Reações Adversas - Zaltrap

A seguir são apresentadas as reações adversas e alterações laboratoriais (todos os graus) reportadas com maior incidência (≥ 2%) em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

A seguinte taxa de frequência é utilizada para as reações adversas a seguir:

• Reação muito comum (ocorre em mais de 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento).
• Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento).

Além da taxa de frequência, as reações adversas e alterações laboratoriais também podem ser classificadas quanto ao seu grau de gravidade, que varia de 1 a 4, sendo que o grau 1 é o menos grave e o grau 4, o mais grave.

* Com base nos valores laboratoriais (porcentagens realizadas em pacientes com avaliações laboratoriais).
** Compilação de dados clínicos e laboratoriais.

No estudo pivotal de CCRM, os eventos adversos e anomalias laboratoriais que ocorreram em ≥ 20% dos pacientes foram:

• Anemia, náuseas, vômitos, constipação (prisão de ventre), alopecia (perda de cabelos e pelos), aumento da fosfatase alcalina (enzima que desempenha diversas funções no metabolismo humano), hiperbilirrubinemia (aumento do pigmento amarelo, bilirrubina, no sangue).

Mortes por outras causas que não a progressão da doença, em pacientes recebendo o regime Zaltrap/Folfiri foram causadas por infecção (incluindo sepse neutropênica – infecção generalizada associada à diminuição do número de neutrófilos no sangue) em 4 pacientes, desidratação em 2 pacientes, hipovolemia (diminuição do volume líquido circulante nos vasos sanguíneos) em 1 paciente, alteração da função bioquímica do cérebro em 1 paciente, eventos respiratórios (insuficiência respiratória aguda, pneumonia aspirativa - infecção nos pulmões por aspiração de alimentos, e embolia pulmonar - presença de coágulo em uma artéria do pulmão) em 3 pacientes desordens gastrintestinais (hemorragia de úlcera duodenal – lesão localizada no duodeno com destruição do revestimento da parede deste órgão, inflamação gastrintestinal, extensa obstrução intestinal) em 3 pacientes, e morte por causa desconhecida em 2 pacientes.

Hemorragia (sangramento)

Pacientes tratados com Zaltrap tem um risco aumentado de hemorragia, incluindo hemorragia severa e, às vezes, eventos fatais. A forma mais comum de sangramento relatado foram epistaxes menores (grau 1-2). A hemorragia grau 3-4 incluindo hemorragia gastrintestinal, hematúria (sangue na urina) e hemorragia pós-procedimento também foram relatadas. Em outros estudos, ocorreu hemorragia intracraniana severa e hemorragia pulmonar/hemoptise (hemorragia brônquica manifestada por escarro com sangue) incluindo eventos fatais em pacientes que receberam Zaltrap.

Perfuração gastrintestinal

A perfuração gastrintestinal (GI), incluindo perfuração gastrintestinal fatal, foi relatada em pacientes tratados com Zaltrap.

Formação de fístula (abertura de um canal de comunicação anormal entre órgãos)

Ocorreu a formação de fístula em regiões gastrintestinais e não-gastrintestinais em pacientes tratados com Zaltrap. Foram relatadas fístulas (anal, enterovesical – entre a bexiga e o intestino, enterocutâneas – entre o intestino e a pele, colovaginal - entre a vagina e o colo e em porções intestinais).

Hipertensão

Observou-se risco aumentado de hipertensão grau 3 (que requer ajuste na terapia anti-hipertensiva existente ou tratamento com mais de uma droga) e hipertensão grau 4 (crises hipertensivas), incluindo hipertensão e um caso de hipertensão essencial, em pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri.

Eventos tromboembólicos arteriais (entupimento das artérias)

Foram relatados eventos tromboembólicos arteriais (incluindo ataque isquêmico transitório – deficiência de irrigação de sangue, acidente vascular cerebral - derrame cerebral, angina pectoris - dor no peito, relacionada à doença das artérias coronárias, trombo intracardíaco, infarto do miocárdio - morte de parte do músculo cardíaco por falta de aporte adequado de nutrientes e oxigênio, embolia arterial - presença de um coágulo em uma artéria, e colite isquêmica – inflamação do colo em decorrência de deficiência de irrigação sanguínea).

Proteinúria (perda aumentada de proteínas na urina)

A proteinúria foi relatada em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri, Síndrome nefrótica (caracterizada por proteinúria severa e inchaço) também ocorreu em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri. Um paciente tratado com regime Zaltrap/Folfiri apresentando proteinúria e hipertensão foi diagnosticado com microangiopatia trombótica (MAT).

Neutropenia e complicações neutropênicas (diminuição de um tipo de glóbulo branco no sangue)

Foi observada neutropenia de grau 3-4 pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri. A complicação neutropênica mais comum grau 3-4 foi a ocorrência de neutropenia febril. Também ocorreu infecção/sepse neutropênica (infecção generalizada associada à diminuição do número de neutrófilos no sangue) grau 3-4.

Reações de hipersensibilidade

Reações de hipersensibilidade severas foram relatadas em pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri.

Comprometimento da cicatrização de feridas

O tratamento com Zaltrap está associado a um potencial comprometimento da cicatrização de feridas (deiscência da ferida - abertura completa ou parcial da ferida, vazamento anastomótico - perda de líquido ou sangue na junção de vasos ou órgãos).

Síndrome Leucoencefalopática Posterior Reversível (SLPR) (caracterizada por pressão arterial elevada, dores de cabeça, confusão mental, consulsões, perda da visão e edema)

A SLPR foi relatada em pacientes tratados com monoterapia de Zaltrap e em combinação com outras quimioterapias.

Infecções

As infecções que ocorreram em maior frequência em pacientes que receberam regime Zaltrap/Folfiri incluíram a infecção do trato urinário, nasofaringite, infecções do trato respiratório superior, pneumonia, infecção no local do cateter e infecção dentária.

Doença tromboembólica venosa (DTV) Tromboembolismo Venoso (TEV) (relativo à formação, desenvolvimento ou presença de um trombo ou coágulo no interior de uma veia)

Os eventos adversos agrupados como doença tromboembólica venosa (TEV) incluem trombose venosa profunda (formação ou presença de um coágulo sanguíneo dentro de uma veia) e embolia pulmonar (presença de um coágulo em uma artéria do pulmão).

Populações Especiais

Idosos

Dos 611 pacientes tratados com regime Zaltrap/Folfiri no estudo pivotal de pacientes com CCRM, 172 (28,2%) tinham idade entre ≥ 65 e < 75 anos e 33 (5,4%) tinham idade ≥ 75 anos. Pacientes com idade ≥ 65 anos podem estar mais suscetíveis a reações adversas. A incidência de diarreia, tontura, astenia, diminuição do peso, desidratação foi ≥ 5% maior em pacientes idosos em comparação com pacientes mais jovens. Os pacientes idosos devem ser cuidadosamente monitorizados quanto ao desenvolvimento de diarreia e quanto ao potencial para a desidratação.

Insuficiência renal

Nos pacientes recebendo Zaltrap, as reações adversas do grupo de pacientes com insuficiência renal leve na linha basal no estudo de Fase III agregado (N = 352) foram comparáveis com as reações dos pacientes sem insuficiência renal (N = 642). Um número limitado de pacientes com insuficiência renal moderada/severa na linha basal (N = 49) foi tratado com Zaltrap. Nesses pacientes, eventos não-renais foram geralmente comparáveis aos de pacientes sem insuficiência renal, exceto que foi observada uma incidência (> 10%) maior de desidratação (todos os graus).

Imunogenicidade

Tal como acontece com todas as proteínas terapêuticas, existe um potencial de imunogenicidade com o uso de Zaltrap.

Assim como em todos os estudos clínicos de oncologia, em ambos pacientes tratados com placebo e Zaltrap foram observadas respostas de incidências similares a anticorpos antidrogas de baixo título (AAD) (pós-baseline) no ensaio AAD (3,3% e 3,8%, respectivamente). Não foram detectadas respostas a anticorpos de alto título para aflibercepte em nenhum paciente. Dezessete (17) pacientes tratados com Zaltrap e dois (2) tratados com placebo também foram positivos no teste de anticorpos neutralizantes. No estudo pivotal de paciente com CCRM, foram observadas respostas positivas no ensaio AAD em níveis mais elevados em pacientes tratados com regime placebo/Folfiri do que com o regime Zaltrap/Folfiri.

Os resultados positivos no teste de anticorpos neutralizantes no estudo CCRM pivotal também foram maiores em pacientes tratados com regime placebo/Folfiri do que com o regime Zaltrap/Folfiri. Não houve impacto observado no perfil farmacocinético do aflibercepte em pacientes que foram positivos nos ensaios de imunogenicidade.

Dado os resultados semelhantes nos ensaios AAD em pacientes tratados com placebo ou Zaltrap, é provável que a incidência real de imunogenicidade com uso de Zaltrap com base nesses ensaios esteja superestimada.

Os dados de imunogenicidade são altamente dependentes da sensibilidade e especificidade do teste. Adicionalmente, a incidência observada de positividade de anticorpos em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo a manipulação da amostra, tempo da coleta de amostra, medicamentos concomitantes e doenças de base. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra o Zaltrap com a incidência de anticorpos para outros produtos pode ser enganosa.

Experiência de pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o período de pós-aprovação do uso de Zaltrap. As reações adversas são provenientes de relatos espontâneos e, portanto, a frequência é "desconhecida" (não pode ser calculada a partir dos dados disponíveis).

Distúrbios cardíacos

• Insuficiência cardíaca;
• Fração de ejeção diminuída.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Osteonecrose da mandíbula (morte das células ósseas da mandíbula).

Casos de osteonecrose da mandíbula (ONM) foram relatados em pacientes tratados com aflibercepte principalmente em pacientes que foram identificados com fatores de risco para ONM, incluindo o uso de bifosfonatos e/ou procedimentos dentários invasivos.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.