Ação da Substância - Yescarta

Resultados de Eficácia

Linfoma de Grandes Células B Recidivado ou Refratário

Um estudo multicêntrico, aberto, de braço único (ZUMA-1¹) avaliou a eficácia de uma única infusão de axicabtageno ciloleucel em pacientes adultos com linfoma não-Hodgkin (LNH) agressivo de células B recidivado ou refratário. Pacientes elegíveis apresentaram doença refratária à terapia mais recente ou recidivaram dentro de 1 ano após transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TACTH). O estudo excluiu pacientes com TACTH alogênico anterior, qualquer histórico de linfoma do sistema nervoso central (SNC), estado de desempenho do Grupo Cooperativo Oriental de Oncologia (ECOG) 2 ou maior, contagem absoluta de linfócitos inferiores a 100/μL, depuração de creatinina abaixo de 60 mL/min, transaminases hepáticas acima de 2,5 vezes o limite superior normal, fração de ejeção cardíaca menor que 50%, ou infecção ativa grave.

Após quimioterapia de linfodepleção, axicabtageno ciloleucel foi administrado como uma única infusão intravenosa a uma dose alvo de 2 × 10⁶ células T com receptor quimérico de antígeno (CAR)-positivas viáveis/kg (dose máxima permitida: 2 × 10⁸ células). O regime de linfodepleção consistia em ciclofosfamida 500 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² por via intravenosa, ambos administrados no quinto, quarto e terceiro dias antes da infusão de axicabtageno ciloleucel. Não foi permitida quimioterapia de ponte entre a leucaférese e a quimioterapia de linfodepleção. Todos os pacientes foram internados para infusão de axicabtageno ciloleucel e por no mínimo 7 dias após a infusão.

Dos 111 pacientes submetidos à leucaférese, 101 receberam axicabtageno ciloleucel. Dos pacientes tratados, a idade mediana foi de 58 anos (faixa: 23 a 76 anos), 67% eram do sexo masculino e 89% eram brancos. A maioria (76%) tinha LDGCB, 16% tinham linfoma folicular transformado e 8% tinham linfoma primário do mediastino de grandes células B. O número médio de terapias anteriores foi de 3 (intervalo: 1 a 10), 77% dos pacientes apresentaram doença refratária a uma segunda ou maior linha de terapia, e 21% tiveram recidiva dentro de 1 ano do TACTH autólogo.

Um paciente dos 111 não recebeu o produto devido à falha de fabricação. Outros nove pacientes não foram tratados, principalmente devido à doença progressiva ou reações adversas graves após leucaférese. O tempo mediano da leucaférese à entrega do produto foi de 17 dias (intervalo: 14 a 51 dias), e o tempo mediano de leucaférese à infusão foi de 24 dias (intervalo: 16 a 73 dias). A dose mediana foi de 2,0 × 10⁶ células T CARpositivas viáveis/kg (intervalo: 1,1 a 2,2 × 10⁶ células/kg).

A eficácia foi estabelecida com base na taxa de remissão completa (RC) e duração da resposta (DR), conforme determinado por um comitê de revisão independente (Tabela 1 e Tabela 2). O tempo mediano até a resposta foi de 0,9 mês (intervalo: 0,8 a 6,2 meses). As durações de resposta foram maiores em pacientes que atingiram RC, em comparação com pacientes em remissão parcial (RP) como melhor resposta (Tabela 2). Dos 52 pacientes que atingiram RC, 14 apresentaram inicialmente doença estável (7 pacientes) ou RP (7 pacientes), com tempo mediano até melhora de 2,1 meses (intervalo: 1,6 a 5,3 meses).

Tabela 1 - Taxa de Resposta em Pacientes com LGCB Recidivado ou Refratário

IC, intervalo de confiança.
^a. De acordo com os critérios revisados de 2007 do Grupo de Trabalho Internacional, avaliado pelo comitê de revisão independente.

Tabela 2 - Duração da Resposta em Pacientes com LGCB Recidivado ou Refratário

RC, remissão completa;
DR, duração da resposta;
NE, não estimável;
RP, remissão parcial.
^a. Entre todos os respondedores. A DR é medida da data da primeira resposta objetiva até a data de progressão ou morte por recidiva ou toxicidade.
^b. Estimativa de Kaplan-Meier.
^c. O sinal “+” indica um valor censurado.

Linfoma Folicular Recidivado ou Refratário

A eficácia no LF se baseia em um estudo multicêntrico, de braço único, aberto (ZUMA-5) que avaliou uma única infusão de axicabtageno ciloleucel em pacientes adultos com LF recidivado ou refratário após duas ou mais linhas de terapia sistêmica, incluindo a combinação de um anticorpo monoclonal anti-CD20 e um agente alquilante. O estudo excluiu pacientes com infecções ativas ou graves, linfoma transformado ou outros linfomas agressivos, TACTH alogênico anterior ou qualquer histórico de linfoma no SNC ou distúrbios no SNC. Após a quimioterapia de linfodepleção, axicabtageno ciloleucel foi administrado como uma única infusão intravenosa com uma dose alvo de 2 × 10⁶ células T CAR anti-CD19/kg (dose máxima permitida: 2 x 10⁸ células). O regime de linfodepleção consistia em ciclofosfamida 500 mg/m² e fludarabina 30 mg/m² por via intravenosa, ambos administrados no quinto, quarto e terceiro dia antes da infusão de axicabtageno ciloleucel.

Dos 123 pacientes com LF submetidos à leucaférese, 120 receberam axicabtageno ciloleucel. Dos três pacientes restantes (2%) que não foram tratados, um ficou inelegível devido à trombocitopenia, um entrou em remissão antes do início da linfodepleção, e um morreu de parada cardíaca. Não houve falhas de fabricação. Dos 120 pacientes com LF infundidos com axicabtageno ciloleucel, os 81 pacientes consecutivos incluídos na análise de eficácia primária tiveram pelo menos 9 meses de acompanhamento potencial a partir da data da primeira resposta.

Entre os 81 pacientes com LF incluídos na análise de eficácia primária, a idade mediana foi de 62 anos (intervalo: 34 a 79 anos), 46% eram do sexo feminino, 93% eram brancos, 4% eram negros e 3% asiáticos. O número mediano das terapias sistêmicas anteriores foi de 3 (intervalo: 2 a 9), sendo 32% com 2 linhas anteriores, 22% com 3 linhas anteriores e 46% com ≥ 4 linhas anteriores. Trinta e um por cento receberam um inibidor de PI3K, 72% tiveram progressão dentro de 6 meses do regime mais recente, e 56% tiveram progressão dentro de 24 meses após o início de sua primeira terapia combinada anti-CD20. Entre leucaférese e a administração de axicabtageno ciloleucel, um paciente (1%) na análise de eficácia primária recebeu terapia de ponte.

Entre os 81 pacientes incluídos na análise de eficácia primária, o tempo mediano da leucaférese à entrega do produto foi de 17 dias (intervalo: 13 a 33 dias) e da leucaférese à infusão do produto foi de 27 dias (intervalo: 19 a 250 dias). A dose mediana de axicabtageno ciloleucel foi de 2,0 × 10⁶ células T CAR/kg (intervalo de 1,3 a 2,1 × 10⁶ células T CAR/kg). Todos os pacientes tratados receberam infusão de axicabtageno ciloleucel no dia 0 e foram internados até pelo menos o dia 7.

A eficácia foi estabelecida com base na taxa de resposta objetiva e na DR, conforme determinado por um comitê de revisão independente (Tabela 3 e Tabela 4). O tempo mediano de resposta na população de eficácia primária foi de 1,0 mês (intervalo: 0,8 – 3,1 meses).

Tabela 3 - Taxa de Resposta em Pacientes com LF Recidivado ou Refratário

IC, intervalo de confiança.
^a. De acordo com a Classificação de Lugano do Grupo de Trabalho Internacional (Cheson 2014), avaliado pelo comitê de revisão independente.
^b. A remissão completa exigiu documentação de uma biópsia negativa da medula óssea após o tratamento, em pacientes que não fizeram biópsia negativa da medula óssea entre a progressão mais recente da doença antes do ZUMA-5 e o início da quimioterapia de linfodepleção.

Tabela 4 - Duração da Resposta em Pacientes com LF Recidivado ou Refratário

RC, remissão completa;
DR, duração da resposta;
NE, não estimável;
RP, remissão parcial.
^a. Entre todos os respondedores na população de eficácia primária. A DR é medida da data da primeira resposta objetiva até a data de progressão ou morte por qualquer causa.
^b. Estimativa de Kaplan-Meier.
^c. O sinal “+” indica um valor censurado.
^d. Medido a partir da data da primeira resposta objetiva à data de progressão ou morte.

Referências Bibliográficas

¹Sttva Neelapu et al (2017) Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma N Engl J Med 2017; 377:2531-2544. doi: 10.1056/NEJMoa1707447.
²Caron A Jacobson et al (2021) Axicabtageno ciloleucel in relapsed or refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (ZUMA-5): a single-arm, multicentre, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2021 Dec 8. pii: S1470- 2045(21)00591-X. doi: 10.1016/S1470-2045(21)00591-X.
³Lee DW et al (2014). Current concepts in the diagnosis and management of cytokine release syndrome. Blood. 2014 Jul 10; 124(2): 188-195.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XL03.

Mecanismo de ação

Axicabtageno ciloleucel, uma imunoterapia com células T autólogas geneticamente modificadas direcionadas para CD19, ligase a células cancerígenas e células B normais com expressão de CD-19. Estudos demonstraram que após o envolvimento de células T CAR anti-CD19 com células-alvo expressando CD19, os domínios co-estimulatórios CD28 e CD3-zeta ativam cascatas de sinalização downstream que levam à ativação de células T, proliferação, aquisição de funções efetoras e secreção de citocinas inflamatórias e quimiocinas. Esta sequência de eventos leva à morte de células expressando CD19.

Efeitos farmacodinâmicos

Após a infusão de axicabtageno ciloleucel, as respostas farmacodinâmicas foram avaliadas em um intervalo de 4 semanas medindo a elevação transitória de citocinas, quimiocinas e outras moléculas no sangue. Foram analisados os níveis de citocinas e quimiocinas como IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-α, IFN-γ e sIL2Rα. A elevação do pico foi observada nos primeiros 14 dias após a infusão, e os níveis geralmente retornaram ao valor basal dentro de 28 dias.

Devido ao efeito em alvo de axicabtageno ciloleucel, espera-se um período de aplasia de células B.

Entre os pacientes com LGCB com resposta contínua com 24 meses, 13 dos 29 pacientes avaliados (45%) não tinham células B detectáveis no período basal, e a maioria dos pacientes no mês 3 (28 dos 35 pacientes avaliados [80%]) e no Mês 6 (25 dos 32 pacientes avaliados [78%]) não tinham células B detectáveis. No mês 24, 24 dos 32 pacientes avaliados (75%) tinham células B detectáveis.

Propriedades farmacocinéticas

Após a infusão de axicabtageno ciloleucel, as células T CAR anti-CD19 apresentaram uma expansão rápida inicial seguida por um declínio para perto dos níveis basais em 3 meses. Os níveis máximos de células T CAR anti-CD19 ocorreram nos primeiros 7 - 14 dias após a infusão de axicabtageno ciloleucel.

Idade (intervalo: 23 a 76 anos) e sexo não tiveram impacto significativo na área sob a curva (AUC) Dia 0 - 28 e concentração máxima (C_máx) de axicabtageno ciloleucel.

Entre os pacientes com LGCB (n=96 estimáveis), o número de células T CAR anti-CD19 no sangue foi positivamente associado à resposta objetiva (RC ou RP). Os níveis de C_máx de células T CAR anti-CD19 em respondedores (n=73) foram 205% maiores em comparação com o nível correspondente em não-respondedores (n=23) (43,6 células/μL vs. 21,2 células/μL). A AUC mediana do Dia 0 - 28 em pacientes respondentes (n=73) foi de 251% do nível correspondente em não-respondedores (n=23) (557,1 dias × células/μL vs. 222,0 dias × células/μL).

Entre os pacientes com LF (n=81 avaliáveis), os níveis medianos de C_máx de células T CAR anti-CD19 em respondedores (n=74) foram de 40,1 células/μL e 46,0 células/μL em não-respondedores (n=7). A AUC mediana do Dia 0 - 28 em pacientes com LF respondentes (n=74) foram de 465,8 dias × células/μL e 404,5 dias × células/μL em não-respondedores (n=7).

Alguns pacientes necessitaram de tocilizumabe e corticosteroides para o manejo de Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC) e toxicidades neurológicas. Os pacientes tratados com tocilizumabe (n=44) apresentaram 262% e 232% a mais de células T CAR anti-CD19 conforme medido pela AUC do Dia 0 - 28 e C_máx, respectivamente, em comparação com pacientes que não receberam tocilizumabe (n=57). Da mesma forma, os pacientes que receberam corticosteroides (n=26) apresentaram 217% e 155% a mais de células T CAR anti-CD19 como mensurado pela AUC do Dia 0 - 28 e C_máx em comparação com pacientes que não receberam corticosteroides (n=75).

Não foram realizados estudos de comprometimento hepático e renal de axicabtageno ciloleucel.

Toxicidade não-clínica

Carcinogênese, Mutagênese, Comprometimento da Fertilidade

Nenhum estudo de carcinogenicidade ou genotoxicidade foi realizado com axicabtageno ciloleucel. Não foram realizados estudos para avaliar os efeitos de axicabtageno ciloleucel na fertilidade.