Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)
Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Wezenla?
Seringa preenchida
As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de ustequinumabe, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com ustequinumabe não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Experiência dos Estudos Clínicos em Pacientes adultos com Psoríase e/ou Artrite Psoriásica, Doença de Crohn e Colite Ulcerativa
Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao Stelara, em 14 estudos de fase 2 e 3 controlados em 6709 pacientes (4135 pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica, 1749 pacientes com doença de Crohn e 825 com colite ulcerativa em UC-1 e UC-2), com duração de exposição ao Stelara apresentada na tabela a seguir.
Tabela 2: Exposição de longo prazo ao Stelara em estudos clínicos fase 2 e fase 3
|
Exposição |
Número de pacientes |
|
6 meses |
4577a |
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1 ano |
3253a |
|
≥ 4 anos |
1482b |
|
≥ 5 anos |
838b |
a Número total de pacientes em estudos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa.
b Número de pacientes com psoríase.
As reações adversas mais comuns (> 5%) em períodos controlados dos estudos clínicos de ustequinumabe em todas as indicações com ustequinumabe foram nasofaringite e cefaleia. A maioria foi considerada leve e não necessitou descontinuação do medicamento. O perfil de segurança global de ustequinumabe foi semelhante em pacientes em todas as indicações.
A seguir é apresentado um resumo das reações adversas dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa. A frequência destas reações adversas foi baseada naquelas que ocorreram durante os períodos iniciais controlados dos estudos clínicos. As reações adversas são classificadas por frequência, conforme apresentado a seguir.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, sinusite.
- Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaleia.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dor na orofaringe.
- Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea, vômito.
- Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: prurido.
- Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: lombalgia (dor na região lombar), mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações).
- Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, eritema no local da aplicação (vermelhidão na pele), dor no local da aplicação.
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Infecções e infestações: celulite, infecções dentárias, herpes zoster, infecção viral do trato respiratório superior, infecção micótica vulvovaginal.
- Distúrbios psiquiátricos: depressão.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: congestão nasal.
- Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: acne.
- Distúrbios gerais e condições no local da administração: reações no local da aplicação (incluindo hemorragia, hematoma, infiltração, inchaço e prurido), astenia (fraqueza).
Infecções
Em estudos controlados por placebo em pacientes com psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa, as taxas de infecção ou infecção grave foram semelhantes entre os pacientes tratados com Stelara e os tratados com placebo. No período controlado por placebo dos estudos clínicos de pacientes com psoríase, pacientes com artrite psoriásica, pacientes com doença de Crohn e pacientes com colite ulcerativa, a taxa de infecção foi de 1,36 por paciente/ano de acompanhamento dos pacientes tratados com Stelara e 1,34 por paciente/ano de acompanhamento dos pacientes tratados com placebo. Infecções graves ocorreram em 0,03 por paciente/ano de acompanhamento nos pacientes tratados com Stelara (30 infecções graves em 930 pacientes/ano de acompanhamento) e 0,03 por paciente/ano de acompanhamento em pacientes tratados com placebo (15 infecções graves em 434 pacientes/ano de acompanhamento).
Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa, representando uma exposição de 11581 pacientes/ano em 6709 pacientes, a mediana de acompanhamento foi de 1,0 ano; 1,1 anos para os estudos de doença psoriásica, 0,6 anos para os estudos de doença de Crohn e 1,0 ano para os estudos de colite ulcerativa. A taxa de infecção foi de 0,91 por paciente/ano de acompanhamento nos pacientes tratados com Stelara. A taxa de infecções graves foi de 0,02 por paciente/ano de acompanhamento em pacientes tratados com o Stelara (199 infecções graves em 11581 pacientes/ano de acompanhamento) e incluiu pneumonia, abcesso anal, diverticulite, celulite, gastroenterite e infecção viral.
Em estudos clínicos, os pacientes com tuberculose latente que foram tratados concomitantemente com a isoniazida não desenvolveram tuberculose.
Malignidade
No período dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, de doença de Crohn e colite ulcerativa controlados por placebo, a incidência de malignidades, exceto câncer de pele não-melanoma, foi de 0,11 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com Stelara (1 paciente em 929 pacientes- anos de acompanhamento) em comparação a 0,23 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com placebo (1 paciente em 434 pacientes-anos de acompanhamento).
A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,43 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com Stelara (4 pacientes em 929 pacientes-anos de acompanhamento) em comparação a 0,46 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com o placebo (2 pacientes em 433 pacientes-anos de acompanhamento).
Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, de doença de Crohn e colite ulcerativa, representando 11561 pacientes-anos de exposição em 6709 pacientes, a mediana de acompanhamento foi de 1,0 ano; 1,1 anos para os estudos de doença psoriásica, 0,6 anos para doença de Crohn e 1,0 ano para os estudos de colite ulcerativa. Malignidades, excluindo cânceres de pele não-melanoma, foram relatadas em 62 pacientes de 11561 pacientes-anos de acompanhamento (incidência de 0,54 por 100 pacientes- anos de acompanhamento para pacientes tratados com Stelara). A incidência de malignidades reportada em pacientes tratados com Stelara foi comparável à incidência esperada na população geral [taxa de incidência padronizada = 0,93 (intervalo de confiança de 95%: 0,71 - 1,20), ajustado para idade, sexo e raça]. As malignidades mais frequentemente observadas, além de câncer de pele não-melanoma, foram de próstata, colorretal, melanoma e de mama. A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,49 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para pacientes tratados com Stelara (56 pacientes de 11545 pacientes-anos de acompanhamento). A razão de pacientes com câncer de pele de célula basal versus escamosa (3:1) é comparável à proporção esperada na população geral.
Reações de hipersensibilidade e de infusão
Administração subcutânea
Durante os períodos controlados dos estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica de Stelara, erupção cutânea e urticária foram observadas cada uma em < 1% dos pacientes.
Administração intravenosa
Nos estudos de indução intravenosa da doença de Crohn e colite ulcerativa, não foram relatados eventos de anafilaxia ou outras reações graves à infusão. Nos estudos para doença de Crohn, 2,4% de 466 pacientes tratados com placebo e 2,6% de 470 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão. Nos estudos para colite ulcerativa, 1,9% de 319 pacientes tratados com placebo e 0,9% de 320 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão.
Imunogenicidade
Nos estudos clínicos de psoríase e artrite psoriásica, até 8% dos pacientes tratados com Stelara desenvolveram anticorpos contra o ustequinumabe. Os pacientes positivos para anticorpos contra o ustequinumabe tenderam a ter eficácia menor, entretanto, a positividade para anticorpos não impediu a resposta clínica. Nos estudos clínicos da doença de Crohn e colite ulcerativa 2,9% e 4,6% dos pacientes, respectivamente, desenvolveram anticorpos contra o ustequinumabe quando tratados com ustequinumabe por aproximadamente 1 ano. Nenhuma correlação aparente entre o desenvolvimento de anticorpos contra o ustequinumabe e as reações no local da aplicação foi observada.
Experiência clínica em pacientes pediátricos com psoríase
A segurança de Stelara foi estudada em dois estudos fase 3 de pacientes pediátricos com psoríase em placas moderada a grave. O primeiro estudo foi em 110 pacientes de 12 a 17 anos de idade tratados por até 60 semanas (CADMUS) e o segundo estudo em 44 pacientes de 6 a 11 anos de idade tratados por até 56 semanas (CADMUS Jr.). Em geral, os eventos adversos relatados nesses dois estudos foram semelhantes aos observados em estudos anteriores em adultos com psoríase em placas.
Experiência pós-comercialização
As reações adversas descritas a seguir estão agrupadas por frequência.
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: psoríase pustular.
- Distúrbios do sistema imune: reações de hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea, urticária).
- Infecções e infestações: infecção do trato respiratório inferior.
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Distúrbios do sistema imune: reações alérgicas graves (incluindo anafilaxia e angioedema).
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: alveolite alérgica, pneumonia eosinofílica.
- Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: psoríase eritrodérmica, vasculite de hipersensibilidade.
Reação muito rara (ocorre em menos de 0,01% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: pneumonia organizativa.
Observações: A frequência de reação adversa pós-comercialização é derivada da porção controlada por placebo de 11 estudos clínicos se as mesmas fossem observadas nesses estudos. Em contrapartida, estimou-se que seriam mais baixas do que certa frequência considerando a exposição nos 11 estudos clínicos nos quais a reação adversa não foi observada.
Eventos adversos dos estudos de Wezenla
Os eventos adversos foram determinados com base nos dados do Estudo 20190230 (um estudo randomizado, duplo-cego, de dose única, de 3 braços, de grupos paralelos para determinar a equivalência farmacocinética (PK) de Wezenla e ustequinumabe (Stelara) em indivíduos adultos saudáveis), e do Estudo 20190232 (um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por ativo que avalia a eficácia, segurança e imunogenicidade de Wezenla em comparação com ustequinumabe em indivíduos adultos com psoríase em placas moderada a grave).
No Estudo 20190230, todos os 237 indivíduos no conjunto de análise de segurança receberam uma única injeção subcutânea (SC) de 90 mg de Wezenla, ustequinumabe (EUA) ou ustequinumabe (UE). A exposição ao produto experimental foi semelhante entre os grupos de tratamento, tornando possível determinar a similaridade farmacocinética entre os tratamentos.
A frequência, o tipo e a gravidade dos acontecimentos adversos foram semelhantes entre os grupos de tratamento, sem diferenças clinicamente significativas e foram consistentes com o perfil de segurança do ustequinumabe. Um resumo geral dos eventos adversos no Estudo 20190230 é apresentado na Tabela 3.
Tabela 3. Resumo Geral de Eventos Adversos (Conjunto de Análise de Segurança)
|
- |
Wezenla (N = 78) n (%) |
Ustequinumabe (EUA) (N = 79) n (%) |
Ustequinumabe (UE) (N = 80) n (%) |
|
Qualquer evento adverso |
22 (28.2) |
18 (22.8) |
29 (36.3) |
|
Qualquer evento adverso de grau ≥ 3 |
0 |
1 (1.3) |
1 (1.3) |
|
Qualquer evento adverso fatal |
0 |
0 |
0 |
|
Qualquer evento adverso grave |
0 |
1 (1.3) |
1 (1.3) |
|
Qualquer evento adverso que leve à descontinuação do estudo |
0 |
0 |
0 |
|
Qualquer evento adverso de interesse |
0 |
1 (1.3) |
1 (1.3) |
UE = União Europeia; EUA = Estados Unidos da América.
Nota: Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos pelo tratamento real recebido. Para cada categoria, os indivíduos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que apresentassem múltiplos eventos adversos nessa categoria.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.1.
Os acontecimentos adversos notificados por 2 ou mais indivíduos em qualquer grupo de tratamento são apresentados por termo preferido na Tabela 4.
Tabela 4. Eventos adversos emergentes do tratamento vivenciados por ≥ 2 indivíduos em qualquer grupo de tratamento por termo preferencial (conjunto de análise de segurança)
|
Termo preferido |
Wezenla (N = 78) n (%) |
Ustequinumabe (EUA) (N = 79) n (%) |
Ustequinumabe (UE) (N = 80) n (%) |
|
Qualquer evento adverso |
22 (28.2) |
18 (22.8) |
29 (36.3) |
|
Dor de cabeça |
9 (11.5) |
3 (3.8) |
9 (11.3) |
|
Dor orofaríngea |
2 (2.6) |
1 (1.3) |
1 (1.3) |
|
Vômito |
2 (2.6) |
0 |
0 |
|
Prurido |
1 (1.3) |
2 (2.5) |
1 (1.3) |
|
Dor abdominal |
0 |
1 (1.3) |
4 (5.0) |
|
Acne |
0 |
0 |
3 (3.8) |
|
Dor nas costas |
0 |
2 (2.5) |
2 (2.5) |
|
COVID-19 |
0 |
2 (2.5) |
0 |
|
Diarréia |
0 |
0 |
3 (3.8) |
|
Epistaxe |
0 |
0 |
2 (2.5) |
|
Mialgia |
0 |
2 (2.5) |
2 (2.5) |
|
Náusea |
0 |
2 (2.5) |
1 (1.3) |
|
Rinorréia |
0 |
2 (2.5) |
0 |
COVID-19 = doença causada pelo coronavírus 2019; UE = União Europeia; EUA = Estados Unidos da América.
Nota: Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada termo preferido, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que experimentassem
múltiplos eventos sob esse termo preferido.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.2.1.1.1.
No Estudo 20190232, 562 (99,8%) dos 563 indivíduos randomizados foram tratados com o produto sob investigação e foram incluídos no conjunto de análise de segurança. A extensão da exposição durante a semana 12, semana 28 e após a semana 28 para indivíduos rerandomizados que foram tratados após a rerandomização está resumida separadamente abaixo.
Um resumo geral dos eventos adversos até a semana 28 é mostrado na Tabela 5.
A maioria dos eventos adversos até a semana 28 foram de gravidade CTCAE de grau 1 ou 2. Eventos adversos de grau ≥ 3 foram relatados em 8 (2,9%) indivíduos no grupo de tratamento com Wezenla e 5 (1,8%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe.
Tabela 5. Resumo geral de eventos adversos até a semana 28 (conjunto de análise de segurança)
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Categoria de Evento Adverso |
Wezenla (N = 280) n (%) |
Ustequinumabe (N = 282) n (%) |
|
Qualquer evento adverso |
106 (37.9) |
99 (35.1) |
|
Qualquer evento adverso de grau ≥ 3 |
8 (2.9) |
5 (1.8) |
|
Qualquer evento adverso fatal |
0 (0.0) |
1 (0.4) |
|
Qualquer evento adverso grave |
7 (2.5) |
5 (1.8) |
|
Qualquer evento adverso que leve à descontinuação do IP/estudo |
2 (0.7) |
4 (1.4) |
|
Qualquer EOI |
5 (1.8) |
7 (2.5) |
|
Qualquer evento adverso que leve ao atraso da dosea |
0 (0.0) |
1 (0.4) |
|
Qualquer evento adverso do COVID-19 |
6 (2.1) |
5 (1.8) |
EOI = evento de interesse; IP = produto sob investigação.
Nota: Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos pelo tratamento real recebido. Para cada categoria, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que vivenciassem múltiplos eventos naquela categoria.
a Um evento adverso só foi resumido como levando a um atraso na dose de IP se essa fosse a última ação tomada com o IP para o evento em questão.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.1.2 e Tabela 14-6.2.44 no Estudo 20190232 CSR.
Um resumo geral dos eventos adversos após a semana 28 é apresentado na Tabela 6 para indivíduos rerandomizados. A maioria dos eventos adversos após a semana 28 foram de gravidade CTCAE de grau 1 ou 2. Eventos adversos de grau ≥ 3 foram relatados em 3 (1,2%) indivíduos no grupo de tratamento com Wezenla/Wezenla, 1 (0,9%) indivíduo no grupo de tratamento com ustequinumabe /Wezenla e 4 (3,4%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe/ustequinumabe.
Tabela 6. Resumo geral de eventos adversos após a semana 28 (conjunto de análise de segurança rerandomizada)
|
Termo preferido |
Wezenla/ Wezenla (N = 247) n (%) |
Ustequinumabe/ Wezenla (N = 117) n (%) |
Ustequinumabe/ ustequinumabe (N = 116) n (%) |
|
Qualquer evento adverso |
85 (34.4) |
44 (37.6) |
40 (34.5) |
|
Qualquer evento adverso de grau ≥ 3 |
3 (1.2) |
1 (0.9) |
4 (3.4) |
|
Qualquer evento adverso fatal |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
|
Qualquer evento adverso grave |
1 (0.4) |
1 (0.9) |
3 (2.6) |
|
Qualquer evento adverso que leve à descontinuação do estudo |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
1 (0.9) |
|
Qualquer EOI |
3 (1.2) |
0 (0.0) |
4 (3.4) |
|
Qualquer evento adverso que leve ao atraso da dose de IPa |
1 (0.4) |
3 (2.6) |
1 (0.9) |
|
Qualquer evento adverso do COVID-19 |
24 (9.7) |
16 (13.7) |
11 (9.5) |
COVID-19 = doença por coronavírus 2019; CSR = relatório de estudo clínico; EOI = evento de interesse; IP = produto sob investigação.
Nota: Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos pelo tratamento real recebido. Para cada categoria, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que vivenciassem múltiplos eventos naquela categoria.
a Um evento adverso só foi resumido como levando a um atraso na dose de IP se essa fosse a última ação tomada com IP para o evento em questão.
Fontes: Modificado da Tabela 14-6.1.3 e Tabela 14-6.2.45 no Estudo 20190232 CSR.
Os acontecimentos adversos notificados por 2% ou mais dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento até à semana 28 são apresentados por classes de sistemas de órgãos (SOC) na Tabela 7 e por termo preferido na Tabela 8 e são discutidos abaixo.
Tabela 7. Eventos adversos ocorridos por ≥ 2% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento por classe de sistema de órgãos até a semana 28 (conjunto de análise de segurança)
|
Classe de órgão do sistema |
Wezenla (N = 280) n (%) |
Ustequinumabe (N = 282) n (%) |
|
Infecções e infestações |
40 (14.3) |
31 (11.0) |
|
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos |
20 (7.1) |
16 (5.7) |
|
Lesões, envenenamento e complicações procedimentais |
12 (4.3) |
12 (4.3) |
|
Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos |
11 (3.9) |
7 (2.5) |
|
Problemas gastrointestinais |
8 (2.9) |
7 (2.5) |
|
Distúrbios gerais e condições no local de administração |
8 (2.9) |
9 (3.2) |
|
Distúrbios do sistema nervoso |
8 (2.9) |
13 (4.6) |
|
Distúrbios vasculares |
7 (2.5) |
8 (2.8) |
|
Sistema reprodutivo e distúrbios mamários |
6 (2.1) |
2 (0.7) |
|
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
5 (1.8) |
6 (2.1) |
MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
Nota: Os eventos adversos foram codificados usando MedDRA versão 24.1. Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada classe de sistemas de
órgãos, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que experimentassem vários eventos nessa classe de sistemas de órgãos.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.3.2 no Estudo 20190232 CSR.
Tabela 8. Eventos adversos ocorridos por ≥ 2% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento por período preferencial até a semana 28 (conjunto de análise de segurança)
|
Termo preferido |
Wezenla (N = 280) n (%) |
Ustequinumabe (N = 282) n (%) |
|
Hipertensão |
7 (2.5) |
6 (2.1) |
|
Nasofaringite |
7 (2.5) |
3 (1.1) |
|
COVID-19 |
6 (2.1) |
5 (1.8) |
|
Dor de cabeça |
6 (2.1) |
7 (2.5) |
|
Infecção do trato respiratório superior |
6 (2.1) |
7 (2.5) |
COVID-19 = doença causada pelo coronavírus 2019; MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
Nota: Os eventos adversos foram codificados usando MedDRA versão 24.1. Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada termo preferido, os
sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que vivenciassem múltiplos eventos naquele termo preferido.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.2.2 do Estudo 20190232 CSR.
Para ambos os grupos de tratamento, a maior incidência de eventos adversos ocorreu no grupo SOC de infecções e infestações (40 [14,3%] indivíduos no grupo de tratamento com Wezenla e 31 [11,0%] indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe). Não houve diferenças notáveis na frequência de eventos adversos por SOC entre os grupos de tratamento.
Os acontecimentos adversos notificados por 2% ou mais dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento após a semana 28 são apresentados por SOC na Tabela 9 e por termo preferido na Tabela 10 e são discutidos abaixo.
Tabela 9. Eventos adversos ocorridos por ≥ 2% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento por classe de sistema de órgãos – após a semana 28 (Conjunto de análise de segurança rerandomizado)
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Classe de órgão do sistema |
Wezenla/ Wezenla (N = 247) n (%) |
Ustequinumabe/ Wezenla (N = 117) n (%) |
Ustequinumabe/ ustequinumabe (N = 116) n (%) |
|
Infecções e infestações |
46 (18.6) |
26 (22.2) |
27 (23.3) |
|
Investigações |
9 (3.6) |
3 (2.6) |
3 (2.6) |
|
Lesões, envenenamento e complicações procedimentais |
8 (3.2) |
2 (1.7) |
2 (1.7) |
|
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos |
8 (3.2) |
3 (2.6) |
2 (1.7) |
|
Problemas gastrointestinais |
7 (2.8) |
4 (3.4) |
1 (0.9) |
|
Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos |
6 (2.4) |
3 (2.6) |
2 (1.7) |
|
Distúrbios do metabolismo e da nutrição |
5 (2.0) |
2 (1.7) |
2 (1.7) |
|
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
5 (2.0) |
3 (2.6) |
3 (2.6) |
|
Distúrbios renais e urinários |
2 (0.8) |
3 (2.6) |
1 (0.9) |
|
Distúrbios cardíacos |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
3 (2.6) |
MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
Nota: Os eventos adversos foram codificados usando MedDRA versão 24.1. Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada classe de sistema de
órgãos, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que experimentassem vários eventos nessa classe de sistema de órgãos.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.3.3 no Estudo 20190232 CSR.
Tabela 10. Eventos adversos ocorridos por ≥ 2% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento por termo preferencial após a semana 28 (Conjunto de análise de segurança)
|
Termo preferido |
Wezenla/ Wezenla (N = 247) n (%) |
Ustequinumabe/ Wezenla (N = 117) n (%) |
Ustequinumabe/ ustequinumabe (N = 116) n (%) |
|
COVID-19 |
23 (9.3) |
15 (12.8) |
11 (9.5) |
|
Nasofaringite |
9 (3.6) |
1 (0.9) |
7 (6.0) |
|
Infecção do trato respiratório superior |
6 (2.4) |
6 (5.1) |
3 (2.6) |
COVID-19 = doença causada pelo coronavírus 2019; MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
Nota: Os eventos adversos foram codificados usando MedDRA versão 24.1. Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada termo preferido, os
sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que experimentassem múltiplos eventos sob esse termo preferido.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.2.3 no Estudo 20190232 CSR.
Para os 3 grupos de tratamento, a maior incidência de eventos adversos ocorreu no SOC de infecções e infestações (46 [18,6%] indivíduos no grupo de tratamento Wezenla/Wezenla, 26 [22,2%] indivíduos no grupo de tratamento ustequinumabe/Wezenla, e 27 [23,3%] indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe/ustequinumabe).
Até a semana 28, a incidência de qualquer EOI nos indivíduos no grupo de tratamento com Wezenla ou ustequinumabe foi semelhante (5 [1,8%] e 7 [2,5%] indivíduos, respectivamente); a incidência de eventos para cada EOI individual também foi semelhante entre os grupos de tratamento (Tabela 11).
Não foram relatadas EOIs envolvendo reações graves de hipersensibilidade sistêmica, paralisia facial, psoríase pustulosa, psoríase eritrodérmica, depressão grave, incluindo suicídio ou tromboembolismo venoso.
Tabela 11. Resumo geral de eventos adversos de interesse até a semana 28 (conjunto de análise de segurança)
|
Evento Adverso de Interesse |
Wezenla (N = 280) n (%) |
Ustequinumabe (N = 282) n (%) |
Diferença de risco (%) (95% CI)a |
|
Qualquer evento de interesse |
5 (1.8) |
7 (2.5) |
-0.70 (-3.49, 1.99) |
|
Eventos cardiovascularesb |
2 (0.7) |
2 (0.7) |
0.01 (-1.94, 1.97) |
|
Malignidadec |
2 (0.7) |
2 (0.7) |
0.01 (-1.94, 1.97) |
|
Infecções gravesd |
1 (0.4) |
2 (0.7) |
-0.35 (-2.26, 1.36) |
|
Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversívele |
0 (0.0) |
1 (0.4) |
-0.35 (-2.04, 1.02) |
AMQ = Consulta Amgen MedDRA; CTCAE = Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos; MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias; SMQ = Consulta Padronizada MedDRA; SOC =
classe de sistema de órgãos.
Nota: Apenas eventos adversos de interesse emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada evento adverso de interesse, os indivíduos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que vivenciassem múltiplos eventos envolvendo aquele evento adverso de interesse.
a A diferença de risco (Wezenla – ustequinumabe) e os ICs foram estimados pelos limites de confiança assintóticos de Wald ou limites de confiança exatos se n < 25 para qualquer
grupo de tratamento.
b Identificado usando o SOC de distúrbios cardíacos.
c Identificado usando a estratégia de pesquisa SMQ (estreita) de malignidades.
d Identificado usando o SOC de infecções e infestações para grau CTCAE ≥ 3 ou eventos adversos graves.
e Identificado usando a estratégia de pesquisa AMQ (estreita) da síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.5.2.
Após a semana 28, a incidência de qualquer EOI no grupo de tratamento Wezenla/Wezenla, no grupo de tratamento ustequinumabe/Wezenla e no grupo de tratamento ustequinumabe/ustequinumabe foi semelhante (3 [1,0%], 0 [0,0%] e 4 [3,4%] sujeitos, respectivamente); a incidência de eventos para cada EOI individual também foi semelhante entre os grupos de tratamento.
A distribuição do tipo, frequência e gravidade das EOIs observadas após a semana 28 do estudo foram geralmente semelhantes entre os grupos de tratamento; não houve diferenças notáveis e nenhuma tendência de segurança foi observada. Estes eventos situaram-se dentro do intervalo esperado de incidência e gravidade, conforme descrito para o produto de referência ustequinumabe (Stelara USPI, 2022; Stelara SmPC, 2022).
Nenhuma EOI envolvendo reações graves de hipersensibilidade sistêmica, paralisia facial, psoríase pustulosa, psoríase eritrodérmica, RPLS, depressão grave incluindo suicídio ou tromboembolismo venoso foi relatada após a semana 28.
Tabela 12. Resumo geral de eventos adversos de interesse após a semana 28 (Estudo 20190232 Conjunto de análise de segurança rerandomizada)
|
Evento Adverso de Interesse |
Wezenla/ Wezenla (N = 247) |
Ustequinumabe/ Wezenla (N = 117) |
Ustequinumabe/ ustequinumabe (N = 116) |
Diferença de risco (%) (95% CI)a |
Diferença de risco (%) (95% CI)b |
|
Qualquer evento de interesse |
3 (1.2) |
0 (0.0) |
4 (3.4) |
-2.23 (-7.57, 1.03) |
-3.45 (-8.59, - 0.04) |
|
Infecções gravesc |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
3 (2.6) |
-2.18 (-7.13, 0.37) |
-2.59 (-7.47, 0.82) |
|
Eventos cardiovascularesd |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
3 (2.6) |
-2.18 (-7.13, 0.37) |
-2.59 (-7.47, 0.82) |
|
Malignidadee |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
0.40 (-3.04, 2.35) |
- (-, -) |
- = Não disponível.
AMQ = Consulta Amgen MedDRA; CSR = relatório de estudo clínico; CTCAE = Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos; MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias; SMQ =
Consulta Padronizada MedDRA; SOC = classe de sistema de órgãos.
Nota: Apenas eventos adversos de interesse emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada evento adverso de interesse, os indivíduos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que vivenciassem múltiplos eventos envolvendo aquele evento adverso de interesse.
a A diferença de risco (Wezenla/Wezenla vs ustequinumabe/ustequinumabe) e os ICs foram estimados pelos limites de confiança assintóticos de Wald, ou limites de confiança exatos se
n < 25 para qualquer tratamento.
b A diferença de risco (ustequinumabe/Wezenla vs ustequinumabe/ustequinumabe) e os ICs foram estimados pelos limites de confiança assintóticos de Wald, ou limites de confiança
exatos se n < 25 para qualquer tratamento.
c Identificado usando o SOC de infecções e infestações para grau CTCAE ≥ 3 ou eventos adversos graves.
d Identificado usando o SOC de distúrbios cardíacos.
e Identificado usando a estratégia de pesquisa SMQ (estreita) de malignidades.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.5.3 no Estudo 20190232 CSR.
Não houve desequilíbrios notáveis em eventos adversos, eventos adversos de grau ≥ 3, eventos adversos graves ou eventos que levaram à descontinuação do tratamento ou ao atraso da dose até a semana 28. Os resultados do período pós-semana 28 também mostram que os grupos de tratamento têm perfis de segurança semelhantes.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.
Frasco-ampola
As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de ustequinumabe, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com ustequinumabe não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.
Experiência dos Estudos Clínicos em Pacientes com Psoríase e/ou Artrite Psoriásica, Doença de Crohn e colite ulcerativa
Os dados de segurança descritos a seguir refletem a exposição ao Stelara em 12 estudos fase 2 e fase 3, em 6709 pacientes (4135 pacientes com psoríase e/ou artrite posriásica e 1749 pacientes com doença de Crohn e 825 com colite ulcerativa nos estudos UC-1 e UC-2), com duração de exposição ao Stelara apresentada na tabela a seguir.
Tabela 2: Exposição de longo prazo ao Stelara em estudos clínicos fase 2 e fase 3
|
Exposição |
Número de pacientes |
|
6 meses |
4577a |
|
1 ano |
3253a |
|
≥ 4 anos |
1482b |
|
≥ 5 anos |
838b |
a Número total de pacientes em estudos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa.
b Número de pacientes com psoríase.
As reações adversas mais comuns (>5%) nos períodos controlados dos estudos clínicos de todas as indicações de ustequinumabe foram nasofaringite e cefaleia (dor de cabeça). A maioria foi considerada leve e não necessitou descontinuação do medicamento. O perfil de segurança global de Stelara foi semelhante em pacientes com em todas as indicações.
A seguir é apresentado um resumo das reações adversas dos estudos clínicos de psoríase, artrite psoriásica, doença de Crohn e colite ulcerativa. A frequência destas reações adversas foi baseada naquelas que ocorreram durante os períodos iniciais controlados dos estudos clínicos. As reações adversas são classificadas por frequência, conforme apresentado a seguir.
Reação comum (ocorre entre 1% e 10% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, sinusite.
- Distúrbios do sistema nervoso: tontura, cefaleia.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: dor na orofaringe.
- Distúrbios gastrintestinais: diarreia, náusea, vômito.
- Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: prurido.
- Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo: lombalgia (dor na região lombar), mialgia (dor muscular), artralgia (dor nas articulações).
- Distúrbios gerais e condições no local da administração: fadiga, eritema no local da aplicação (vermelhidão na pele), dor no local da aplicação.
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Infecções e infestações: celulite, infecções dentárias, herpes zoster, infecção viral do trato respiratório superior, infecção micótica vulvovaginal.
- Distúrbios psiquiátricos: depressão.
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: congestão nasal.
- Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: acne.
- Distúrbios gerais e condições no local da administração: reações no local da aplicação (incluindo hemorragia, hematoma, infiltração, inchaço e prurido), astenia (fraqueza).
Infecções
Em estudos controlados de pacientes de todas as indicações, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, as taxas de infecção ou infecção grave foram semelhantes entre os pacientes tratados com Stelara e os tratados com placebo. No período controlado por placebo dos estudos clínicos de pacientes de todas as indicações, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, a taxa de infecção foi de 1,36 por paciente-ano de acompanhamento dos pacientes tratados com Stelara e 1,34 por paciente-ano de acompanhamento dos pacientes tratados com placebo. Infecções graves ocorreram nas taxas de 0,03 por paciente-ano de acompanhamento nos pacientes tratados com Stelara (30 infecções graves em 930 pacientes por anos de acompanhamento) e 0,03 por paciente-ano de acompanhamento em pacientes tratados com placebo (15 infecções graves em 434 pacientes-anos de acompanhamento).
Nos períodos controlados e não controlados dos estudos clínicos de todas as indicações incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, representando uma exposição de 11581 pacientes-anos em 6709 pacientes, a mediana de acompanhamento foi de 1,0 anos; sendo 1,1 anos para os estudos de doença psoriásica, 0,6 anos para os estudos de doença de Crohn e 1,0 ano para os estudos de colite ulcerativa. A taxa de infecção foi de 0,91 por paciente-ano de acompanhamento nos pacientes tratados com Stelara. A taxa de infecções graves foi de 0,02 por paciente-ano de acompanhamento em pacientes tratados com o Stelara (199 infecções graves em 11581 pacientes-anos de acompanhamento) e incluiu pneumonia, abscesso anal, diverticulite, celulite, gastroenterite e infecção viral.
Em estudos clínicos, os pacientes com tuberculose latente que foram tratados concomitantemente com a isoniazida não desenvolveram tuberculose.
Malignidade
No período controlado dos estudos clínicos de todas as indicações, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, a incidência de malignidades, exceto câncer de pele não-melanoma, foi de 0,11 por 100 pacientes- anos de acompanhamento para os pacientes tratados com Stelara (1 paciente em 929 pacientes-anos de acompanhamento) em comparação a 0,23 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com placebo (1 paciente em 434 pacientes-anos de acompanhamento).
A incidência de câncer de pele não-melanoma foi de 0,43 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com Stelara (4 pacientes em 929 pacientes-anos de acompanhamento) em comparação a 0,46 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para os pacientes tratados com o placebo (2 pacientes em 433 pacientes-anos de acompanhamento).
Nos períodos controlados e não-controlados dos estudos clínicos de todas as indicações, incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, representando 11561 pacientes-anos de exposição em 6709 pacientes, a mediana de acompanhamento foi de 1,0 ano; sendo 1,1 anos para os estudos de doença psoriásica, 0,6 anos para os estudos de doença de Crohn e 1,0 ano para estudos de colite ulcerativa.Malignidades, excluindo cânceres de pele não-melanoma, foram relatadas em 62 pacientes de 11561 pacientes-anos de acompanhamento (incidência de 0,54 por 100 pacientesanos de acompanhamento para pacientes tratados com Stelara). A incidência de malignidades reportada em pacientes tratados com Stelara foi comparável à incidência esperada na população geral [taxa de incidência padronizada = 0,93 (intervalo de confiança de 95%: 0,71 - 1,20), ajustado para idade, sexo e raça]. As malignidades mais frequentemente observadas, além de câncer de pele não-melanoma, foram de próstata, colo-retal, melanoma e de mama. A incidência de câncer de pele não- melanoma foi de 0,49 por 100 pacientes-anos de acompanhamento para pacientes tratados com Stelara (56 pacientes de 11545 pacientes-anos de acompanhamento). A razão de pacientes com cânceres de pele de célula basal versus escamosa (3:1) é comparável com a razão esperada na população geral.
Reações de hipersensibilidade e de infusão
Administração subcutânea
Durante os períodos controlados dos estudos clínicos de suporte para a formulação subcutânea de Stelara, erupção cutânea e urticária foram observadas cada uma em < 1% dos pacientes.
Administração intravenosa
Nos estudos de indução intravenosa da doença de Crohn e colite ulcerativa, não foram relatados eventos de anafilaxia ou outras reações graves à infusão. Nos estudos para doença de Crohn, 2,4% de 466 pacientes tratados com placebo e 2,6% de 470 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão. Nos estudos para colite ulcerativa, 1,9% de 319 pacientes tratados com placebo e 0,9% de 320 pacientes tratados com a dose recomendada de Stelara relataram eventos adversos que ocorreram durante ou uma hora após a infusão.
Imunogenicidade
Nos estudos clínicos de psoríase e outra doença, até 12,4% dos pacientes tratados com o Stelara desenvolveram anticorpos contra o ustequinumabe. A maioria dos pacientes que foram positivos para anticorpos contra ustequinumabe apresentava anticorpos neutralizantes. Os pacientes positivos para anticorpos contra o ustequinumabe tenderam a ter eficácia menor, entretanto, a positividade para anticorpos não impediu a resposta clínica. Nos estudos clínicos da doença de Crohn e colite ulcerativa, 2,9% e 4,6% dos pacientes, respectivamente, desenvolveram anticorpos contra o ustequinumabe quando tratados com ustequinumabe por aproximadamente 1 ano. Nenhuma correlação aparente entre o desenvolvimento de anticorpos contra o ustequinumabe e as reações no local da aplicação foi observada.
Experiência pós-comercialização
As reações adversas descritas a seguir estão agrupadas por frequência.
Reação incomum (ocorre entre 0,1% e 1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Distúrbios do sistema imune: reações de hipersensibilidade (incluindo erupção cutânea, urticária).
- Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: psoríase pustular.
Reação rara (ocorre entre 0,01% e 0,1% dos pacientes que utilizam este medicamento)
- Distúrbios do sistema imune: reações alérgicas graves (incluindo anafilaxia e angioedema).
- Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino: alveolite alérgica, pneumonia eosinofílica.
- Distúrbios do tecido cutâneo e subcutâneo: psoríase eritrodérmica, vasculite de hipersensibilidade.
Observações: A frequência de reação adversa pós-comercialização é derivada da porção controlada por placebo de 11 estudos clínicos se as mesmas fossem observadas nesses estudos. Em contrapartida, estimou-se que seriam mais baixas do que certa frequência considerando a exposição nos 11 estudos clínicos nos quais a reação adversa não foi observada.
Eventos adversos dos estudos de Wezenla
Os eventos adversos foram determinados com base nos dados do Estudo 20190230 (um estudo randomizado, duplo-cego, de dose única, de 3 braços, de grupos paralelos para determinar a equivalência farmacocinética (PK) de Wezenla e ustequinumabe (Stelara) em indivíduos adultos saudáveis), e do Estudo 20190232 (um estudo randomizado, duplo-cego e controlado por ativo que avalia a eficácia, segurança e imunogenicidade de Wezenla em comparação com ustequinumabe em indivíduos adultos com psoríase em placas moderada a grave).
No Estudo 20190230, todos os 237 indivíduos no conjunto de análise de segurança receberam uma única injeção subcutânea (SC) de 90 mg de Wezenla, ustequinumabe (EUA) ou ustequinumabe (UE). A exposição ao produto experimental foi semelhante entre os grupos de tratamento, tornando possível determinar a similaridade farmacocinética entre os tratamentos.
A frequência, o tipo e a gravidade dos acontecimentos adversos foram semelhantes entre os grupos de tratamento, sem diferenças clinicamente significativas e foram consistentes com o perfil de segurança do ustequinumabe. Um resumo geral dos eventos adversos no Estudo 20190230 é apresentado na Tabela 3.
Tabela 3. Resumo Geral de Eventos Adversos (Conjunto de Análise de Segurança)
|
- |
Wezenla (N = 78) n (%) |
Ustequinumabe (EUA) (N = 79) n (%) |
Ustequinumabe (UE) (N = 80) n (%) |
|
Qualquer evento adverso |
22 (28.2) |
18 (22.8) |
29 (36.3) |
|
Qualquer evento adverso de grau ≥ 3 |
0 |
1 (1.3) |
1 (1.3) |
|
Qualquer evento adverso fatal |
0 |
0 |
0 |
|
Qualquer evento adverso grave |
0 |
1 (1.3) |
1 (1.3) |
|
Qualquer evento adverso que leve à descontinuação do estudo |
0 |
0 |
0 |
|
Qualquer evento adverso de interesse |
0 |
1 (1.3) |
1 (1.3) |
UE = União Europeia; EUA = Estados Unidos da América.
Nota: Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos pelo tratamento real recebido. Para cada categoria, os indivíduos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que apresentassem múltiplos eventos adversos nessa categoria.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.1.
Os acontecimentos adversos notificados por 2 ou mais indivíduos em qualquer grupo de tratamento são apresentados por termo preferido na Tabela 4.
Tabela 4. Eventos adversos emergentes do tratamento vivenciados por ≥ 2 indivíduos em qualquer grupo de tratamento por termo preferencial (conjunto de análise de segurança)
|
Termo preferido |
Wezenla (N = 78) n (%) |
Ustequinumabe (EUA) (N = 79) n (%) |
Ustequinumabe (UE) (N = 80) n (%) |
|
Qualquer evento adverso |
22 (28.2) |
18 (22.8) |
29 (36.3) |
|
Dor de cabeça |
9 (11.5) |
3 (3.8) |
9 (11.3) |
|
Dor orofaríngea |
2 (2.6) |
1 (1.3) |
1 (1.3) |
|
Vômito |
2 (2.6) |
0 |
0 |
|
Prurido |
1 (1.3) |
2 (2.5) |
1 (1.3) |
|
Dor abdominal |
0 |
1 (1.3) |
4 (5.0) |
|
Acne |
0 |
0 |
3 (3.8) |
|
Dor nas costas |
0 |
2 (2.5) |
2 (2.5) |
|
COVID-19 |
0 |
2 (2.5) |
0 |
|
Diarréia |
0 |
0 |
3 (3.8) |
|
Epistaxe |
0 |
0 |
2 (2.5) |
|
Mialgia |
0 |
2 (2.5) |
2 (2.5) |
|
Náusea |
0 |
2 (2.5) |
1 (1.3) |
|
Rinorréia |
0 |
2 (2.5) |
0 |
COVID-19 = doença causada pelo coronavírus 2019; UE = União Europeia; EUA = Estados Unidos da América.
Nota: Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada termo preferido, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que experimentassem
múltiplos eventos sob esse termo preferido.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.2.1.1.1.
No Estudo 20190232, 562 (99,8%) dos 563 indivíduos randomizados foram tratados com o produto sob investigação e foram incluídos no conjunto de análise de segurança. A extensão da exposição durante a semana 12, semana 28 e após a semana 28 para indivíduos rerandomizados que foram tratados após a rerandomização está resumida separadamente abaixo.
Um resumo geral dos eventos adversos até a semana 28 é mostrado na Tabela 5.
A maioria dos eventos adversos até a semana 28 foram de gravidade CTCAE de grau 1 ou 2. Eventos adversos de grau ≥ 3 foram relatados em 8 (2,9%) indivíduos no grupo de tratamento com Wezenla e 5 (1,8%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe.
Tabela 5. Resumo geral de eventos adversos até a semana 28 (conjunto de análise de segurança)
|
Categoria de Evento Adverso |
Wezenla (N = 280) n (%) |
Ustequinumabe (N = 282) n (%) |
|
Qualquer evento adverso |
106 (37.9) |
99 (35.1) |
|
Qualquer evento adverso de grau ≥ 3 |
8 (2.9) |
5 (1.8) |
|
Qualquer evento adverso fatal |
0 (0.0) |
1 (0.4) |
|
Qualquer evento adverso grave |
7 (2.5) |
5 (1.8) |
|
Qualquer evento adverso que leve à descontinuação do IP/estudo |
2 (0.7) |
4 (1.4) |
|
Qualquer EOI |
5 (1.8) |
7 (2.5) |
|
Qualquer evento adverso que leve ao atraso da dosea |
0 (0.0) |
1 (0.4) |
|
Qualquer evento adverso do COVID-19 |
6 (2.1) |
5 (1.8) |
EOI = evento de interesse; IP = produto sob investigação.
Nota: Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos pelo tratamento real recebido. Para cada categoria, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que vivenciassem múltiplos eventos naquela categoria.
a Um evento adverso só foi resumido como levando a um atraso na dose de IP se essa fosse a última ação tomada com o IP para o evento em questão.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.1.2 e Tabela 14-6.2.44 no Estudo 20190232 CSR.
Um resumo geral dos eventos adversos após a semana 28 é apresentado na Tabela 6 para indivíduos rerandomizados. A maioria dos eventos adversos após a semana 28 foram de gravidade CTCAE de grau 1 ou 2. Eventos adversos de grau ≥ 3 foram relatados em 3 (1,2%) indivíduos no grupo de tratamento com Wezenla/Wezenla, 1 (0,9%) indivíduo no grupo de tratamento com ustequinumabe /Wezenla e 4 (3,4%) indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe/ustequinumabe.
Tabela 6. Resumo geral de eventos adversos após a semana 28 (conjunto de análise de segurança rerandomizada)
|
Termo preferido |
Wezenla/ Wezenla (N = 247) n (%) |
Ustequinumabe/ Wezenla (N = 117) n (%) |
Ustequinumabe/ ustequinumabe (N = 116) n (%) |
|
Qualquer evento adverso |
85 (34.4) |
44 (37.6) |
40 (34.5) |
|
Qualquer evento adverso de grau ≥ 3 |
3 (1.2) |
1 (0.9) |
4 (3.4) |
|
Qualquer evento adverso fatal |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
|
Qualquer evento adverso grave |
1 (0.4) |
1 (0.9) |
3 (2.6) |
|
Qualquer evento adverso que leve à descontinuação do estudo |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
1 (0.9) |
|
Qualquer EOI |
3 (1.2) |
0 (0.0) |
4 (3.4) |
|
Qualquer evento adverso que leve ao atraso da dose de IPa |
1 (0.4) |
3 (2.6) |
1 (0.9) |
|
Qualquer evento adverso do COVID-19 |
24 (9.7) |
16 (13.7) |
11 (9.5) |
COVID-19 = doença por coronavírus 2019; CSR = relatório de estudo clínico; EOI = evento de interesse; IP = produto sob investigação.
Nota: Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos pelo tratamento real recebido. Para cada categoria, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que vivenciassem múltiplos eventos naquela categoria.
a Um evento adverso só foi resumido como levando a um atraso na dose de IP se essa fosse a última ação tomada com IP para o evento em questão.
Fontes: Modificado da Tabela 14-6.1.3 e Tabela 14-6.2.45 no Estudo 20190232 CSR.
Os acontecimentos adversos notificados por 2% ou mais dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento até à semana 28 são apresentados por classes de sistemas de órgãos (SOC) na Tabela 7 e por termo preferido na Tabela 8 e são discutidos abaixo.
Tabela 7. Eventos adversos ocorridos por ≥ 2% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento por classe de sistema de órgãos até a semana 28 (conjunto de análise de segurança)
|
Classe de órgão do sistema |
Wezenla (N = 280) n (%) |
Ustequinumabe (N = 282) n (%) |
|
Infecções e infestações |
40 (14.3) |
31 (11.0) |
|
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos |
20 (7.1) |
16 (5.7) |
|
Lesões, envenenamento e complicações procedimentais |
12 (4.3) |
12 (4.3) |
|
Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos |
11 (3.9) |
7 (2.5) |
|
Problemas gastrointestinais |
8 (2.9) |
7 (2.5) |
|
Distúrbios gerais e condições no local de administração |
8 (2.9) |
9 (3.2) |
|
Distúrbios do sistema nervoso |
8 (2.9) |
13 (4.6) |
|
Distúrbios vasculares |
7 (2.5) |
8 (2.8) |
|
Sistema reprodutivo e distúrbios mamários |
6 (2.1) |
2 (0.7) |
|
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
5 (1.8) |
6 (2.1) |
MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
Nota: Os eventos adversos foram codificados usando MedDRA versão 24.1. Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada classe de sistemas de
órgãos, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que experimentassem vários eventos nessa classe de sistemas de órgãos.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.3.2 no Estudo 20190232 CSR.
Tabela 8. Eventos adversos ocorridos por ≥ 2% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento por período preferencial até a semana 28 (conjunto de análise de segurança)
|
Termo preferido |
Wezenla (N = 280) n (%) |
Ustequinumabe (N = 282) n (%) |
|
Hipertensão |
7 (2.5) |
6 (2.1) |
|
Nasofaringite |
7 (2.5) |
3 (1.1) |
|
COVID-19 |
6 (2.1) |
5 (1.8) |
|
Dor de cabeça |
6 (2.1) |
7 (2.5) |
|
Infecção do trato respiratório superior |
6 (2.1) |
7 (2.5) |
COVID-19 = doença causada pelo coronavírus 2019; MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
Nota: Os eventos adversos foram codificados usando MedDRA versão 24.1. Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada termo preferido, os
sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que vivenciassem múltiplos eventos naquele termo preferido.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.2.2 do Estudo 20190232 CSR.
Para ambos os grupos de tratamento, a maior incidência de eventos adversos ocorreu no grupo SOC de infecções e infestações (40 [14,3%] indivíduos no grupo de tratamento com Wezenla e 31 [11,0%] indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe). Não houve diferenças notáveis na frequência de eventos adversos por SOC entre os grupos de tratamento.
Os acontecimentos adversos notificados por 2% ou mais dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento após a semana 28 são apresentados por SOC na Tabela 9 e por termo preferido na Tabela 10 e são discutidos abaixo.
Tabela 9. Eventos adversos ocorridos por ≥ 2% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento por classe de sistema de órgãos – após a semana 28 (Conjunto de análise de segurança rerandomizado)
|
Classe de órgão do sistema |
Wezenla/ Wezenla (N = 247) n (%) |
Ustequinumabe/ Wezenla (N = 117) n (%) |
Ustequinumabe/ ustequinumabe (N = 116) n (%) |
|
Infecções e infestações |
46 (18.6) |
26 (22.2) |
27 (23.3) |
|
Investigações |
9 (3.6) |
3 (2.6) |
3 (2.6) |
|
Lesões, envenenamento e complicações procedimentais |
8 (3.2) |
2 (1.7) |
2 (1.7) |
|
Distúrbios musculoesqueléticos e dos tecidos conjuntivos |
8 (3.2) |
3 (2.6) |
2 (1.7) |
|
Problemas gastrointestinais |
7 (2.8) |
4 (3.4) |
1 (0.9) |
|
Distúrbios da pele e dos tecidos subcutâneos |
6 (2.4) |
3 (2.6) |
2 (1.7) |
|
Distúrbios do metabolismo e da nutrição |
5 (2.0) |
2 (1.7) |
2 (1.7) |
|
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais |
5 (2.0) |
3 (2.6) |
3 (2.6) |
|
Distúrbios renais e urinários |
2 (0.8) |
3 (2.6) |
1 (0.9) |
|
Distúrbios cardíacos |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
3 (2.6) |
MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
Nota: Os eventos adversos foram codificados usando MedDRA versão 24.1. Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada classe de sistema de
órgãos, os sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que experimentassem vários eventos nessa classe de sistema de órgãos.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.3.3 no Estudo 20190232 CSR.
Tabela 10. Eventos adversos ocorridos por ≥ 2% dos indivíduos em qualquer grupo de tratamento por termo preferencial após a semana 28 (Conjunto de análise de segurança)
|
Termo preferido |
Wezenla/ Wezenla (N = 247) n (%) |
Ustequinumabe/ Wezenla (N = 117) n (%) |
Ustequinumabe/ ustequinumabe (N = 116) n (%) |
|
COVID-19 |
23 (9.3) |
15 (12.8) |
11 (9.5) |
|
Nasofaringite |
9 (3.6) |
1 (0.9) |
7 (6.0) |
|
Infecção do trato respiratório superior |
6 (2.4) |
6 (5.1) |
3 (2.6) |
COVID-19 = doença causada pelo coronavírus 2019; MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias.
Nota: Os eventos adversos foram codificados usando MedDRA versão 24.1. Apenas os eventos adversos emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada termo preferido, os
sujeitos foram incluídos apenas uma vez, mesmo que experimentassem múltiplos eventos sob esse termo preferido.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.2.3 no Estudo 20190232 CSR.
Para os 3 grupos de tratamento, a maior incidência de eventos adversos ocorreu no SOC de infecções e infestações (46 [18,6%] indivíduos no grupo de tratamento Wezenla/Wezenla, 26 [22,2%] indivíduos no grupo de tratamento ustequinumabe/Wezenla, e 27 [23,3%] indivíduos no grupo de tratamento com ustequinumabe/ustequinumabe).
Até a semana 28, a incidência de qualquer EOI nos indivíduos no grupo de tratamento com Wezenla ou ustequinumabe foi semelhante (5 [1,8%] e 7 [2,5%] indivíduos, respectivamente); a incidência de eventos para cada EOI individual também foi semelhante entre os grupos de tratamento (Tabela 11).
Não foram relatadas EOIs envolvendo reações graves de hipersensibilidade sistêmica, paralisia facial, psoríase pustulosa, psoríase eritrodérmica, depressão grave, incluindo suicídio ou tromboembolismo venoso.
Tabela 11. Resumo geral de eventos adversos de interesse até a semana 28 (conjunto de análise de segurança)
|
Evento Adverso de Interesse |
Wezenla (N = 280) n (%) |
Ustequinumabe (N = 282) n (%) |
Diferença de risco (%) (95% CI)a |
|
Qualquer evento de interesse |
5 (1.8) |
7 (2.5) |
-0.70 (-3.49, 1.99) |
|
Eventos cardiovascularesb |
2 (0.7) |
2 (0.7) |
0.01 (-1.94, 1.97) |
|
Malignidadec |
2 (0.7) |
2 (0.7) |
0.01 (-1.94, 1.97) |
|
Infecções gravesd |
1 (0.4) |
2 (0.7) |
-0.35 (-2.26, 1.36) |
|
Síndrome de leucoencefalopatia posterior reversívele |
0 (0.0) |
1 (0.4) |
-0.35 (-2.04, 1.02) |
AMQ = Consulta Amgen MedDRA; CTCAE = Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos; MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias; SMQ = Consulta Padronizada MedDRA; SOC =
classe de sistema de órgãos.
Nota: Apenas eventos adversos de interesse emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada evento adverso de interesse, os indivíduos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que vivenciassem múltiplos eventos envolvendo aquele evento adverso de interesse.
a A diferença de risco (Wezenla – ustequinumabe) e os ICs foram estimados pelos limites de confiança assintóticos de Wald ou limites de confiança exatos se n < 25 para qualquer
grupo de tratamento.
b Identificado usando o SOC de distúrbios cardíacos.
c Identificado usando a estratégia de pesquisa SMQ (estreita) de malignidades.
d Identificado usando o SOC de infecções e infestações para grau CTCAE ≥ 3 ou eventos adversos graves.
e Identificado usando a estratégia de pesquisa AMQ (estreita) da síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.5.2.
Após a semana 28, a incidência de qualquer EOI no grupo de tratamento Wezenla/Wezenla, no grupo de tratamento ustequinumabe/Wezenla e no grupo de tratamento ustequinumabe/ustequinumabe foi semelhante (3 [1,0%], 0 [0,0%] e 4 [3,4%] sujeitos, respectivamente); a incidência de eventos para cada EOI individual também foi semelhante entre os grupos de tratamento.
A distribuição do tipo, frequência e gravidade das EOIs observadas após a semana 28 do estudo foram geralmente semelhantes entre os grupos de tratamento; não houve diferenças notáveis e nenhuma tendência de segurança foi observada. Estes eventos situaram-se dentro do intervalo esperado de incidência e gravidade, conforme descrito para o produto de referência ustequinumabe (Stelara USPI, 2022; Stelara SmPC, 2022).
Nenhuma EOI envolvendo reações graves de hipersensibilidade sistêmica, paralisia facial, psoríase pustulosa, psoríase eritrodérmica, RPLS, depressão grave incluindo suicídio ou tromboembolismo venoso foi relatada após a semana 28.
Tabela 12. Resumo geral de eventos adversos de interesse após a semana 28 (Estudo 20190232 Conjunto de análise de segurança rerandomizada)
|
Evento Adverso de Interesse |
Wezenla/ Wezenla (N = 247) |
Ustequinumabe/ Wezenla (N = 117) |
Ustequinumabe/ ustequinumabe (N = 116) |
Diferença de risco (%) (95% CI)a |
Diferença de risco (%) (95% CI)b |
|
Qualquer evento de interesse |
3 (1.2) |
0 (0.0) |
4 (3.4) |
-2.23 (-7.57, 1.03) |
-3.45 (-8.59, - 0.04) |
|
Infecções gravesc |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
3 (2.6) |
-2.18 (-7.13, 0.37) |
-2.59 (-7.47, 0.82) |
|
Eventos cardiovascularesd |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
3 (2.6) |
-2.18 (-7.13, 0.37) |
-2.59 (-7.47, 0.82) |
|
Malignidadee |
1 (0.4) |
0 (0.0) |
0 (0.0) |
0.40 (-3.04, 2.35) |
- (-, -) |
- = Não disponível.
AMQ = Consulta Amgen MedDRA; CSR = relatório de estudo clínico; CTCAE = Critérios Terminológicos Comuns para Eventos Adversos; MedDRA = Dicionário Médico para Atividades Regulatórias; SMQ =
Consulta Padronizada MedDRA; SOC = classe de sistema de órgãos.
Nota: Apenas eventos adversos de interesse emergentes do tratamento foram resumidos. Para cada evento adverso de interesse, os indivíduos foram incluídos apenas uma vez,
mesmo que vivenciassem múltiplos eventos envolvendo aquele evento adverso de interesse.
a A diferença de risco (Wezenla/Wezenla vs ustequinumabe/ustequinumabe) e os ICs foram estimados pelos limites de confiança assintóticos de Wald, ou limites de confiança exatos se
n < 25 para qualquer tratamento.
b A diferença de risco (ustequinumabe/Wezenla vs ustequinumabe/ustequinumabe) e os ICs foram estimados pelos limites de confiança assintóticos de Wald, ou limites de confiança
exatos se n < 25 para qualquer tratamento.
c Identificado usando o SOC de infecções e infestações para grau CTCAE ≥ 3 ou eventos adversos graves.
d Identificado usando o SOC de distúrbios cardíacos.
e Identificado usando a estratégia de pesquisa SMQ (estreita) de malignidades.
Fonte: Modificado da Tabela 14-6.5.3 no Estudo 20190232 CSR.
Não houve desequilíbrios notáveis em eventos adversos, eventos adversos de grau ≥ 3, eventos adversos graves ou eventos que levaram à descontinuação do tratamento ou ao atraso da dose até a semana 28. Os resultados do período pós-semana 28 também mostram que os grupos de tratamento têm perfis de segurança semelhantes.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidas. Nesse caso, informe seu médico.