Ação da Substância - Vumon

Resultados de Eficácia

Linfomas Malignos

Um estudo fase III envolvendo 346 pacientes portadores de linfoma de alto grau comparou tratamento contendo teniposídeo na dose de 60mg/m² IV a cada quatro semanas, associado à ciclofosfamida, doxorrubincina, prednisona, bleomicina e vincristina (CHVmp/BV) ao esquema ProMACE-MOPP e mostrou resultado de sobrevida global comparável, porém com maior toxicidade aguda para ProMACE-MOPP (Tabela 1).

Estudo de fase III envolvendo 242 pacientes com doença avançada comparou tratamento incluindo teniposídeo na dose de 60mg/m² associado à ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (CHVP) seguido ou não de interferon alfa e produziu taxa de resposta de 85% e sobrevida em 3 anos de 86% para CHVP seguido de interferon alfa.

Sebban et al. (2006) num estudo randomizado avaliaram o tratamento com teniposídeo na dose de 60mg/m² associado à doxorrubicina, ciclofosmfamida e prednisona, seguido de tratamento com interferon (CHVP-I – CHVP seguido de interferon) comparado ao tratamento com CHOP seguido de quimioterapia com altas doses com transplante de medula óssea (CHOP-HDT) em 401 pacientes portadores de linfoma folicular. As taxas de resposta global foram semelhantes entre os grupos (79% e 78%). A análise de intenção de tratar após um seguimento de 7,5 anos não demonstrou diferença entre os dois grupos tanto para a sobrevida global (p=0,53) quanto para a sobrevida livre de evento (p=0,11) (Tabela 1).

Coiffier et al. (1999) realizaram um outro estudo randomizado envolvendo 131 pacientes com idade ≥ 59 anos com o diagnóstico de linfoma não-Hodgkin folicular de mau prognóstico. Os pacientes foram randomizados para receber: o esquema CHVP, com teniposídeo na dose de 60mg/m² a cada 28 dias seguido de interferon ou fludarabina em monoterapia. Os pacientes tratados com CHVP-Interferon obtiveram uma maior resposta ao tratamento (71% vs 59%), um tempo para progressão maior (sobrevida livre de recidiva, 63% vs 49%) e uma maior sobrevida (77% vs 62%) que aqueles tratados com a fludarabina em monoterapia (p < 0,05 para todas as análises) (Tabela 1).

O estudo fase III foi desenvolvido por Bastion et al. (1997) utilizando o teniposídeo na dose de 75mg/m² a cada três semanas, associado à ciclofosfamida e prednisona (CVP) comparado ao mesmo esquema CVP associado à pirarrubicina (CTVP), para 453 pacientes idosos com Linfoma Não-Hodgkin. Quarenta por cento dos pacientes obtiveram resposta completa: 47% no CVP e 32% no CTVP (p = 0,0001). A média de tempo para falência do tratamento foi de 7 meses para CVP e 5 meses para CTVP (p < 0,05). A sobrevida média foi de 13 meses para ambos os grupos, entretanto, a taxa de sobrevida em 5 anos foi de 26% para CVP e 19% para CTVP.

Tabela 1 – Desfecho dos Estudos de Teniposídeo em Linfomas Malignos:

(n) = amostra do estudo; SVLE = sobrevida livre de eventos; OS= sobrevida global; CI = intervalo de confiança; TTF = tempo para falência de tratamento; CHVP = ciclofosfamida, teniposídeo, doxorrubicina e prednisona; INF = interferon α; HDT = quimioterapia com altas doses (“high dose chemotherapy”); CHOP = ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; CHVP/BV = CHVP + bleomicina e vincristina;
Pro-MACE-MOPP = metotrexato, doxorrubicina, ciclofosfamida, etoposídeo, mecloretamida, vincristina, procarbazina e prednisona.

Doença de Hodgkin

Um estudo fase II incluindo 47 pacientes com doença avançada, avaliou o papel de tratamento com teniposídeo na dose de 60mg/m² associado à ciclofosfamida, adriamicina, prednisona, mecloretamina e vincristina num esquema conhecido como MOPP e CAVmP e mostrou 68% de taxa de resposta completa com 86% de sobrevida em 3 anos.

SVLP=sobrevida livre de progressão; MOPP = mostarda nitrogenada, vincristina, prednisona e procarbazina; CAVmP = ciclofosfamida, doxorrubicina,Teniposídeo e prednisona; RT = radioterapia.

Leucemia Linfoblástica Aguda

Um estudo fase III envolvendo 182 crianças com diagnóstico de LLA, desenvolvido por Evans et al. (1998), avaliou o uso de teniposídeo associado ao metotrexato e à citarabina na consolidação, sob dose fixa por superfície corpórea (dose padrão) ou de acordo com a depuração individual de cada fármaco. O teniposídeo foi administrado na dose de 200mg/m² nas semanas 7, 19, 31, 45 e 55 de 60. O estudo mostrou 97% de taxa de remissão completa com 83% de sobrevida global em 5 anos.

Sadowitz et al. (1993) em outro estudo randomizado avaliaram 105 crianças com recidiva tardia de LLA, comparando dois esquemas distintos de consolidação e intensificação tardia, um deles contendo teniposídeo na dose 150mg/m² nos dias 1 e 4 repetido por oito vezes, alternadamente a outros fármacos (ciclofosfamida, mercaptopurina, prednisona, vincristina, metotrexato e citarabina). Cento e dois dos 105 pacientes (97%) apresentaram taxa de segunda remissão completa com 37% de sobrevida livre de eventos em 4 anos (Tabela 2).

O papel do teniposídeo para crianças com LLA com recidiva precoce foi avaliado em estudo fase III por Buchanan et al. (2000) que incluiu 297 crianças. A dose de teniposídeo utilizada foi de 150mg/m² duas vezes por semana por quatro semanas na fase de consolidação e de 150mg/m² a cada duas semanas até completar 96 semanas da fase de manutenção. A taxa de remissão completa foi de 87%, porém com baixo índice de sobrevida livre de eventos a longo prazo.

Um estudo de coorte prospectivo envolvendo 109 adultos com LLA que incluiu teniposídeo na dose de 165mg/m² nos dias 1, 4, 8 e 11 dos ciclos 2, 4, 6 e 8 da consolidação, produziu 88% de taxa de remissão completa com sobrevida livre de recaída em 5 anos de 42%.

Tabela 2 – Desfecho do Estudo de Fase III em crianças com LLA:

Tumores Intracranianos Malignos

Um estudo randomizado envolvendo 375 pacientes portadores de glioblastoma multiforme (GBM) e glioma anaplásico, avaliando o papel de dois diferentes esquemas de quimioterapia após radioterapia, mostrou sobrevida média de 17,3 meses e 60 meses para GBM e glioma anaplásico, respectivamente para o grupo tratado com teniposídeo na dose de 60mg/m² por 3 dias associado a nimustina a cada seis semanas, comparado ao esquema com nimustina e citarabina e favoravelmente comparado à controles históricos (Tabela 3).

Estudo fase II com 56 pacientes com GBM sem tratamento prévio, avaliou a combinação de radioterapia e quimioterapia com teniposídeo na dose de 50mg/m² nos dias 1, 2, 3, 22, 23, 24, 43,44 e 45 associado à carboplatina e carmustina e mostrou tempo para progressão de 7,5 meses com sobrevida média de 12,5 meses.

Um estudo fase II incluindo 35 pacientes com GBM refratário, avaliou tratamento com teniposídeo nas doses de 45-70mg/m² por três dias a cada 42 dias associado à nimustina, produzindo sobrevida média de seis meses, com 29% dos pacientes livres de progressão de doença em seis meses.

Tabela 3 – Desfecho de Estudo fase III com tenoposídeo em Glioblastoma Multiforme:

RT = radioterapia; ACNU = carmustina; NS = não significativo.

Carcinoma de Bexiga

Um estudo fase II incluindo 41 pacientes com doença metastática tratados com teniposídeo na dose de 100mg/m² por dois dias associado à cisplatina a cada 21 dias produziu 51% de taxa de resposta com duração mediana de 6 meses (Tabela 4).

Tabela 4 - Desfecho de Estudo Fase II com Teniposídeo em Carcinoma de Bexiga:

Neuroblastoma

Um estudo de coorte prospectivo comparou três protocolos para tratamento de 359 crianças com diagnóstico de neuroblastoma estádio IV, sendo que um deles continha teniposídeo na dose de 375mg/m² por 3 dias associado a peptiquimio, ciclofosfamida, vincristina, cisplatina, doxorrubicina e melfalana com regimes de administração distintos. Este estudo mostrou que nos dois protocolos contendo teniposídeo, a taxa de ressecabilidade tumoral após tratamento foi de 50 a 60% aproximadamente, com taxa de resposta de 68% e sobrevida global em 5 anos de aproximadamente 25% para ambos protocolos com teniposídeo (Tabela 5).

Um estudo fase III envolvendo 134 pacientes com neuroblastoma virgens de tratamento, comparou as taxas de resposta e sobrevida em cinco anos entre tratamento com cisplatina/teniposídeo versus ciclofosfamida/doxorrubicina. Este estudo mostrou 22% versus 13% de resposta completa favorecendo o braço com teniposídeo (p=0,17) e sobrevida em 5 anos de 14% para ambos os braços (pNS) (Tabela 5)

Tabela 5 – Desfechos de Estudos com Teniposídeo em Neuroblastoma:

ICGNB 85 = peptiquimio, ciclofosfamida, vincristina, cisplatina, doxorrubicina, teniposídeo e melfalana; ICGNB 89 = ICGNB 89 com diferente regime de administração; ICGNB92 = desferroxamina, ciclofosfamida, etoposídeo, tiotepa e carboplatina.

Retinoblastoma

Um estudo de coorte retrospectivo incluindo 83 pacientes com comprometimento orbitário, avaliou dois diferentes esquemas quimioterápicos, ambos contendo teniposídeo na dose de 100mg/m² por três dias a cada 3 semanas associado a cisplatina, ciclofosmamida, doxorrubicina e vincristina e quimioterapia intratecal em um esquema e o mesmo tratamento acrescido de etoposídeo e ifosfamida em outro período, com sobrevida global em 5 anos variando entre 55 e 60% aproximadamente (Tabela 6).

Tabela 6 – Desfecho de Estudo Retrospectivo com Teniposídeo em Retinoblastoma:

CDDP = cisplatina; VM-26 = teniposídeo; CFM = ciclofosfamida; VP-16 = etoposídeo; Ifo = ifosfamida.

Sarcoma de Partes Moles

Um estudo de coorte prospectivo recrutando 503 crianças, com idade até 18 anos, portadoras de sarcoma de partes moles, avaliou esquemas de poliquimioterapia que incluíam teniposídeo na dose de 150mg/m² a cada três semanas por dois a seis ciclos, em crianças com baixa resposta a esquema de terapia inicial com ifosfamida, vincristina e actinomicina D. O protocolo era composto, ainda, pelos fármacos ifosfamida, carboplatina, epirrubicina e etoposídeo. Os pacientes com doença estádio III tiveram maior sobrevida na comparação com controle histórico de pacientes tratados com esquema sem o teniposídeo (sobrevida em cinco anos de 60% versus 42%) (Tabela 7).

Tabela 7 – Desfecho de Estudo com Teniposídeo em sarcoma de partes moles:

MMT = ifosfamida, vincristina e actinomicina D; SIOP 89 = ifosfamida, vincristina, actinomicina D, teniposídeo, carboplatina, epirrubicina e etoposídeo.

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Características Farmacológicas

Descrição

Teniposídeo é um derivado semissintético da podofilotoxina usado no tratamento de certas doenças neoplásicas. É um composto neutro lipofílico praticamente insolúvel em água. Deve ser preparado em solventes orgânicos. Teniposídeo deve ser administrado por infusão intravenosa, após diluição em veículo injetável apropriado.

Farmacodinâmica

Teniposídeo é um medicamento citotóxico fase-específico, que atua no final da fase S ou início da fase G2 do ciclo celular, impedindo as células de entrarem em mitose. Teniposídeo também produz quebras em uma das fitas ou em ambas as fitas de DNA. O mecanismo de ação parece ser devido à inibição de topoisomerases do tipo II.

O teniposídeo possui um amplo espectro de atividade antineoplásica in vivo contra tumores de roedores, incluindo tumores hematológicos e vários tumores sólidos.

Células resistentes ao etoposídeo podem apresentar resistência cruzada completa ao teniposídeo e vice-versa, tanto em estudos in vivo quanto in vitro, muito embora tenham surgido relatos clínicos ocasionais sugerindo uma falta de resistência cruzada completa.

Farmacocinética

A farmacocinética do teniposídeo parece ser linear em uma faixa de doses. O acúmulo de fármaco não ocorre após a administração diária durante 3 dias. Não foram identificadas diferenças maiores na distribuição do fármaco em adultos e crianças.

Após a infusão intravenosa, a depuração inicial do compartimento central é rápida, com uma meia-vida de distribuição de aproximadamente 1 h. O teniposídeo se liga às proteínas em grandes proporções (> 99%), fato que pode limitar sua distribuição no corpo. Os níveis de teniposídeo no líquido cefalorraquidiano são baixos em relação aos níveis plasmáticos, medidos simultaneamente. A meia-vida terminal média varia de 6 a 20 h, com uma depuração renal calculada em somente cerca de 10% da depuração total. Embora as vias metabólicas do teniposídeo não tenham sido caracterizadas, agentes tais como o fenobarbital e a fenitoína, que induzem o metabolismo hepático, parecem aumentar a depuração do teniposídeo.