Ação da Substância - Vesanoid

Resultados de Eficácia

Cápsula

A análise conjunta de três estudos clínicos mostrou que o número de pacientes que atingiram remissão completa após tratamento com Tretinoína nas doses recomendadas de 45mg/m2 /dia na maioria dos casos [25 mg/m2 /dia em alguns casos], isoladamente ou em combinação com quimioterapia, tanto para pacientes tratados pela primeira vez quanto para pacientes que apresentavam recidiva da doença após quimioterapia prévia, variou entre 62% e 90%. Estes índices foram considerados dentro da faixa esperada após quimioterapia, relatada como sendo da ordem de 60% a 80%, e são compatíveis com outras informações da literatura. Além disso, a literatura refere que a duração da remissão completa com o tratamento combinado, pode variar entre 6 e 24 meses.

Referências bibliográficas:

1. Fenaux P., Castaigne S, Dombrei H., et al. All-trans retinoic acid followed by intensive chemotherapy gives a high complete remission rate and may prolong remission in newly diagnosed acute promyelocytic leukemia: a pilot study on 26 cases. Blood 80:2176-2181, 1992.
2. Fenaux P. and Degos L. Treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans retinoic acid. Leukemia Res. 15:655-657, 1991.
3. Warrell RP. Frankel SR., Miller WH., et al. All-trans retinoic acid for remission induction of acute promyelocytic leukemia (APL). Results of The New York Study. Abstract from the American Cancer Society of Hematology, pp1430, 1992.
4. Wiley JS. and Firkin FC. A phase I study of all-trans retinoic acid (ATRA) for remission induction of poor risk acute promyelocytic leukemia (APL). Abstract from the American Cancer Society of Hematology, Proceedings 1992, pp 436a.
5. Ohno R. et al. All-trans retinoic acid (ATRA) as a differentiation therapy for refractory acute promyelocytic leukemia (APL). Proc Am Assoc Cancer Res 33:234, 1992.
6. Zhang F, Wu L., Li X., et al. Comparison of clinical observations between patients with acute promyelocytic leukemia treated with all-transretinoic acid and chemotherapy. J Shanghai Second Med Univ. 6:83-87, 1992.
7. Mulvey K., Dahut W., Frane J and Phares J. All-trans retinoic acid is effective induction therapy in de novo chemo-resistant acute promyelocytic leukemia. Abstract from the American Society of Hematology. Proc. 1992. pp108a, 1992.
8. Degos L. All-trans retinoic acid (Ro 01-5488) / Acute Promyelocytic Leukemia. Expert Research Report nº B-159’764 Dated 28 May 93. Data on file F.Hoffman La Roche Ltd. - Basiléia – Suíça.
9. Fenaux P., Robert M-C., Castaigne S., et al. A multicenter, randomized trial evaluating the effects of all-trans retinoic acid in newly-diagnosed acute promyelocytic leukemia. Data on file F.Hoffman La Roche Ltd. - Basileia – Suíça.

Creme / Gel

Acne é uma doença extremamente comum, com uma prevalência de 80-85% entre os indivíduos na puberdade (Thielitz et al, 2008).

Embora seja geralmente considerada uma doença da adolescência, a acne também pode continuar na idade adulta (> 20 anos de idade) (Collier et al, 2008).

A tretinoína foi primeiramente usada no início da década de sessenta por Stüttgen e Beer. Sua eficácia clínica foi demonstrada na monoterapia em pacientes com acne comedoniana leve a moderada (N = 257) ou acne inflamatória (N = 61). Em um estudo de bioquivalência publicado recentemente, duas preparações diferentes de tretinoína, em diferentes formulações e concentrações, foram eficazes contra acne inflamatória moderada a severa quando comparadas ao placebo (N = 1642). Além disso, a tretinoína é eficaz contra microcomedões com uma redução significativa de 50% após seis semanas e de 80% após doze semanas de tratamento com 0,1% de tretinoína creme (N = 15)(Thielitz, 2008).

Na acne vulgar, a aplicação a longo prazo de gel de tretinoína a 0,025% obteve a remissão completa confirmada por um estudo que envolveu 74 pacientes por um período de 12 semanas. A mensuração da eficácia foi determinada por diminuição na contagem de comedões e lesões inflamatórias nos dias 7, 14, 28, 56 e 84 (Lucky et al, 1998).

No fotoenvelhecimento, em um estudo monocêntrico randomizado, três grupos totalizando cerca de cem participantes foram tratados com creme de tretinoína a 0,1%, 0,025% ou veículo. Os resultados indicaram que o tratamento seja com as concetrações de 0,1% ou 0,025% induziu uma melhoria estatisticamente significativa nos efeitos do fotoenvelhecimento em comparação com o veículo. Não foram encontradas diferenças significativas na eficácia clínica geral do tratamento com concentrações de 0,1% contra 0,025% de tretinoína (Kang, 1998).

A eficácia e irritação de duas concentrações de tretinoína creme, 0,1% e 0,025%, foram comparadas. Quando utilizada uma vez por dia ao longo de 48 semanas, não houve diferença significativa entre as duas concentrações na melhora global da pele fotoenvelhecida, mas a concentração mais elevada (0,1%) de tretinoína foi significativamente mais irritante. Dois grandes estudos multicêntricos conduzidos nos Estados Unidos confirmaram a observação de que a tretinoína é um tratamento eficaz para pele fotoenvelhecida. Estes estudos recrutaram um total de 547 indivíduos, dos quais 393 utilizaram tretinoína creme uma vez por dia em concentrações que variavam entre 0,001% a 0,05%. A partir dos seus resultados, os investigadores concluíram que aplicações uma vez ao dia, por 6 meses de um creme emoliente de tretinoína a 0,05% especificamente formulado para o tratamento da pele fotoenvelhecida é uma terapia eficaz para a melhoria de rugas finas, hiperpigmentação, e aspereza da pele associada com a exposição ao sol crônica. Demonstrou-se que a aplicação de creme emoliente de tretinoína a 0,05% três vezes por semana mantém a melhoria obtida, no entanto cessar a terapia resultou em alguma deterioração clínica e, em parte, a reversão para o estado prétratamento(Singh, 2006).

Referências bibliográficas:

1. COLLIER, C. N. et al. The prevalence of acne in adults 20 years and older. J Am Acad Dermatol. 2008. v. 58. p. 56-59.
2. LUCKY, A. et al. Comparative efficacy and safety of two 0.025% tretinoin gels: results from a multicenter, doubleblind, parallel study. J Am Acad Dermatol, 1998. v. 38. p. S17-S23.
3. THIELITZ, A.; ABDEL-NASER, M. B.; FLUHR, J. W. et al. Topical retinoids in acne – an evidence-based overview. Journal of the German Society of Dermatology (JDDG), 2008. vol. 6. p. 1023-1031.
4. KANG, S.; VOORHEES, J.J.; ARBOR, A. Photoaging therapy with topical tretinoin: an evidence-based analysis. Journal of the American Academy of Dermatology, 1998. p. S55-S61.
5. SINGH, M.; GRIFFITHS, C. E. M. The use of retinoids in the treatment of photoaging. Dermatologic Therapy, 2006. v. 19, p. 297–305.

Características Farmacológicas

Cápsula

Farmacodinâmica

O ácido all-trans-retinoico é um metabólito endógeno do retinol e pertence à classe dos retinoides, que compreende análogos naturais e sintéticos. Estudos com o ácido all-trans-retinoico in vitro demonstraram indução de diferenciação e inibição de proliferação celular em linhagens de células hematopoiéticas transformadas, incluindo as linhagens de células leucêmicas mieloides humanas.

O mecanismo de ação na leucemia promielocítica aguda (LPA) não é conhecido, podendo ser devido a uma alteração na ligação do ácido all-trans-retinoico a um receptor de ácido retinoico (RAR) no núcleo celular, uma vez que o receptor do ácido retinoico é alterado pela fusão com a proteína chamada LPM.

Farmocinética

O ácido all-trans-retinoico é um metabólito endógeno da vitamina A e se encontra normalmente presente no plasma.

Doses orais do ácido all-trans-retinoico são bem absorvidas e concentrações plasmáticas máximas em voluntários saudáveis são obtidas após 3 horas. Ocorre ampla variação no próprio indivíduo e de paciente para paciente na absorção do ácido all-trans-retinoico. No plasma, o ácido all-trans-retinoico liga-se extensamente às proteínas plasmáticas. Após atingir o pico, as concentrações plasmáticas decrescem com uma meia-vida de eliminação média de 0,7 horas. Após dose única de 40 mg as concentrações plasmáticas retornam aos níveis endógenos após 7 a 12 horas.

Não se observou acúmulo após doses múltiplas. O ácido all-trans-retinoico não se acumula nos tecidos. A excreção renal de metabólitos formados por oxidação e glucuronização é a principal via de eliminação (60%). O ácido all-trans-retinoico é isomerizado para ácido 13-cis-retinoico e oxidado para metabólitos 4-oxo.

Esses metabólitos apresentam meia-vida mais longa que a do ácido all-trans-retinoico e pode ocorrer algum acúmulo.

Durante o tratamento contínuo pode ocorrer diminuição acentuada na concentração plasmática, possivelmente devida à indução enzimática pelo citocromo P450, que aumenta a depuração e diminui a biodisponibilidade após doses orais.

Farmacocinética em situações clínicas especiais

A necessidade de ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal ou hepática não foi pesquisada. Como medida de precaução, a dose deverá ser diminuída para 25 mg/m²/dia.

Creme / Gel

Mecanismo de ação na acne

A tretinoína é um metabólito conhecido da vitamina A, que regula o crescimento e a diferenciação de células epiteliais.

Acredita-se que a tretinoína aplicada por via tópica na acne atue:

• Estimulando a mitose na epiderme;
• Reduzindo a coesão intercelular no estrato córneo;
• Atenuando a hiperceratose característica da acne vulgar;
• Auxiliando a descamação, prevenindo a formação de lesões;
• Mediando um aumento da produção de células epidérmicas sebáceas menos coesas, o que parece promover a expulsão inicial de comedões e a sua subsequente prevenção.

A tretinoína apresenta ações anti-inflamatórias tópicas, que são mediadas pela inibição da migração de leucócitos polimorfonucleares induzida pelo leucotrieno B4. Uma fraca inibição é apresentada pela tretinoína tópica. O efeito mais fraco de tretinoína comparado a isotretinoína pode explicar o maior efeito rebote visto com a tretinoína tópica quando comparada com a isotretinoína tópica.

Mecanismo de ação na pele fotodanificada

Foi relatado que a tretinoína tópica corrige muitas das anormalidades estruturais da pele fotodanificada.

Por meio da produção de alterações epidérmicas e dérmicas no nível epidérmico, a tretinoína:

• Aumentou a espessura da camada (acantose) e a camada granular média;
• Diminuiu a concentração de tonofilamentos e desmossomos;
• Aumentou a secreção de uma substância semelhante ao glicosaminoglicano no espaço intracelular;
• Reduziu a coesão de células epidérmicas;
• Aumentou a perda de água transepidérmica;
• Reduziu a atividade de melanócitos.

No nível dérmico, foram relatados vasodilatação e angiogênese da vasculatura superficial, bem como colágeno dérmico papilar aumentado.

Efeitos farmacodinâmicos

A ação farmacológica da tretinoína ainda precisa ser completamente elucidada. Quando administrada sistemicamente, ela apresenta as seguintes ações:

• Suprime a atividade das glândulas sebáceas;
• Reduz a produção de sebo;
• Previne ou reduz a comedogênese;
• Suprime o Propionibacterium acnes;
• Reduz a inflamação.

Farmacocinética

Absorção

A absorção percutânea do ácido retinoico marcado com ¹⁴C a 0,1% p/p foi estudada em seis voluntários do sexo masculino adultos.

Entre 0,3% e 2,18% do ácido retinoico foi absorvido após uma aplicação única. Nenhum efeito tóxico sistêmico foi relatado após a administração tópica de diferentes formulações da tretinoína.

Em pacientes pré-tratados com tretinoína não marcada, leves aumentos na radioatividade sanguínea foram observados 8 horas após a aplicação do material radiomarcado. Em pacientes que não foram pré-tratados, nenhum aumento significativo na radioatividade foi observado.

Distribuição

A tretinoína foi minimamente detectável na camada córnea e nas glândulas sebáceas da pele normal em duas e quatro horas após a aplicação de tretinoína radiomarcada. Níveis consideravelmente mais altos foram encontrados nos folículos pilosos e nas glândulas apócrinas. Vinte e quatro horas após a aplicação, nenhuma penetração de radioatividade foi detectada abaixo da camada malpighiana.

Metabolismo

A tretinoína parece formar produtos de oxidação inativos, que são excretados na urina, e glicuronídeos, que são excretados nas fezes.

Dados limitados estão disponíveis em humanos.

Eliminação

Estudos de recuperação na urina em sujeitos de pesquisa que não foram pré-tratados com tretinoína mostraram excreção urinária de 1,24% a 2,60% (média: 1,82%) da dose aplicada. A excreção urinária média dos sujeitos de pesquisa pré-tratados foi de 4,45%.

Entre 0,3% e 2,89% (média: 1,58%) do material foi recuperado nas fezes de sujeitos de pesquisa pré-tratados. A extração de radioatividade de bandagens oclusivas da pele foi responsável por 73% a 96% (média: 85,9%) da dose aplicada.