Precauções - Valpakine

Antes do início e durante os primeiros 6 meses de tratamento, o acompanhamento da função do fígado deverá ser feito periodicamente, principalmente em pacientes com risco. Deve-se assinalar que, como ocorre com a maior parte dos antiepiléticos, pode surgir no início do tratamento uma leve elevação, isolada e transitória das enzimas hepáticas, sem sinais clínicos. Nesse caso, recomenda-se realizar uma avaliação mais completa.

Aconselha-se efetuar exame de sangue (contagem de células sanguíneas, inclusive plaquetas, tempo de sangramento e tempo de coagulação) antes de iniciar o tratamento, antes de qualquer cirurgia e na ocorrência de hematoma ou sangramento espontâneo.

Antes de iniciar o tratamento com Valpakine verifique com seu médico caso:

• Você tenha uma doença chamada lúpus (lúpus eritematoso sistêmico);
• Você apresente deficiência enzimática no ciclo da ureia, levando ao risco de hiperamonemia (excesso de amônia no organismo) com valproato.

Seu médico irá orientá-lo sobre o risco de ganho de peso no início da terapia, e estratégias, já que ganho de peso é um fator de risco para síndrome do ovário policístico e estratégias apropriadas devem ser adotadas para minimizar esse risco.

Alterações no ciclo menstrual também devem ser monitoradas.

Se você tiver deficiência basal de carnitina palmitoil transferase (CPT) tipo II seu médico deve adverti-lo sobre o risco maior de rabdomiólise (lesão muscular que pode levar a insuficiência renal aguda) quando estiverem em tratamento com Valpakine.

A ingestão de álcool não é recomendada durante o tratamento com valproato de sódio.

Gravidez e amamentação

O valproato é contra-indicado como tratamento para a epilepsia durante a gravidez, a menos que não haja alternativa adequada para tratar a epilepsia. O valproato é contraindicado para uso em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.

Teratogenicidade e Efeitos no Desenvolvimento

Foi demonstrado que o Valproato pode atravessar a barreira placentária tanto em espécies animais como em humanos.

Risco de exposição à gravidez relacionado ao valproato

Tanto a monoterapia com valproato como a politerapia com valproato, incluindo outros antiepilépticos, podem estar associadas a resultados anormais da gravidez. Os dados disponíveis sugerem que a politerapia antiepiléptica, incluindo o valproato, pode estar associada a um maior risco de malformações congénitas do que a monoterapia com valproato.

Dados de uma meta-análise (incluindo registros e estudos de coorte) mostraram que 10,73% dos filhos de mulheres epilépticas expostas à monoterapia com valproato durante a gravidez sofrem de malformações congênitas (95% CI: 8,16-13,29) . Esta é um maior risco de malformações maiores do que para a população em geral, para quem o risco é de cerca de 2-3%. O risco é dependente da dose, mas uma dose limiar abaixo da qual não existe risco não pode ser estabelecida.

Malformações congênitas

Dados disponíveis mostram um aumento na incidência de malformações no feto. Os tipos mais comuns de malformações , incluem, defeitos do tubo neural, dismorfismo facial, lábio leporino palato, craniostenosa, defeitos cardíacos, renais e urogenitais, nos defeitos dos membros (incluindo aplasia bilateral do rádio)e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas corporais.

Exposição “in utero” ao valproato também pode resultar em deficiência auditiva/perda da audição devido à malformações da orelha e/ou nariz (efeito secundário) e/ou a toxicidade direta na função auditiva.

Transtornos de desenvolvimento

Os dados mostraram que a exposição ao valproato no útero pode ter efeitos adversos sobre o desenvolvimento mental e físico das crianças expostas. O risco parece ser dependente da dose, mas uma dose limiar menor, que não ofereça risco, não pode ser estabelecida com base nos dados disponíveis. O período gestacional exato de risco para estes efeitos é incerto e a possibilidade de um risco ao longo de toda a gravidez não pode ser excluída.

Estudos em crianças com idade pré-escolar expostas ao valproato no útero mostram que até 30-40% apresentaram atrasos no início do desenvolvimento, tais como falar e andar mais tarde, habilidades intelectuais mais baixas, competência linguística pobre (falar e entender) e problemas de memória.

O quociente de inteligência (QI) medido em crianças em idade escolar (de 6 anos), com uma história de exposição ao valproato no útero foi em média de 7-10 pontos mais baixo do que as crianças expostas a outros antiepilépticos. Embora a função das variáveis de confusão não possa ser excluída, existem evidências em crianças expostas ao valproato de que o risco de comprometimento intelectual pode ser independente do QI materno.

Há dados limitados sobre os resultados a longo prazo.

Há dados que mostram que crianças expostas ao valproato no útero estão em maior risco de transtorno do espectro autista (aproximadamente de 3 vezes), e autismo infantil (aproximadamente 5 vezes em comparação com a população geral).

Dados disponíveis sugerem que os fetos expostos ao valproato no útero podem ter um risco aumentado de desenvolvimento de déficit de atenção / hiperatividade (TDAH) comparadas à população geral.

Se uma mulher planeja uma gravidez

Para a indicação de epilepsia, se uma mulher estiver planejando engravidar, um especialista com experiência no tratamento da epilepsia deve reavaliar a terapia com valproato e considerar opções alternativas de tratamento. Todo esforço deve ser feito para mudar para tratamento alternativo apropriado antes da concepção, e antes que a contracepção seja descontinuada.

Se a mudança não for possível, a mulher deve receber mais aconselhamento sobre os riscos do valproato para o feto, para apoiar sua tomada de decisão informada em relação ao planejamento familiar.

Mulheres grávidas

O valproato como tratamento para a epilepsia é contraindicado na gravidez, a menos que não exista tratamento alternativo adequado.

Se uma mulher usando valproato engravidar, ela deve ser imediatamente encaminhada a um especialista para considerar opções alternativas de tratamento. Durante a gravidez, as crises tónicas clónicas maternas e o estado epiléptico com hipoxia podem acarretar um risco particular de morte para a mãe e o feto.

Se, apesar dos riscos conhecidos de valproato durante a gravidez e após uma análise cuidadosa de um tratamento alternativo, em circunstâncias excepcionais, uma mulher grávida deve receber valproato para a epilepsia, recomenda-se: use a menor dose efetiva e divida a dose diária de valproato em várias doses pequenas a serem tomadas ao longo do dia.

A utilização de uma formulação de libertação prolongada pode ser preferível a outras formulações de tratamento, de modo a evitar concentrações plasmática. Todos os pacientes com uma gravidez exposta a valproato e os seus parceiros devem ser encaminhados para um especialista com experiência em teratologia / medicina pré-natal para avaliação e aconselhamento sobre a gravidez exposta. A monitoração pré-natal especializada deve ocorrer para detectar a possível ocorrência de defeitos do tubo neural ou outras malformações. A suplementação com folato (5 mg por dia) antes da gestação pode diminuir o risco de defeitos do tubo neural que podem ocorrer em todas as gestações. No entanto, a evidência disponível não sugere que ela previna defeitos congênitos ou malformações devido à exposição ao valproato.

O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais.

No entanto, os medicamentos contendo estrógeno, incluindo os contraceptivos hormonais que contenham estrógeno, podem resultar na diminuição da concentração no sangue do valproato e potencialmente na diminuição da eficácia do valproato. Os médicos prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de convulsões ou controle de humor) ao iniciar ou descontinuar medicamentos contendo estrógeno.

Mulheres em idade fértil devem ser informadas sobre os riscos e benefícios do tratamento com valproato durante a gravidez.

Em uma mulher epiléptica em tratamento com valproato de sódio, a ocorrência de gravidez deve levar em conta a relação risco-benefício.

Se a gravidez é programada, ou se a mulher engravidar durante o tratamento, o uso de valproato de sódio deve ser reavaliado qualquer que seja sua indicação:

• Em epilepsia, a terapia com valproato não deve ser descontinuada sem a reavaliação dos riscos-benefícios. Se, após cuidadosa avaliação dos riscos e benefícios, o tratamento não for interrompido durante a gravidez, convém administrar a dose diária mínima eficaz dividida em diversas tomadas. O uso de uma formulação de liberação prolongada é mais indicado;
• Adicionalmente, se necessário, deve-se administrar suplemento de folato antes da gravidez e na dose pertinente (5 mg/dia) para diminuir o risco de anomalias do tubo neural. Entretanto, a evidência disponível não sugere que isto previna os defeitos congênitos ou malformações devido à exposição ao valproato;
• Um acompanhamento pré-natal especializado deve ser instituído para registrar o eventual aparecimento de anomalias do tubo neural ou outras malformações.

Risco no neonato

Casos excepcionais de síndrome hemorrágica foram relatados em neonatos cujas mães utilizaram valproato de sódio durante a gravidez. Essa síndrome hemorrágica está relacionada com hipofibrinogenemia e afribinogenemia e pode ser fatal. Essas hipofibrinogenemias (alterações de uma proteína, fibrinogênio, envolvida na coagulação do sangue) possivelmente estão associadas com a diminuição de fatores de coagulação. O médico deve fazer uma investigação em neonatos.

Deve-se investigar a contagem de plaquetas, níveis de fibrinogênio plasmático, testes de coagulação e os fatores de coagulação em neonatos.

Foram reportados, casos de hipoglicemia em neonatos cujas mães utilizaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez.

Casos de hipotireoidismo foram reportados em neonatos cujas mães utilizaram o valproato durante a gravidez.

Síndrome de abstinência [tais como, em particular, agitação, irritabilidade, hiperexcitabilidade, nervosismo, hipercinesia (presença de movimentos excessivos, intensos), distúrbios de tonicidade, tremor, convulsão e distúrbios nutricionais] pode ocorrer em neonatos cujas mães estavam em tratamento com valproato durante o último trimestre da gravidez.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez.

Fertilidade

Amenorreia, ovários policísticos e aumento dos níveis de testosterona têm sido relatados em mulheres que usam valproato. Administração de valproato também pode comprometer a fertilidade em homens. Relatos de casos indicam que as disfunções da fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento.

A excreção do valproato no leite materno é pequena, atingindo concentrações de 1 a 10% do nível sérico. Com base na literatura e na experiência clínica, a amamentação pode ser considerada, levando-se em conta o perfil de segurança de Valpakine, especialmente os distúrbios hematológicos.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Os pacientes que sofrem de epilepsia não devem dirigir veículos ou operar máquinas perigosas. Para Valpakine essas recomendações são reforçadas, pois alguns pacientes podem apresentar confusão mental ou aumento das crises convulsivas. Informe seu médico caso você faça parte deste grupo de risco.

Precaução especial

Consulte seu médico antes de tomar Valpakine caso você seja portador do vírus HIV (AIDS).

Programa de Prevenção da Gravidez

O valproato tem um alto potencial teratogênico e as crianças expostas in utero ao valproato têm um alto risco de malformações congênitas e distúrbios do neurodesenvolvimento.

Valpakine está contraindicado nas seguintes situações:

Tratamento da epilepsia

• Na gravidez, a menos que não haja tratamento alternativo adequado;
• Em mulheres com potencial para engravidar, a menos que as condições do programa de prevenção da gravidez sejam cumpridas.

Condições do Programa de Prevenção da Gravidez

O prescritor deve assegurar que:

• Circunstâncias individuais são avaliadas em cada caso e discutidas com o paciente. Isso é para garantir o envolvimento do paciente e a compreensão das opções terapêuticas, juntamente com os riscos e as medidas necessárias para mitigar os riscos;
• O potencial de gravidez é avaliado para todos os pacientes do sexo feminino;
• O paciente compreende e reconhece os riscos de malformações congênitas e distúrbios do neurodesenvolvimento, incluindo a magnitude desses riscos em crianças expostas ao valproato no útero;
• O paciente compreende a necessidade de se submeter a um teste de gravidez antes do início do tratamento e durante o tratamento, conforme necessário;
• O paciente é aconselhado em relação à contracepção, e que o paciente é capaz de cumprir a necessidade de usar contracepção efetiva (ver subseção contracepção deste aviso), sem interrupção durante toda a duração do tratamento com valproato;
• O paciente compreende a necessidade de uma revisão regular (pelo menos anual) do tratamento por um especialista com experiência no tratamento da epilepsia;
• A paciente compreende a necessidade de consultar seu médico assim que ela estiver planejando a gravidez, para garantir uma discussão oportuna e mudar para opções alternativas de tratamento antes da concepção, e antes que a contracepção seja interrompida;
• O paciente compreende a necessidade de consultar urgentemente seu médico em caso de gravidez;
• O paciente recebeu o guia do paciente;
• O paciente reconheceu que entendeu os perigos e as precauções necessárias associadas ao uso de valproato (Formulário Anual de Reconhecimento de Risco).

Estas condições também dizem respeito a mulheres que não são sexualmente ativas, a menos que o prescritor considere que existem razões convincentes para indicar que não há risco de gravidez.

O farmacêutico ou outro profissional de saúde deve assegurar que:

• O cartão do paciente seja fornecido com todas as dispensas de valproato e os pacientes compreendem seu conteúdo;
• Os pacientes sejam aconselhados a não interromper a medicação com valproato e a contactar imediatamente um especialista em caso de gravidez planeada ou suspeita.

Crianças do sexo feminino:

• Os prescritores devem assegurar que os pais / cuidadores de crianças do sexo feminino compreendam a necessidade de contatar o especialista, uma vez que a criança do sexo feminino usando valproato experimenta a menarca;
• O prescritor deve assegurar que os pais / cuidadores de crianças do sexo feminino que experimentaram a menarca recebam informações abrangentes sobre os riscos de malformações congênitas e distúrbios do neurodesenvolvimento, incluindo a magnitude desses riscos em crianças expostas ao valproato no útero;
• Em pacientes que experimentaram a menarca, o especialista em prescrição deve reavaliar a necessidade de terapia com valproato anualmente e considerar opções alternativas de tratamento. Se o valproato for o único tratamento adequado, deve-se discutir a necessidade de usar contraceptivos eficazes e todas as outras condições do programa de prevenção da gravidez. Todo esforço deve ser feito pelo especialista para mudar as crianças do sexo feminino para um tratamento alternativo antes que elas atinjam a maioridade.

Teste de gravidez

A gravidez deve ser excluída antes do início do tratamento com valproato. O tratamento com valproato não deve ser iniciado em mulheres com potencial para engravidar sem um teste de gravidez negativo (exame de sangue), confirmado por um prestador de cuidados de saúde, para excluir o uso não intencional na gravidez.

Contracepção

As mulheres em idade fértil que recebem valproato prescrito devem usar contraceptivos eficazes, sem interrupção durante toda a duração do tratamento com valproato. Estes pacientes devem receber informações abrangentes sobre a prevenção da gravidez e devem ser encaminhados para orientação contraceptiva se não estiverem usando métodos contraceptivos eficazes. Deve ser utilizado pelo menos um método de contracepção eficaz (preferencialmente uma forma independente do usuário, como um dispositivo intra-uterino ou implante) ou duas formas complementares de contracepção, incluindo um método de barreira. Circunstâncias individuais devem ser avaliadas em cada caso, ao escolher o método de contracepção envolvendo o paciente na discussão, para garantir seu engajamento e cumprimento das medidas escolhidas. Mesmo que ela tenha amenorréia, ela deve seguir todos os conselhos sobre contracepção eficaz.

Revisões anuais de tratamento por um especialista

O especialista deve, pelo menos, revisar anualmente se o valproato é o tratamento mais adequado para o paciente. O especialista deve discutir o formulário anual de reconhecimento de riscos, no início e durante cada revisão anual e garantir que o paciente entendeu seu conteúdo.

Planejamento da gravidez

Para a indicação de epilepsia, se uma mulher estiver planejando engravidar, um especialista com experiência no tratamento da epilepsia deve reavaliar a terapia com valproato e considerar opções alternativas de tratamento. Todo esforço deve ser feito para mudar para tratamento alternativo apropriado antes da concepção, e antes que a contracepção seja descontinuada. Se a mudança não for possível, a mulher deve receber mais aconselhamento sobre os riscos do valproato para o feto, para apoiar sua tomada de decisão informada em relação ao planejamento familiar.

Em caso de gravidez

Se uma mulher usando valproato engravidar, ela deve ser imediatamente encaminhada a um especialista para reavaliar o tratamento com valproato e considerar opções alternativas. Os pacientes com uma gravidez exposta a valproato e os seus parceiros devem ser encaminhados para um especialista com experiência em teratologia / medicina pré-natal para avaliação e aconselhamento sobre a gravidez exposta.

Materiais educativos

Para ajudar os profissionais de saúde e os pacientes a evitar a exposição ao valproato durante a gravidez, a empresa detentora do registro forneceu materiais educativos para reforçar as advertências e fornecer orientações relativamente à utilização de valproato em mulheres com potencial para engravidar e os detalhes do programa de prevenção da gravidez. Um guia do paciente e um cartão do paciente devem ser fornecidos a todas as mulheres em idade fértil usando valproato.

Um formulário de reconhecimento de risco precisa ser usado no momento do início do tratamento e durante cada revisão anual do tratamento com valproato pelo especialista, e quando uma mulher estiver planejando uma gravidez ou está grávida.

Lesões graves no fígado

• Condições de ocorrência:
  • Lesões severas no fígado foram excepcionalmente relatadas;
  • A experiência demonstra que, especialmente em casos de terapia anticonvulsivante múltipla, neonatos e crianças com menos de 3 anos de idade com epilepsia grave, principalmente epilepsia associada a lesões cerebrais, retardo mental e/ou doença metabólica congênita ou degenerativa, possuem maior risco de lesões hepáticas severas. A partir de 3 anos de idade, a incidência diminui de forma significativa, progressivamente com a idade;
  • Na grande maioria dos casos, esses comprometimentos hepáticos foram observados durante os 6 primeiros meses de tratamento.
• Sinais sugestivos:
  • O diagnóstico precoce de dano hepático ou pancreático baseia-se principalmente nos sintomas clínicos;
  • Particularmente convém considerar (especialmente nos pacientes que apresentam risco), dois tipos de manifestações que podem preceder a icterícia (pele amarelada):
    • Sintomas não específicos, geralmente de aparecimento súbito, como astenia (fraqueza), anorexia (redução ou perda do apetite), letargia (torpor ou entorpecimento), sonolência, são geralmente acompanhados de vômitos repetidos e dores abdominais;
    • Em pacientes com epilepsia, recorrência de crises epilépticas.
  • Caso você apresente esses sintomas procure o médico imediatamente para que ele possa fazer além do exame clínico, a execução imediata de uma avaliação laboratorial da função do seu fígado.
• Detecção: antes do início e durante os primeiros 6 meses de tratamento, o acompanhamento da função do fígado deverá ser feito periodicamente.

Inflamação no pâncreas

Inflamação severa do pâncreas foi raramente reportada. As crianças possuem um risco particular que diminui com o aumento da idade. Crises epilépticas severas, problemas neurológicos ou terapia anticonvulsivante podem ser fatores de risco. Disfunções hepáticas com pancreatite aumentam o risco de consequências fatais.

Caso você apresente dor abdominal aguda você deve procurar imediatamente avaliação médica. Em caso de pancreatite diagnosticada, Valpakine deve ser descontinuado.

Medicamentos contendo estrógeno

O valproato não reduz a eficácia dos contraceptivos hormonais.

No entanto, os medicamentos contendo estrógeno, incluindo os contraceptivos hormonais que contenham estrógeno, podem resultar na diminuição da concentração no sangue do valproato e potencialmente na diminuição da eficácia do valproato. Os médicos prescritores devem monitorar a resposta clínica (controle de convulsões) ao iniciar ou descontinuar medicamentos contendo estrógeno.

Comportamentos e intenções suicidas

Os pacientes que apresentam sinais de comportamentos ou intenções suicidas devem ser monitorados, e tratamento apropriado deve ser considerado. Os pacientes (e seus responsáveis) devem a procurar orientação médica imediatamente caso surjam sinais de comportamentos ou intenções suicidas.

Agentes carbapenêmicos (uma classe de antibióticos de uso hospitalar)

O uso concomitante de valproato de sódio e agentes carbapenêmicos não é recomendado.

Pacientes com doença mitocondrial conhecida ou suspeita

O valproato pode desencadear ou agravar sinais clínicos de doenças mitocondriais subjacentes causadas por mutações do DNA mitocondrial, bem como o gene nuclear codificado POLG. Em particular, insuficiência hepática aguda e as mortes relacionadas com o fígado têm sido associados ao tratamento com valproato numa taxa mais elevada em pacientes com síndromes neurometabólicas hereditárias causadas por mutações no gene da enzima mitocondrial polimerase γ (POLG; por exemplo, Síndrome de Alpers-Huttenlocher).

Distúrbios relacionados ao POLG devem ser investigados em pacientes com histórico familiar ou sintomas sugestivos deste distúrbio, incluindo, mas não limitado a encefalopatia sem explicação, epilepsia refratária (focal, mioclônica), estado epiléptico, atrasos de desenvolvimento, regressão psicomotora, neuropatia axonal sensitivo-motora, ataxia cerebelar (miopatia), oftalmoplegia, ou enxaqueca complicada com aura occipital. Teste de mutação POLG deve ser realizado de acordo com a prática clínica atual para a avaliação diagnóstica de tais distúrbios.

Agravamento das convulsões

Assim como ocorre com outros medicamentos antiepilépticos, alguns pacientes podem apresentar, em vez de uma melhora, um agravamento reversível da frequência e da severidade das convulsões (incluindo o estado epiléptico), ou o aparecimento de novos tipos de convulsões com uso de valproato. No caso de agravamento das convulsões, você deve consultar imediatamente o seu médico.