Ação da Substância - Triplenex

Resultados de Eficácia

A eficácia dos ativos individuais de Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol (bimatoprosta, brimonidina e maleato de timolol) foi extensamente investigada em vários estudos clínicos que apoiaram a aprovação desses agentes como monoterapia ou como combinações duplas fixas. A segurança e eficácia da combinação tripla (Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol) foi avaliada em 3 estudos clínicos de fase 3 (Estudos 192024-062, 192024-049 e 192024-063). Nesses estudos, Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol resultou em um efeito de redução da pressão intraocular (PIO) clinica e estatisticamente significativo em pacientes com glaucoma de ângulo aberto e efeito de redução da hipertensão ocular. O estudo 192024-062, multicêntrico, duplo-cego e randomizado, avaliou a segurança e a eficácia da solução oftálmica de Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol duas vezes ao dia, comparada ao Combigan^® duas vezes ao dia, administrada durante 12 semanas (mais extensão cega de 9 meses) em pacientes acometidos de glaucoma primário de ângulo aberto ou hipertensão ocular. Um total de 185 pacientes foram inscritos no estudo e inseridos em ambas as populações de mITT e de segurança. Desses 185 pacientes, 159 (85,9%) concluíram a fase de tratamento primário e 116 (82,9%) concluíram a extensão cega. As análises de eficácia primária demonstraram a superioridade estatística da Tripla combinação ao Combigan^®. Na semana 12, a Tripla combinação proporcionou variação da PIO média a partir do marco zero de 2,17 mm Hg (p < 0,001; IC 95% 1,215 à 3,120) maior em comparação com o Combigan^® na população de mITT.¹

O estudo 192024-049 avaliou a segurança, tolerabilidade e eficácia na redução da PIO da solução oftalmica de Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol administrada duas vezes ao dia por 12 semanas em pacientes que apresentavam glaucoma ou OHT com PIO elevada. Nesse estudo, o efeito da Tripla combinação resultou em uma redução adicional da PIO nos pacientes com glaucoma de ângulo aberto e pacientes com hipertensão ocular que não foram adequadamente controlados com 2 agentes redutores da PIO. Após 12 semanas de tratamento, Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol resultou em redução adicional da PIO clinica e estatisticamente significantes em relação ao tratamento com dupla combinação (brimonidina e timolol como monoterapias ou combinação fixa como o Combigan^®). Os resultados da variável de eficácia primária (alteração do período basal na PIO média diurna no olho em estudo na visita da semana 12) demonstraram que Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol resultou em uma alteração média adicional de -3.98 e -4.22 mmHg em relação ao período basal do tratamento com combinação dupla nas populações modificadas de intenção de tratar (ITT) e por protocolo (PP), respectivamente (p <0,001).²

O estudo 192024-063 fase 3 de 12 semanas, multicêntrico, duplo mascarado, randomizado avaliou a eficácia e segurança da solução oftalmica de Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol duas vezes ao dia comparado com Combigan^® em pacientes latinos que apresentavam glaucoma de ângulo aberto primário ou hipertensão ocular que requerem tratamento bilateral para redução da PIO. Este estudo demonstrou a superioridade estatística de Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em relação ao Combigan^® (brimonidina e timolol) em uma comparação direta. Os resultados da variável de eficácia primária (alteração na PIO média do período basal até a visita da semana 12) demonstraram que Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol resultou em uma alteração média adicional em relação ao período basal de 0,85 mmHg (p = 0,028; IC 95% 0,09 à 1,60) comparado à combinação dupla na população modificada de intenção de tratar (ITTm).

Efeitos de redução na PIO clinicamente significativos foram observados nos dois grupos de tratamento em todas as visitas do estudo. Em cada momento avaliado, o grupo de Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol apresentou redução na PIO média maior em comparação ao grupo Combigan^® no período basal nas populações ITTm e PP. A diferença entre os 2 grupos de tratamento (variando de 0,85 a 1,40 mm Hg) na redução média da PIO no período basal foi estatisticamente significativa, favorecendo o grupo de Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol, em cada visita (p variando de 0,001 à 0,047) para a população ITTm. Na população PP, as diferenças entre os dois grupos de tratamento (variando de -0,49 à -1,24) também favoreceram numericamente o grupo Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em todas as visitas, embora estatisticamente significativa apenas nas visitas 1 e 2³.

Referências Bibliográficas:

1 Allergan, Inc. CSR 192024-062 (dated Jun 2015): A Multicenter, Double-Masked, Randomized Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Twice-daily 0.01% Bimatoprost / 0.15% Brimonidine Tartrate / 0.5% Timolol Ophthalmic Solution (Triple Combination) Compared With Twice-daily Combigan^® in Patients who Have Primary Open-Angle Glaucoma or Ocular Hypertension.
2 Allergan, Inc. CSR 192024-049 (dated Mar 2013): A Multicenter, Open-label Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Twice-daily 0.01% Bimatoprost / 0.15% Brimonidine / 0.5% Timolol Ophthalmic Solution (Triple Combination) in Patients in India, Who Have Glaucoma or Ocular Hypertension with Elevated IP, and Are On Twice-daily 0.2% Brimonidine / 0.5% Timolol Ophthalmic Solution (Dual Combination) Therapy.
3 Allergan, Inc. CSR 192024-063 (dated Nov 2014): A Multicenter, Double-masked, Randomized Study to Evaluate the Safety and Efficacy ofTwice-daily 0.01% Bimatoprost / 0.15% Brimonidine Tartrate / 0.5% Timolol Ophthalmic Solution (Triple Combination) Compared With Twice-daily Combigan® in Patients Who Have Primary Open-angle Glaucoma or Ocular Hypertension.

Características Farmacológicas

Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol é uma solução de uso oftálmico constituída pela combinação de três substâncias ativas – bimatoprosta (da classe das prostamidas), brimonidina (um agonista do receptor alfa-2-adrenérgico) e timolol (um antagonista do receptor beta-adrenérgico) – que leva à redução da pressão intraocular elevada devido a seus mecanismos de ação complementares.

Farmacodinâmica

A bimatoprosta é um potente agente hipotensor ocular. É uma prostamida sintética, estruturalmente relacionada à prostaglandina F2α (PG F2α) que age através de receptores conhecidos da prostamida. O mecanismo de ação pelo qual a bimatoprosta reduz a pressão intraocular em humanos é através do aumento do fluxo de humor aquoso através da rede trabecular e do aumento do fluxo de saída uveoescleral. A bimatoprosta reduz a PIO e alcança o pico de efeito hipotensivo ocular em aproximadamente 12 horas.

A brimonidina é um potente agonista do receptor alfa-2-adrenérgico, que em estudos funcionais e de ligação com receptores radioativos é aproximadamente 1000 vezes mais seletiva para o adrenoceptor alfa- 2. As afinidades nos adrenoceptores humanos alfa-1 e alfa-2 são ~2000 nM e ~2 nM, respectivamente. Esta seletividade resulta em ausência de midríase e ausência de vasoconstrição em microvasos relacionados com enxertos retinianos humanos.

O timolol é um agente bloqueador dos receptores beta1 e beta2 adrenérgicos não seletivo que não apresenta atividade simpatomimética intrínseca significativa, nem atividade depressora direta do miocárdio ou anestésica local (estabilizadora de membrana). O timolol reduz a PIO pela redução da formação de humor aquoso e alcança o pico de efeito hipotensivo ocular aproximadamente 1 a 2 horas após a administração.

Farmacocinética

Não há dados de farmacocinética com o produto Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol. Contudo a farmacocinética das combinações de bimatoprosta/timolol e de brimonidina/timolol foram avaliadas em pacientes e em volunátios sadios. A farmacocinética das substâncias ativas de Bimatoprosta + Tartarato de Brimonidina + Maleato de Timolol em humanos está descrita a seguir.

Bimatoprosta

A bimatoprosta apresenta boa penetração na córnea e esclera humana in vitro. Após administração oftálmica, a exposição sistêmica da bimatoprosta é muito baixa sem acúmulo no decorrer do tempo. Após administração ocular de uma gota de bimatoprosta 0,03% em ambos os olhos, uma vez ao dia, durante 2 semanas, as concentrações plasmáticas atingiram o pico dentro de 10 minutos após a administração e declinaram abaixo do limite de detecção (0,025 ng/mL) dentro de 1,5 horas após a administração. Os valores médios da C_máx e AUC0-24h de aproximadamente 0,08 ng/mL e 0,09 ng•hr/mL, respectivamente, foram semelhantes no 7º e 14º dia, indicando que a concentração da droga no estado de equilíbrio foi atingida durante a primeira semana de administração ocular. A bimatoprosta é moderadamente distribuída nos tecidos do organismo e o volume sistêmico de distribuição em humanos no estado de equilíbrio foi de 0,67 L/kg. No sangue humano a bimatoprosta se localiza principalmente no plasma. A ligação às proteínas plasmáticas é de ~88%. A bimatoprosta inalterada é a principal substância circulante no sangue uma vez que atinge a circulação sistêmica após administração ocular, sofrendo então oxidação, N-desetilação e glucoronidação para formar diferentes metabólitos. A bimatoprosta é eliminada principalmente por excreção renal, e até 67% de uma dose administrada por via intravenosa em voluntários sadios foi excretado na urina e 25% da dose foi excretado nas fezes. A meia vida de eliminação, determinada após administração intravenosa, foi de aproximadamente 45 minutos; a depuração sanguínea total foi de 1,5 L/hr/kg.

Brimonidina

Após a administração oftálmica de solução de brimonidina 0,2%, duas vezes ao dia por 10 dias resultou em baixa concentração plasmática com C_máx de 0,06 ng/mL. o tempo de meia vida médio após aplicação tópica foi de aproximadamente 3 horas. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de 29%. Em humanos, o metabolismo sistêmico da brimonidina é amplo, ocorrendo fundamentalmente a nível hepático com a utilização das enzimas do citocromo P450 e aldeído oxidase. A excreção urinária é a principal via de eliminação deste fármaco e seus metabólitos. Aproximadamente 87% de uma dose oral radioativa foi eliminada no espaço de 120 horas após sua administração, sendo que 74% desta dose foi encontrada na urina.

Timolol

Após administração oftálmica de solução oftálmica a 0,5% em humanos submetidos à cirurgia de catarata, a concentração de pico do timolol foi 898 ng/mL no humor aquoso uma hora após a administração. Parte da dose é absorvida sistemicamente onde é extensamente metabolizada no fígado. A meia vida do timolol no plasma é de cerca de 4 horas. O timolol não sofre ligação extensa às proteínas plasmáticas. O timolol inalterado e seus metabólitos são excretados pelos rins.