Ação da Substância - Tresiba

Resultados de Eficácia

Foram realizados 11 estudos clínicos, treat to target (com tratamento para meta glicêmica estabelecida), multinacionais, abertos, controlados, randomizados, paralelos, com duração de 26 ou 52 semanas, expondo 4275 pacientes à Insulina Degludeca (1102 com diabetes mellitus tipo 1 e 3173 com diabetes mellitus tipo 2).

A eficácia e segurança foram confirmadas com dose única diária de Insulina Degludeca, na mesma hora do dia e em horários flexíveis tanto para o início quanto na intensificação da insulinoterapia.

Insulina Degludeca melhora efetivamente o controle glicêmico conforme avaliado pela HbA1c. Foi confirmada não-inferioridade na alteração da HbA1c do início até o final do estudo tratando o paciente para o alvo estabelecido de glicemia em todos os estudos contra todos os comparadores, exceto contra sitagliptina, onde a Insulina Degludeca foi significativamente superior. A não inferioridade da HbA1c foi também confirmada para aplicação no mesmo período do dia e em esquemas de horário de aplicação flexíveis em portadores de diabetes tipos 1 e 2. ^{1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8}

Nos estudos treat to target em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, Insulina Degludeca forneceu o mesmo nível de controle glicêmico enquanto manteve a redução do risco de hipoglicemia nas 24 horas, quando o horário da aplicação é alterado de um dia para outro em comparação com a administração no mesmo horário todos os dias. ^{4, 8}

Insulina Degludeca reduz a glicemia de jejum mais do que a insulina glargina em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, mais do que a insulina detemir em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e mais do que a sitagliptina em pacientes com diabetes mellitus tipo 2.

No diabetes mellitus tipo 2 um estudo clínico treat to target envolvendo pacientes em início da insulinoterapia mostrou uma taxa de hipoglicemia noturna confirmada 36% menor (definida como episódios entre a meia-noite e as seis horas da manhã, confirmada pela glicemia < 54 mg/dL (3,1 mmol/L) ou pelo paciente necessitar de assistência de outra pessoa) com Insulina Degludeca uma vez ao dia em comparação com a insulina glargina, ambos em combinação com antidiabéticos orais (ADO). Em um estudo clínico treat to target, que avaliou a terapia basal/bolus em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, Insulina Degludeca mostrou uma redução no risco de hipoglicemia nas 24 horas e noturna em comparação com a insulina glargina 1,2.

Episódios de hipoglicemia confirmados

Figura 1. Episódios de hipoglicemia confirmados e episódios de hipoglicemia noturna confirmados – Relacionados ao tratamento – Função cumulativa média. Diabetes mellitus tipo 2 em estudo de 52 semanas com insulina basal e antidiabéticos orais:

Episódios de hipoglicemia noturna confirmados

Período noturno: período entre 00:01 e 05:59 da manhã (ambos incluídos).

Episódios de hipoglicemia confirmados

Figura 2. Episódios de hipoglicemia confirmados (A) e episódios de hipoglicemia noturna confirmados (B) – Relacionados ao tratamento - Função cumulativa média - diabetes mellitus tipo 2 em estudo de 52 semanas com antidiabéticos orais e insulinoterapia basal-bolus:

Episódios de hipoglicemia noturna confirmados

Período noturno: período entre 00:01 e 05:59 da manhã (ambos incluídos).

Os estudos clínicos treat to target com pacientes com diabetes mellitus tipo 1 com Insulina Degludeca versus insulina detemir e versus insulina glargina, mostraram taxas de hipoglicemia noturna confirmada para Insulina Degludeca 34% e 25% inferiores, respectivamente. ^6,7,8

Em uma meta-análise prospectivamente planejada com sete estudos treat to target, em pacientes com diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, Insulina Degludeca foi superior em termos de menor número de episódios de hipoglicemia confirmados relacionados ao tratamento e episódios hipoglicêmicos noturnos confirmados comparado com a insulina glargina. Os resultados demonstram que o nível mais baixo da glicose plasmática de jejum com Insulina Degludeca é atingido com um menor risco de hipoglicemia. No período de manutenção, os benefícios observados tornaram-se mais pronunciados, refletindo uma redução sustentada ou ainda maior no risco de hipoglicemia ao longo do tempo com Insulina Degludeca uma vez ao dia em comparação com a insulina glargina uma vez ao dia. ^{1,2,3,4,6,8,9}

Tabela 1. Desfechos da meta-análise de hipoglicemia:

*Estatisticamente significante.
^aHipoglicemia confirmada foi definida como episódios confirmados de glicemia plasmática <3.1mmol/Lou paciente necessitando de assistência de terceiros. Hipoglicemia noturna confirmada foi definida como aquela que ocorreu da 00:01h às 5:59h.
^bepisódios a partir da semana 16.

Não há desenvolvimento clínico relevante de anticorpos anti-insulina após tratamento de longo prazo com Insulina Degludeca.

(Em um estudo clínico de 104 semanas, 57% dos pacientes com diabetes tipo 2 tratados com Insulina Degludeca (Insulina Degludeca) em combinação com metformina atingiu um alvo HbA1c <7,0%, e os pacientes remanescentes continuaram em um estudo clínico aberto de 26 semanas e foram randomizados para adicionar ao tratamento liraglutida ou uma única dose de insulina asparte (na refeição principal). No braço de Insulina Degludeca + liraglutida, a dose de insulina foi reduzida em 20%, a fim de minimizar o risco de hipoglicemia. A adição de liraglutida resultou em uma redução estatística em uma maior redução da HbA1c (-0,73% para – liraglutida vs 0,40% por comparador médias estimadas) e peso corporal (-3,03 vs 0,72 kg). A taxa de episódios hipoglicémicos (paciente por ano de exposição) foi estatisticamente e significativamente inferior ao adicionar liraglutida em comparação com a adição de uma única dose de insulina asparte (1,0 vs 8,15; proporção: 0,13; IC 95%: 0,08 0,21).

População pediátrica¹⁰

A eficácia e segurança da Insulina Degludeca foram estudadas em um estudo clínico randomizado controlado 1:1, em crianças e adolescentes com diabetes mellitus tipo 1, por um período de 26 semanas (n = 350), seguido por um período de extensão de 26 semanas (n = 280). O braço de pacientes do Insulina Degludeca incluiu 43 crianças com idade entre 1-5 anos, 70 crianças com idade entre 6-11 anos e 61 dolescentes com idades entre 12-17 anos. Insulina Degludeca administrado uma vez por dia mostrou uma redução similar em HbA1c na semana 52 e maior redução na FPG da linha de base em relação ao comparador insulina detemir administrado uma vez ou duas vezes por dia. Isto foi atingido com 30% de doses diária a menos de Insulina Degludeca em comparação com a insulina detemir. As taxas (eventos por paciente por ano de exposição) de hipoglicemia grave (definição ISPAD; 0,51 vs 0,33), hipoglicemia confirmada (57,71 vs 54,05) e hipoglicemia noturna confirmada (6,03 vs 7,60) foram comparáveis com Insulina Degludeca versus a insulina detemir. Em ambos os braços de tratamento, crianças com idade entre 6-11 anos tiveram uma taxa numericamente mais elevada de hipoglicemia confirmada que nos outros grupos etários. Foi observada uma taxa elevada de hipoglicemia grave em crianças de 6 a 11 anos no braço Insulina Degludeca. A taxa de episódios hiperglicémicos com cetose foi significativamente menor para Insulina Degludeca versus a insulina detemir, 0,68 e 1,09, respectivamente. A frequência, tipo e gravidade das reações adversas na população pediátrica não indicam diferenças com a experiência da população geral de diabetes.

Desenvolvimento de anticorpos foi esparso e não tiveram impacto clínico. Dados de eficácia e segurança para pacientes adolescentes com diabetes mellitus tipo 2 foram extrapolados a partir de dados de pacientes adolescentes e adultos com diabetes mellitus tipo 1 e pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2. Os resultados suportam o uso de Insulina Degludeca em pacientes adolescentes com diabetes mellitus tipo 2.

Tabela 2. Diabetes Mellitus tipo 1 ^{6, 7}:

Tabela 3 Diabetes Mellitus tipo 2 ^{2, 3}:

Tabela 4. Diabetes Mellitus tipo 2 ^{1, 5}:

Pacientes adultos com diabetes mellitus tipo 2 randomizados para 26 semanas de tratamento com Insulina Degludeca, em dose única diária (com a refeição principal da noite) ou em esquema de dose flexível (intervalos entre as doses de 8 ou 40 horas aproximadamente) ou insulina glargina uma vez ao dia como parte da terapia combinada com um ou dois dos seguintes antidiabéticos orais (SU, metformina ou pioglitazona).

Tabela 5. Diabetes Mellitus tipo 2 uma vez ao dia ou esquema flexível ⁴:

Referências:

1. Garber Alan J, King Allen B, Del Prato Stefano, Sreenan Seamus, Balci Mustafa K, Muñoz-Torres Manuel, Rosenstock Julio, Endahl Lars A, Francisco Ann Marie Ocampo, Hollander Priscilla. Insulin degludec, an ultra-longacting basal insulin, versus insulin glargine in basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 2 diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 2): a phase 3, randomised, open-label, treat to-target non-inferiority trial. Lancet 2012; 379 (9825): 1498-507.
2. The BEGIN™ Once Long Trial: Insulin degludec, an ultra-long-acting basal insulin, compared with insulin glargine in insulinnaïve patients with type 2 diabetes in a 1-year, phase 3, randomised, parallel-group, multinational, treat-to-target trial. Diabetes Care 2012; 35 (12): 2464-2471.
3. Gough Stephen C L, Bhargava Anuj, Jain Rajeev, Mersebach Henriette, Rasmussen Søren, Bergenstal Richard M. Low-Volume Insulin Degludec 200 units/mL Once Daily Improves Glycemic Control Similar to Insulin Glargine With a Low Risk of Hypoglycemia in Insulin-Naive Patients With Type 2 Diabetes: A 26 week, randomized, controlled, multinational, treat-to-ta.rget trial: The BEGIN LOW VOLUME trial. Diabetes care; 36 (9): 2536-2542.
4. Meneghini Luigi, Atkin Stephen L, Gough Stephen C L, Raz Itamar, Blonde Lawrence, Shestakova Marina, Bain Stephen, Johansen Thue, Begtrup Kamilla, Birkeland Kåre I. The Efficacy and Safety of Insulin Degludec Given in Variable Once-Daily Dosing Intervals Compared With Insulin Glargine and Insulin Degludec Dosed at the Same Time Daily: A 26-week, randomized,open-label, parallel-group, treat-to-target trial in people with type 2 diabetes. Diabetes care 2013; 36 (4): 858-864.
5. Philis-Tsimikas A, Del Prato S, Satman I, Bhargava A, Dharmalingam M, Skjøth T V, Rasmussen S, Garber A J. Effect of insulin degludec versus sitagliptin in patients with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic agents. Diabetes, Obesity and Metabolism; 15 (8): 760–766.
6. Bode B, Buse J, Fisher M, Garg S, Marre M, Merker L, Renard E, Russell-Jones D, CTMH, AZRN, Heller S. Insulin Degludec Improves Glycemic Control with Lower Nocturnal Hypoglycemia Risk than Insulin Glargine in Basal-Bolus Treatment with Mealtime Insulin Aspart in Type 1 Diabetes (BEGIN Basal-Bolus Type 1): 2-year Results. Diabetic Medicine 2013; 30 (11) 1293-7.
7. Davies M J, Gross J L, Ono Y, Sasaki T, Bantwal G, Gall M A, Niemeyer M, Seino H. Efficacy and safety of insulin degludec given as part of basal-bolus treatment with mealtime insulin aspart in type 1 diabetes: a 26-week randomised, open-label, treat totarget non-inferiority trial. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014. 16(10):922-930.
8. Mathieu Chantal, Hollander Priscilla, Miranda-Palma Bresta, Cooper John, Franek Edward, Russell-Jones David, Larsen Jens, Tamer Søren Can, Bain Stephen C. Efficacy and safety of insulin degludec in a flexible dosing regimen vs insulin glargine in patients with type 1 diabetes (BEGIN: Flex T1): a 26-week randomized, treat-to-target trial with a 26-week extension.The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2013; 98 (3): 1154-62.
9. Ratner R E, Gough S C L, Mathieu C, Del Prato S, Bode B, Mersebach H, Endahl L, Zinman B. Hypoglycaemia risk with insulin degludec compared with insulin glargine in type 2 and type 1 diabetes: a pre-planned meta-analysis of phase 3 trials. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 15 (2): 175-84.
10. Thlanage N. et al - Insulin degludec in combination with bolus insulin aspart is safe and effective in children and adolescents with type 1 diabetes. Pediatric Diabetes 2015. 16(3): 164-176.
11. Mathieu C, Rodbard H W, Cariou B, Handelsman Y, Philis-Tsimikas A, Ocampo Francisco A M, Rana A, Zinman B. A comparison of adding liraglutide versus a single daily dose of insulin aspart to insulin degludec in subjects with type 2 diabetes (BEGIN: VICTOZA ADD-ON). Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16 (7): 636-44.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

A Insulina Degludeca liga-se especificamente ao receptor de insulina humana resultando nos mesmos efeitos farmacológicos da insulina humana.

O efeito de diminuição da glicemia pela Insulina Degludeca é causado pela absorção facilitada da glicose após a ligação da insulina aos receptores nos músculos e nas células adiposas e pela inibição simultânea da liberação de glicose pelo fígado.

Efeitos farmacodinâmicos

Insulina Degludeca é uma insulina basal de ação ultralonga que forma multi-hexâmeros solúveis após a aplicação subcutânea, resultando em um depósito do qual a Insulina Degludeca é contínua e lentamente absorvida na circulação levando a um efeito hipoglicemiante linear e estável. Durante um período de 24 horas com uma dose diária de tratamento, o efeito hipoglicemiante de Insulina Degludeca, em contraste com as atuais insulinas basais, foi uniformemente distribuído entre o primeiro e o segundo período de 12 horas (AUC_{GIR,0-12h,Estado de Equilíbrio}/ AUC_{GIR,total,Estado de Equilíbrio = 0,5}).

Figura 3. Perfil médio de infusão de glicose com Insulina Degludeca (em estado de equilíbrio) em portadores de diabetes mellitus tipo 2.:

A duração da ação de Insulina Degludeca é maior do que 42 horas dentro da faixa de dose terapêutica.

Em um estudo de clamp euglicêmico com duração de 42 horas, realizado no estado de equilíbrio, os indivíduos que haviam recebido Insulina Degludeca 0,6 U/kg (n = 21) não apresentaram elevações da glicemia durante o período do estudo. Portanto, nestes indivíduos, a duração da ação foi superior a 42 horas.

O estado de equilíbrio é alcançado após 2-3 dias das administrações das doses. A ação de redução de glicemia da Insulina Degludeca no estado de equilíbrio mostrou variabilidade diária quatro vezes menor em termos de coeficientes de variação (CV) para o efeito hipoglicemiante durante um intervalo de dose (AUC_{GIR,τ, Estado de Equilíbrio}) e 2-24 horas (AUCGIR2-24h, Estado de Equilíbrio), em comparação com a insulina glargina.

Tabela 6. Variabilidade diária do efeito hipoglicemiante de Insulina Degludeca e insulina glargina no estado de equilíbrio em portadores de diabetes mellitus tipo 1:

CV: coeficiente de variação intra-indivíduo em %.
AUC_GIR,2-24h: efeito metabólico nas últimas 22 horas após a administração da dose (ou seja, não influenciado pela insulina intravenosa durante o período do clamp glicêmico).

O efeito hipoglicemiante total da Insulina Degludeca aumenta linearmente com o aumento da dose.

O efeito hipoglicemiante total é comparável para Insulina Degludeca 100 U/mL e 200 U/mL, quando administrados na mesma dose total.

Não há diferença clinicamente relevante na farmacodinâmica de Insulina Degludeca entre indivíduos adultos jovens e idosos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A ação ultralonga da Insulina Degludeca deriva da sua estrutura molecular especialmente projetada. Após a administração subcutânea, multi-hexâmeros solúveis e estáveis são formados criando um depósito de insulina no tecido subcutâneo. Os monômeros de Insulina Degludeca gradualmente separam-se dos multi-hexâmeros resultando em uma liberação lenta e contínua de Insulina Degludeca na circulação. Além disso, durante um período de 24 horas com uma dose diária de tratamento, a exposição da Insulina Degludeca foi uniformemente distribuída entre o primeiro e o segundo período de 12 horas (AUC_{Insulina Degludeca,0-12h,estado de equilíbrio}/ AUC_{Insulina Degludeca,Total,estado de equilíbrio = 0,5}).

As concentrações séricas no estado de equilíbrio são alcançadas após 2-3 dias das administrações das doses.

Distribuição

A afinidade da Insulina Degludeca com a albumina sérica resulta em uma ligação às proteínas plasmáticas > 99% no plasma humano.

Metabolismo

A degradação da Insulina Degludeca é similar à da insulina humana; todos os metabólitos formados são inativos.

Eliminação

A meia-vida após a administração subcutânea é determinada pela taxa de absorção do tecido subcutâneo. A meia-vida da Insulina Degludeca é de aproximadamente 25 horas independente da dose.

Linearidade

A proporcionalidade da dose na exposição total é observada após a administração subcutânea dentro da faixa de dose terapêutica. Na comparação direta, requisitos para a bioequivalência são cumpridos para Insulina Degludeca 100 U/mL e Insulina Degludeca 200 U/mL (com base na AUC_{Insulina Degludeca,τ, Estado de Equilíbrio} e C_{max, Insulina Degludeca, Estado de Equilíbrio}).

Gênero

Não há diferença entre os gêneros nas propriedades farmacocinéticas de Insulina Degludeca.

Idosos, raça. insuficiência renal ou hepática

Não há diferença na farmacocinética da Insulina Degludeca entre pacientes idosos, adultos e jovens, entre raças, ou entre pacientes saudáveis e indivíduos com insuficiência renal ou hepática.

Crianças e adolescentes

As propriedades farmacocinéticas da Insulina Degludeca em crianças (1-11 anos) e adolescentes (12-18 anos) foram comparáveis no estado de equilíbrio àquelas observados em adultos com diabetes mellitus tipo 1. A exposição total após uma única dose fixa foi maior em crianças/adolescentes do que em adultos com diabetes mellitus tipo 1.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos não revelaram preocupações de segurança para os humanos com base em estudos de segurança farmacológica, toxicidade de dose repetida, potencial carcinogênico e toxicidade reprodutiva.

A taxa de mitogênese relativa à potência metabólica para Insulina Degludeca mantém-se inalterada em comparação com a insulina humana.