Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Topiramato Neo Química com outros remédios?
Para o proposto nesta seção, uma dose sem efeito é definida como uma alteração ≤ 15%.
Efeitos do Topiramato sobre outras drogas antiepilépticas
A associação de Topiramato a outras drogas antiepilépticas (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) não afeta suas concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio, exceto, ocasionalmente, em alguns pacientes, em que a adição de Topiramato à fenitoína poderá resultar em aumento das concentrações plasmáticas de fenitoína. Isto se deve possivelmente à inibição de uma isoforma específica de uma enzima polimórfica (CYP2C19). Consequentemente deverá ser realizada monitorização do nível plasmático de fenitoína em qualquer paciente em tratamento com fenitoína que apresente sinais ou sintomas clínicos de toxicidade.
Um estudo de interação farmacocinética em pacientes com epilepsia demonstrou que a associação do Topiramato à lamotrigina não apresentou efeito na concentração plasmática de lamotrigina no estado de equilíbrio com doses de Topiramato de 100 a 400 mg/dia. Além disso, a concentração plasmática de Topiramato no estado de equilíbrio não sofreu alteração durante ou após a retirada do tratamento com lamotrigina (dose média de 327 mg/dia).
Efeitos de outras drogas antiepilépticas sobre Topiramato
A fenitoína e a carbamazepina diminuem as concentrações plasmáticas do Topiramato. A adição ou descontinuação da fenitoína ou da carbamazepina ao tratamento com Topiramato poderá requerer um ajuste de dose deste último. A titulação da dose deverá ser realizada de acordo com o efeito clínico. Tanto a adição quanto a retirada do ácido valproico não produzem mudanças clinicamente significativas nas concentrações plasmáticas de Topiramato e, portanto, não exigem ajuste da dose do Topiramato. Os resultados destas interações estão resumidos na tabela a seguir.
AED coadministrada | Concentração da AED | Concentração de Topiramato |
Fenitoína | ↔️** | ↓ (48%) |
Carbamazepina (CBZ) | ↔️ | ↓ (40%) |
Ácido valproico | ↔️ | ↔️ |
Lamotrigina | ↔️ | ↔️ |
Fenobarbital | ↔️ | NE |
Primidona | ↔️ | NE |
↔️ = sem efeito sobre as concentrações plasmáticas (alteração < 15%).
** = concentrações plasmáticas aumentadas em alguns pacientes.
↓ = diminuição das concentrações plasmáticas.
NE = não estudado.
AED = droga antiepiléptica.
Outras interações medicamentosas
| Digoxina | Em um estudo de dose única, a administração concomitante de Topiramato provocou uma redução de 12% na área sob a curva de concentração plasmática (ASC) da digoxina. A importância clínica desta observação não foi determinada. Quando o Topiramato for associado ou descontinuado em pacientes submetidos a tratamento com a digoxina, recomenda-se atenção à monitoração rotineira e cuidadosa das concentrações séricas de digoxina |
| Anticoncepcionais orais | Em um estudo de interação farmacocinética em voluntárias sadias, com administração concomitante de contraceptivo oral combinado contendo 1 mg de noretindrona (NET) e 35 mcg de etinilestradiol (EE), Topiramato, administrado isoladamente nas doses de 50 a 200 mg/dia, não foi associado a alterações estatisticamente significantes na exposição média (ASC) em ambos os componentes do contraceptivo oral. Em outro estudo, a exposição ao etinilestradiol apresentou redução estatisticamente significante com doses de 200, 400 e 800 mg/dia (18%, 21% e 30% respectivamente) quando administrado como terapia adicional em pacientes em uso de ácido valproico. Em ambos os estudos, Topiramato (50 mg/dia a 800 mg/dia) não afetou significantemente a exposição à noretindrona. Embora, nas doses entre 200- 800 mg/dia tenha havido uma redução dose-dependente na exposição ao etinilestradiol, nas doses de 50-200 mg/dia, não houve alteração dosedependente significativa na exposição ao etinilestradiol. A significância clínica das alterações observadas não é conhecida. A possibilidade de redução da eficácia do contraceptivo e aumento no sangramento de escape deve ser considerada em pacientes em uso de contraceptivos orais combinados e Topiramato. Deve-se solicitar a pacientes em uso de contraceptivos orais contendo estrogênios que relatem qualquer alteração em seus padrões menstruais. A eficácia contraceptiva pode ser reduzida, mesmo na ausência de sangramento de escape |
| Lítio | Em voluntários saudáveis, foi observada uma redução (18% para ASC) na exposição sistêmica para o lítio durante a administração concomitante com Topiramato 200 mg/dia. Nos pacientes com transtorno bipolar, a farmacocinética do lítio não foi afetada durante o tratamento com Topiramato em doses de 200 mg/dia; entretanto, foi observado aumento na exposição sistêmica (26% para ASC) depois de doses do Topiramato de até 600 mg/dia. Os níveis do lítio devem ser monitorados quando coadministrados com Topiramato |
| Risperidona | Os estudos de interação droga-droga conduzidos sob condições de dose única e múltipla em voluntários saudáveis e em pacientes com transtorno bipolar atingiram resultados similares. Quando administrado concomitantemente com Topiramato em doses escalonadas de 100, 250 e 400 mg/dia houve uma redução na exposição sistêmica (16% e 33% para ASC no estado de equilíbrio nas doses de 250 e 400 mg/dia, respectivamente) de risperidona (administrada em doses variando de 1 a 6 mg/dia). Alterações mínimas na farmacocinética do total de partes ativas (risperidona mais 9-hidróxirisperidona) e nenhuma alteração para 9-hidróxirisperidona foram observadas. Não houve mudança clinicamente significativa na exposição sistêmica do total de partes ativas da risperidona ou do Topiramato; portanto, não é provável que esta interação tenha significância clínica |
| Hidroclorotiazida (HCTZ | Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da hidroclorotiazida (25 mg a cada 24 horas) e do Topiramato (96 mg a cada 12 horas) quando administrados isolados ou concomitantemente. Os resultados deste estudo indicaram que a Cmáx do Topiramato aumentou 27% e a ASC aumentou 29% quando a hidroclorotiazida foi associada ao Topiramato. A significância clínica desta alteração é desconhecida. A associação de hidroclorotiazida ao tratamento com Topiramato pode precisar de um ajuste da dose do Topiramato. A farmacocinética da hidroclorotiazida no estado de equilíbrio não foi influenciada significativamente pela administração concomitante do Topiramato. Os resultados laboratoriais clínicos indicaram redução no potássio sérico após administração do Topiramato ou da hidroclorotiazida, sendo maior quando a hidroclorotiazida e o Topiramato foram administrados em combinação |
| Metformina | Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética da metformina e do Topiramato no estado de equilíbrio no plasma quando a metformina foi administrada isolada e quando a metformina e o Topiramato foram administrados simultaneamente. Os resultados do estudo indicaram que a Cmáx média e a ASC0-12 h média da metformina aumentaram em 18% e 25%, respectivamente, enquanto que a depuração média diminuiu 20% quando a metformina foi coadministrada com Topiramato. O Topiramato não afetou o Tmáx da metformina. A significância clínica do efeito do Topiramato na farmacocinética da metformina não está clara. A depuração plasmática oral do Topiramato parece ser reduzida quando administrado com metformina. A extensão da alteração na depuração é desconhecida. A significância clínica do efeito da metformina na farmacocinética do Topiramato não está clara. Quando Topiramato é administrado ou retirado em pacientes tratados com metformina, deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira para um controle adequado do diabetes |
| Pioglitazona | Um estudo de interação medicamentosa conduzido em voluntários sadios avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio do Topiramato e da pioglitazona quando administrados isolada ou concomitantemente. Uma redução de 15% na ASCt, ss de pioglitazona sem alteração na Cmáx, ss foi observada. Este achado não foi estatisticamente significante. Além disso, reduções de 13% na Cmáx, ss e de 16% na ASCt, ss do hidróxi-metabólito ativo foram observadas, assim como uma redução de 60% tanto na Cmáx, ss como na ASCt, ss do ceto-metabólito ativo foram observadas. A significância clínica destes achados é desconhecida. Quando Topamax® é associado ao tratamento com pioglitazona ou pioglitazona é associada ao tratamento com Topamax®, deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira dos pacientes para um controle adequado do diabetes |
| Gliburida | Um estudo de interação droga-droga conduzido nos pacientes com diabetes tipo 2 avaliou a farmacocinética no estado de equilíbrio da gliburida (5 mg/dia) isolada e concomitantemente com Topiramato (150 mg/dia). Houve uma redução de 25% na ASC24h da gliburida durante a administração do Topiramato. A exposição sistêmica dos metabólitos ativos, 4-trans-hidróxi-gliburida (M1) e 3-cis-hidróxi-gliburida (M2), também foram reduzidas em 13% e 15%, respectivamente. A farmacocinética no estado de equilíbrio do Topiramato não foi afetada pela administração concomitante da gliburida. Quando o Topiramato é adicionado à terapia da gliburida ou a gliburida é adicionada a terapia do Topiramato, deve-se dar atenção especial à monitorização rotineira dos pacientes para um controle adequado do diabetes |
| Interação com álcool e depressores do SNC | Não houve avaliação nos estudos clínicos, da administração concomitante de Topamax® e álcool ou outras drogas depressoras do SNC. Recomenda-se que Topamax® não seja utilizado concomitantemente com bebidas alcoólicas ou com outros medicamentos depressores do SNC |
Outras Formas de Interação
Agentes que predispõem à nefrolitíase
- Topamax® pode aumentar o risco de nefrolitíase em pacientes em uso concomitante de outros agentes que predispõem à nefrolitíase. Durante o tratamento com Topamax® , tais agentes deverão ser evitados, uma vez que eles criam um ambiente fisiológico que aumenta o risco de formação de cálculo renal.
Ácido valproico
- A administração concomitante do Topiramato e do ácido valproico foi associada com hiperamonemia com ou sem encefalopatia nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isolada. Na maioria dos casos, os sintomas e os sinais cessaram com a descontinuação de uma ou outra droga.
- Hipotermia, definida como queda não intencional da temperatura corpórea para <35º C, foi relatada em associação com o uso concomitante de Topiramato e ácido valproico (VPA), ambos em conjunto com hiperamonemia e na ausência de hiperamonemia. Esse evento adverso em pacientes usando concomitantemente Topiramato e valproato pode ocorrer após o início do tratamento com Topiramato ou após o aumento da dose diária de Topiramato.
Medicamentos anticoagulantes antagonistas de vitamina K
- Respostas diminuídas do Tempo de Protrombina / Razão Normalizada Internacional (TP / RNI) foram relatadas após administração concomitante de Topiramato com medicamentos anticoagulantes antagonistas de vitamina K. Monitore cuidadosamente a RNI durante administração concomitante de terapia com Topiramato e medicamentos anticoagulantes antagonistas de vitamina K.
Estudos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética
Estudos clínicos foram conduzidos para avaliar a farmacocinética potencial da interação medicamentosa entre o Topiramato e outros agentes. As alterações na Cmáx ou na ASC, como resultado das interações, estão descritas a seguir. A segunda coluna (concentração do fármaco concomitante) descreve o que acontece com a concentração do fármaco concomitante listado na primeira coluna quando Topiramato é associado. A terceira coluna (concentração do Topiramato) menciona como a coadministração do fármaco listado na primeira coluna modifica a concentração do Topiramato.
Resumo dos resultados dos estudos clínicos adicionais de interação medicamentosa farmacocinética
Fármaco concomitante | Concentração do fármaco concomitantea | Concentração do Topiramatoa |
Amitriptilina | ↔️ 20% de aumento na Cmáx e na ASC do metabólito nortriptilina | NE |
Di-hidroergotamina (oral e subcutânea) | ↔️ | ↔️ |
Haloperidol | ↔️ 31% de aumento na ASC do metabólito reduzido | NE |
Propranolol | ↔️ 17% de aumento na Cmáx para 4-hidróxipropranolol (50 mg de Topiramato a cada 12 horas) | 9% e 16% de aumento na Cmáx, 9% e 17% de aumento na ASC (40 mg e 80 mg de propranolol a cada 12 horas, respectivamente) |
Sumatriptana (oral e subcutâneo) | ↔️ | NE |
Pizotifeno | ↔️ | ↔️ |
Diltiazem | 25% de diminuição na ASC do diltiazem e 18% de diminuição na DEA, e ↔️ para DEM* | 20% de aumento na ASC |
Venlafaxina | ↔️ | ↔️ |
Flunarizina | 16% de aumento na ASC (50 mg de Topiramato a cada 12 horas)b | ↔️ |
a os valores % são as variações na média da Cmáx ou ASC do tratamento em relação à monoterapia.
↔️ = sem efeito sobre a Cmáx e ASC (alteração < 15%) do componente originário.
NE = não estudado.
*DEA = Des acetil diltiazem, DEM = N-demetil diltiazem.
b a ASC da flunarizina aumentou 14% em indivíduos com uso isolado de flunarizina. O aumento na exposição pode ser atribuído ao acúmulo durante o estado de equilíbrio.