Ação da Substância - Topiramato Neo Química

Resultados de Eficácia

Estudos clínicos em epilepsia

Os resultados de experimentações clínicas controladas estabeleceram a eficácia de Topiramato comprimidos e Topiramato cápsulas como monoterapia para adultos e crianças (de 6 anos de idade ou mais velhos) com epilepsia, terapia adjuvante em adultos e pacientes pediátricos de 2 a 16 anos com crises epilépticas parciais e crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias, e nos pacientes com 2 anos de idade e mais velhos com crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut.

Monoterapia

A efetividade do Topiramato como monoterapia em adultos e em crianças de 6 anos de idade e mais velhos com epilepsia recentemente diagnosticada foi estabelecida em 4 estudos randomizados, duplo-cego e de grupos paralelos. O estudo EPMN-106 foi conduzido em 487 pacientes (6 a 83 anos de idade) que tiveram um diagnóstico novo de epilepsia (de início parcial ou generalizado) ou um diagnóstico de epilepsia recorrente enquanto não estavam fazendo uso de drogas antiepilépticas (AEDs). Os pacientes foram randomizados para receber o Topiramato 50 mg/dia ou o Topiramato 400 mg/dia. Os pacientes permaneceram na fase duplo-cego até apresentarem a primeira crise parcial ou crise tônicoclônica generalizada, até o término da fase de duplo-cego 6 meses após a randomização do último paciente, ou até a retirada por razões específicas do protocolo. A avaliação primária de eficácia foi baseada na comparação entre os grupos de dose do Topiramato com respeito ao tempo para a primeira crise parcial ou crise generalizada tônico-clônica durante a fase duplo-cega. A comparação das curvas da sobrevida de Kaplan-Meier do tempo para a primeira crise favoreceu o Topiramato 400 mg/dia sobre o Topiramato 50 mg/dia (p=0,0002, teste log-rank). A separação entre os grupos em favor do grupo de maior dose ocorreu precocemente na fase de titulação e foi estatisticamente significativa tão precocemente quanto duas semanas pós-randomização (p = 0,046), quando, seguindo a programação semanal de titulação, os pacientes no grupo de maior dose alcançaram uma dose máxima do Topiramato de 100 mg/dia. O grupo de maior dose também foi superior ao grupo com menor dose com respeito à proporção dos pacientes que permaneceram sem crise convulsiva, baseado nas estimativas de Kaplan-Meier, para um mínimo de 6 meses da terapia (82,9% contra 71,4%; p = 0,005), e para um mínimo de 1 ano da terapia (75,7% contra 58,8%; p = 0,001). A relação das taxas de risco para o tempo até a primeira crise convulsiva foi de 0,516 (intervalo de confiança de 95%, 0,364 a 0,733). Os efeitos do tratamento com respeito ao tempo até a primeira crise convulsiva foram consistentes ao longo dos vários subgrupos definidos pela idade, sexo, região geográfica, peso corpóreo basal, tipo de crise convulsiva basal, tempo desde o diagnóstico e uso de drogas antiepilépticas na linha de base.

No estudo YI, estudo de centro único, pacientes com idades de 15-63 anos com crise convulsiva refratária parcial (n=48) foram convertidos de seu tratamento prévio para monoterapia com Topiramato 100 mg/dia ou 1000 mg/dia. O grupo de dose alta foi estatisticamente superior ao grupo de dose baixa para as variáveis de eficácia. 54% dos pacientes de alta dose conseguiram monoterapia comparado a 17% do grupo de baixa dose com a diferença entre as doses sendo estatisticamente significativa (p = 0,005). O tempo médio de retirada foi significativamente maior no grupo de alta dose (p = 0,002). As avaliações globais do investigador e do paciente da resposta clínica favoreceram estatisticamente o grupo de alta dose (≤ 0,002).

No estudo EPMN-104, pacientes adultos e pediátricos (de idades 6-85 anos) com epilepsia recentemente diagnosticada (n=252) foram randomizados em grupos de baixas-doses (25 ou 50 mg/dia) ou altas doses (200 ou 500 mg/dia) baseado em seu peso corpóreo. No geral, 54% dos pacientes do grupo de alta dose e 39% dos pacientes de baixa dose relataram estar sem crise convulsiva durante a fase duplo-cego (p = 0,022). O grupo de alta dose também foi superior ao grupo de baixa dose com respeito à distribuição de frequência das crises convulsivas (p=0,008) e à diferença no tempo até a primeira crise convulsiva através de três concentrações plasmáticas estratificadas do Topiramato (p=0,015).

No estudo EPMN-105, os pacientes com idade de 6-84 anos com epilepsia recentemente diagnosticada (n = 613) foram randomizados para receber 100 ou 200 mg/dia de Topiramato ou do tratamento antiepiléptico padrão (carbamazepina ou valproato). Topiramato foi tão eficaz quanto a carbamazepina ou o valproato na redução das crises convulsivas nestes pacientes; os intervalos de confiança de 95% para a diferença entre os dois grupos do tratamento foram estreitos e incluíram zero, indicando que não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos.

Os dois grupos de tratamento foram também comparáveis em relação a toda utilidade clínica e desfechos de eficácia incluindo tempo de retirada, proporção de pacientes livres de crises convulsivas e tempo até a primeira crise convulsiva.

Pacientes (n = 207; 32 com idade ≤ 16 anos) que completaram a fase duplo-cega do estudo YI e EPMN-104 foram inseridos na extensão de longo prazo do estudo com a maioria dos pacientes recebendo Topiramato por 2 a 5 anos. Nestes estudos, a eficácia mantida foi demonstrada com administração de longo prazo de Topiramato como monoterapia. Não houve mudança significativa na dose durante o período de extensão e nenhuma indicação que a efetividade da monoterapia de Topiramato diminuiu com exposição continuada.

Terapia com adição de Topiramato

Estudo controlado em pacientes com Crises Convulsivas de Início Parcial

Adultos com Crises Convulsivas de Início Parcial

A eficácia do Topiramato como um tratamento adicional para adultos com crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em seis estudos multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, dois comparando diversas doses do Topiramato e do placebo e quatro comparando uma única dose com placebo em pacientes com um histórico de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) em adição aos comprimidos de Topiramato ou placebo. Em cada estudo, os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de suas concomitantes AEDs durante a fase basal que durou entre 4 e 12 semanas. Os pacientes que experimentaram um número mínimo pré-especificado de crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal (12 crises convulsivas para a fase 12 semanas, 8 para a fase basal 8 semanas, ou 3 para a fase basal de 4 semanas) foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou a uma dose específica de Topiramato comprimidos além do seu outro antiepiléptico.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do tratamento. Em cinco dos seis estudos, os pacientes receberam a droga ativa começando com 100 mg por dia; a dose foi então aumentada por incrementos de 100 ou 200 mg/dia semanalmente ou em semanas alternadas até que a dose determinada fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. No sexto estudo (119), doses iniciais de 25 ou 50 mg/dia do Topiramato foram seguidas por aumentos semanais respectivos de 25 ou 50 mg/dia até que a dose alvo de 200 mg/dia fosse atingida. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 4, 8, ou 12 semanas de estabilização. Os números de pacientes randomizados para cada dose, e as doses medianas e médias reais de estabilização são apresentadas na Tabela 1.

Pacientes Pediátricos com idade de 2-16 anos com Crises Convulsivas de Início Parcial

A efetividade do Topiramato como um tratamento adjuvante para pacientes pediátricos de 2-16 anos com crises convulsivas de início parcial foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando Topiramato e o placebo nos pacientes com uma história de crises convulsivas de início parcial com ou sem generalização secundária dessas crises.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além dos comprimidos de Topiramato ou placebo.

Neste estudo, os pacientes foram estabilizados em dosagens ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante a fase basal de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram ao menos seis crises convulsivas de início parcial, com ou sem generalização secundária, durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topiramato comprimidos em adição a suas outras AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 25 ou 50 mg por dia; a dose foi então aumentada em 25 a 150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 125, 175, 225 ou 400 mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização.

Estudo controlado em pacientes com Crise Convulsiva Tônico-Clônica Generalizada Primária

A eficácia do Topiramato como um tratamento adjuvante para crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária nos pacientes de 2 anos de idade ou mais velhos foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dosagem do Topiramato e do placebo.

Foi permitido aos pacientes deste estudo um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além do Topiramato ou placebo. Os pacientes foram estabilizados em doses ótimas de seus antiepilépticos concomitantes durante uma fase basal de 8 semanas. Os pacientes que experimentaram pelo menos três crises convulsivas tônico-clônicas generalizadas primárias durante a fase basal foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topiramato além do seu outro AEDs.

Após a randomização, os pacientes começaram a fase duplo-cega do tratamento. Os pacientes receberam a droga ativa começando com 50 mg por dia por quatro semanas; a dose foi então aumentada em 50 a 150 mg/dia em semanas alternadas até que a dose de 175, 225 ou 400 mg/dia baseada no peso do paciente e aproximada a uma dose de 6 mg/kg por dia fosse atingida, a menos que a intolerância impedisse os aumentos.

Após a titulação, os pacientes entraram no período de 12-semanas de estabilização.

Estudos controlados em pacientes com Síndrome de Lennox-Gastaut

A eficácia do Topiramato como um tratamento adjuvante para crises associadas com a Síndrome de Lennox-Gastaut foi estabelecida em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, comparando uma única dose do Topiramato com o placebo em pacientes de dois anos de idade ou mais velhos.

Foi permitido aos pacientes destes estudos um máximo de duas drogas antiepilépticas (AEDs) além de Topiramato ou placebo. Pacientes que haviam apresentado pelo menos 60 crises por mês antes de iniciarem o estudo foram estabilizados em doses ótimas de suas AEDs concomitantes durante a fase basal de quatro semanas. Acabando a fase basal, os pacientes foram atribuídos de forma randomizada ao placebo ou Topiramato além de suas outras AEDs. A droga ativa foi titulada começando a 1 mg/kg/dia por semana; a dose foi então aumentada para 3 mg/kg/dia por uma semana e depois para 6 mg/kg/dia. Após a titulação, os pacientes entraram no período de 8 semanas de estabilização. As medidas preliminares de efetividade foram a redução da porcentagem de “drop attack” (queda brusca sem perda de consciência) e uma avaliação global parental da severidade da crise convulsiva.

Em todos os estudos com adição de Topiramato (“add-on”) foi medida a redução na taxa de crise convulsiva da condição basal durante a fase duplo-cego. As reduções percentuais medianas nas taxas de crise convulsiva e as taxas de respondedores (fração dos pacientes com ao menos uma redução de 50%) por grupo de tratamento para cada estudo são mostradas abaixo na Tabela 1. Como descrito acima, uma melhora global na severidade da crise convulsiva foi avaliada também nos estudos em Lennox-Gastaut.

Tabela 1: Resultados de Eficácia em estudo duplo-cego, placebo-controlado, “add-on” de crises epilépticas

Comparação com o placebo: ^a p = 0,080; ^b p < 0,010; ^c p < 0,001; ^d p < 0,050; ^e p = 0,065; ^f p < 0,005; ^g p = 0,071.
^h % Redução Mediana e % respondedores são relatadas por crise convulsiva tônico-clônica generalizada primária.
ⁱ % Redução Mediana e % respondedores são relatadas para “drop attack”, por exemplo, crise tônica ou atônica.
^j Porcentagem de pacientes que apresentaram melhora mínima, muita ou muito melhor a partir da linha de base.
* Para os protocolos YP e o YTC, dosagens alvo especificadas no protocolo (< 9,3 mg/kg/dia) foram baseados no peso pacientes para aproximar a de 6 mg/kg por dia, esta dosagem corresponde à dosagem em mg/dia de 125, 175, 225, e 400 mg/dia.

As análises do subconjunto da eficácia antiepiléptica do Topiramato nestes estudos não mostraram diferença em função do gênero, etnia, idade, taxa basal de crise convulsiva, ou do antiepiléptico concomitante.

Estudos clínicos em enxaqueca

O programa de desenvolvimento clínico para avaliar a eficácia de Topiramato na profilaxia da enxaqueca incluiu dois estudos pivotais, multicêntricos, randomizados, duplo-cegos, controlados por placebo, de grupos paralelos conduzidos na América do Norte (MIGR-001 e MIGR002). O desfecho primário de eficácia foi a redução de frequência de cefaleias na enxaqueca, medida pela mudança em 4 semanas da porcentagem de enxaqueca da fase basal para a fase de tratamento duplo-cego em cada grupo de tratamento com Topiramato comparado ao placebo na população com intenção de tratamento (ITT).

Os resultados conjuntos dos dois estudos pivotais para avaliar doses de Topiramato 50 (N=233), 100 (N=244) e 200 mg/dia (N=228), mostraram uma redução percentual mediana no período de enxaqueca médio mensalmente medido de 35%, 51% e 49%, respectivamente, comparado a 21% para o grupo placebo (N=229). As doses de 100 e 200 mg/dia de Topiramato foram estatisticamente melhores do que o placebo. De maneira especial, 27% dos pacientes que receberam Topiramato 100 mg/dia atingiram uma redução de pelo menos 75% na frequência de enxaquecas, enquanto que 52% atingiram pelo menos 50% de redução.

Um estudo adicional de suporte, MIGR-003, demonstrou que Topiramato 100 mg/dia foi comparável em termos de eficácia ao propranolol 160 mg/dia. Não houve diferenças estatisticamente significantes entre os dois grupos no desfecho primário de eficácia.

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Características Farmacológicas 

Propriedades Farmacocinéticas

As formulações em comprimido e cápsula são bioequivalentes.

Em comparação ao perfil farmacocinético de outras drogas antiepilépticas, o Topiramato apresenta uma meia-vida plasmática longa, farmacocinética linear, depuração predominantemente renal, ausência de ligação significante a proteínas e de metabólitos ativos clinicamente significantes.

O Topiramato não é um indutor potente de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos, pode ser administrado com ou sem alimentos e não requer monitorização de rotina de níveis plasmáticos. Em estudos clínicos, não houve relação consistente entre concentrações plasmáticas e eficácia ou eventos adversos.

Absorção

O Topiramato é rapidamente e bem absorvido. Após a administração oral de 100 mg de Topiramato a voluntários sadios, o pico médio de concentração plasmática (C_máx) foi de 1,5 µg/mL, obtido num período de 2 a 3 horas (T_máx). Com base na recuperação da radioatividade na urina, a extensão média de absorção de uma dose oral de 100 mg de Topiramato marcado com 14C foi de, no mínimo, 81%. A biodisponibilidade do Topiramato não é afetada de forma clinicamente significante pela ingestão de alimentos.

Distribuição

A ligação de Topiramato à proteínas plasmáticas é, em geral, de 13 a 17%. Observa-se baixa capacidade de ligação do Topiramato aos eritrócitos, saturável em concentrações plasmáticas acima de 4 µg/mL. O volume de distribuição variou de forma inversamente proporcional à dose. A média do volume de distribuição aparente foi de 0,80 a 0,55 L/kg, para uma única dose entre 100 a 1.200 mg. Um efeito do gênero sobre o volume de distribuição foi detectado, com valores em mulheres cerca de 50% dos obtidos em homens. Esta diferença foi atribuída à maior porcentagem de gordura corpórea em pacientes do sexo feminino, sem consequência clínica.

Biotransformação

Em voluntários sadios, o Topiramato não sofre biotransformação extensa (aproximadamente 20%). É biotransformado em até 50% em uso adicional com indutores reconhecidos de enzimas relacionadas à biotransformação de fármacos. Seis metabólitos, formados por hidroxilação, hidrólise e glicuronidação, foram identificados, caracterizados e isolados no plasma, urina e fezes de humanos. Cada metabólito representa menos de 3% da radioatividade total excretada após a administração do Topiramato marcado com ¹⁴C. Dois metabólitos, que conservam a maior parte da estrutura química do Topiramato, foram testados e apresentaram pouca ou nenhuma atividade anticonvulsivante.

Eliminação

Em humanos, a principal via de eliminação do Topiramato inalterado e de seus metabólitos é a renal (no mínimo 81% da dose). Aproximadamente 66% de uma dose de Topiramato marcado com ¹⁴C foi excretada inalterada na urina, em quatro dias. Após a administração de doses de 50 mg e 100 mg de Topiramato, duas vezes ao dia, a depuração renal média foi de aproximadamente 18 mL/min e 17 mL/min, respectivamente. Há evidência de reabsorção tubular renal do Topiramato. Este achado é comprovado por estudos conduzidos em ratos, onde o Topiramato foi associado à probenecida, tendo sido observado um aumento significante da depuração renal do Topiramato. De modo geral, a depuração plasmática do Topiramato em humanos é de aproximadamente 20 a 30 mL/min, após a administração oral.

O Topiramato apresenta baixa variação interindividual nas concentrações plasmáticas e, portanto, apresenta farmacocinética previsível. A farmacocinética do Topiramato é linear, com a depuração plasmática permanecendo constante e a área sob a curva de concentração plasmática aumentando de modo proporcional a doses orais, em uma faixa posológica de 100 a 400 mg, em voluntários sadios. Pacientes com função renal normal podem levar 4 a 8 dias para atingir as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio. Após a administração de doses orais múltiplas de 100 mg, duas vezes ao dia, a voluntários sadios, a C_máx média foi de 6,76 mcg/mL. A meia-vida de eliminação plasmática média após a administração de doses múltiplas de 50 mg e 100 mg de Topiramato, duas vezes ao dia, foi de aproximadamente 21 horas.

Uso com outras drogas antiepiléticas (AEDs)

O uso concomitante de Topiramato, em doses múltiplas de 100 a 400 mg, duas vezes por dia, com fenitoína ou carbamazepina, demonstrou aumentos proporcionais à dose nas concentrações plasmáticas do Topiramato.

Populações especiais

Insuficiência Renal

As depurações plasmática e renal do Topiramato diminuíram em pacientes com insuficiência renal moderada e severa (CL_CR < 70 mL/min).

Como resultado, concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio mais elevadas são esperadas para uma determinada dose de Topiramato administrada, em pacientes com insuficiência renal, em comparação às obtidas em pacientes com função renal normal. Adicionalmente, pacientes com insuficiência renal irão necessitar de um tempo maior para atingir o estado de equilíbrio em cada dose. Em pacientes com insuficiência renal moderada e severa, é recomendada a administração de metade da dose usual de início e de manutenção.

O Topiramato pode ser removido do plasma, com eficácia, por hemodiálise. Um período prolongado de hemodiálise pode provocar queda da concentração de Topiramato a níveis abaixo dos necessários para manter o efeito contra as crises. Para evitar quedas rápidas na concentração plasmática de Topiramato durante a hemodiálise, uma dose suplementar de Topiramato pode ser requerida.

O ajuste real deve levar em consideração:

1. A duração do período de diálise;
2. A taxa de depuração do sistema de diálise a ser utilizado, e;
3. A depuração renal efetiva de Topiramato no paciente em diálise.

Idosos

A depuração plasmática do Topiramato permanece inalterada em indivíduos idosos, na ausência de doença renal subjacente.

Insuficiência Hepática

A depuração plasmática do Topiramato diminuiu numa média de 26% em pacientes com insuficiência hepática moderada a severa. Portanto, o Topiramato deve ser administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática.

Crianças de até 12 anos de idade

A farmacocinética do Topiramato é linear tanto em crianças, como em adultos em terapia “add on”, com taxa de depuração independente da dose e concentrações plasmáticas de equilíbrio com aumentos proporcionais à dose. No entanto, crianças têm depuração mais elevada e meiavida de eliminação mais curta. Consequentemente, concentrações plasmáticas de Topiramato para a mesma dose em mg/kg podem ser menores em crianças comparadas às obtidas em adultos. Assim como em adultos, drogas antiepilépticas indutoras de enzimas hepáticas diminuem as concentrações plasmáticas do estado de equilíbrio.

Propriedades Farmacodinâmicas

O Topiramato é classificado como monossacarídeo sulfamato-substituído. O mecanismo preciso pelo qual o Topiramato exerce seus efeitos anticonvulsivante e na profilaxia da enxaqueca é desconhecido. Estudos eletrofisiológicos e bioquímicos em cultura de neurônios identificaram três propriedades que podem contribuir para a eficácia antiepiléptica do Topiramato. Potenciais de ação provocados repetidamente pela despolarização contínua de neurônios foram bloqueados temporariamente pelo Topiramato, sugerindo um bloqueio dos canais de sódio dependentes de voltagem. O Topiramato aumenta a frequência com que o ácido gama-aminobutírico (GABA) ativa receptores GABA_A e aumenta a capacidade do GABA de induzir o influxo de íons cloreto, sugerindo que o Topiramato potencializa a atividade desse neurotransmissor inibitório.

Este efeito não foi bloqueado pelo flumazenil, um antagonista benzodiazepínico e o Topiramato não aumentou a duração da abertura do canal, o que o diferencia de barbitúricos que modulam receptores GABA_A.

Como o perfil antiepiléptico do Topiramato difere acentuadamente do das benzodiazepinas, ele pode modular um subtipo do receptor GABA_A insensível à benzodiazepina. O Topiramato antagoniza a capacidade do cainato em ativar o subtipo AMPA/cainato (ácido alfa-amino-3-hidróxi5-metilisoxazol-4-propiônico) do receptor aminoácido excitatório (glutamato), mas não exerce nenhum efeito aparente na atividade do N-metilD-aspartato (NMDA) no subtipo de receptor NMDA. Estes efeitos do Topiramato são dependentes da concentração, em uma faixa de 1 mcM a 200 mcM, com atividade mínima observada entre 1mcM e 10 mcM.

Além disso, o Topiramato inibe algumas isoenzimas da anidrase carbônica. Este efeito farmacológico é muito mais fraco do que o da acetazolamida, um conhecido inibidor da anidrase carbônica, e não é considerado um componente importante da atividade antiepiléptica do Topiramato.

Em estudos experimentais, o Topiramato apresenta atividade anticonvulsivante em ratos e camundongos, em crises induzidas por eletrochoque máximo, e é eficaz em modelos de epilepsia em roedores (MES), que incluem crises tônicas e crises semelhantes a crises de ausência, em ratos com epilepsia espontânea (SER), e crises tônico-clônicas induzidas em ratos por abrasamento da amígdala ou isquemia global. O Topiramato é apenas discretamente eficaz no bloqueio de crises clônicas induzidas pelo pentilenotetrazol, um antagonista de receptor GABA_A.

Estudos realizados em camundongos submetidos à administração concomitante de Topiramato e carbamazepina ou fenobarbital demonstraram atividade anticonvulsivante sinérgica, enquanto que a associação com fenitoína mostrou atividade anticonvulsivante aditiva. Em estudos clínicos bem controlados de uso adicional, não foi verificada nenhuma correlação entre concentrações plasmáticas de vale do Topiramato e sua eficácia clínica. Não há evidência de tolerância em humanos.

Para a monoterapia em pacientes recém diagnosticados com epilepsia ou para conversão à monoterapia em pacientes com epilepsia, a ação terapêutica foi observada dentro de duas semanas de tratamento.

Na terapia adjuvante em adultos e crianças com convulsões parciais ou generalizadas tônico-clônicas, a ação terapêutica foi observada nas primeiras quatro semanas de tratamento.

Para a profilaxia de enxaqueca em adultos, a ação terapêutica foi observada dentro do primeiro mês após início do tratamento.

Dados pré-clínicos de segurança

A exposição aguda e em longo prazo ao Topiramato foi bem tolerada em camundongos, ratos, cães e coelhos. Hiperplasia das células epiteliais gástricas foi observada apenas em roedores e foi reversível em ratos após 9 semanas sem tratamento.

Carcinogenicidade e mutagenicidade

Os tumores de músculo liso originados na bexiga urinária foram observados apenas em camundongos (doses orais até 300 mg/kg por 21 meses) e parecem ser exclusivos para a espécie. Uma vez que não existe contraprova em humanos, eles não foram considerados clinicamente relevantes.

Tais achados não ocorreram no estudo de carcinogenicidade em ratos (doses orais até 120 mg/kg/dia por 24 meses). Outros efeitos toxicológicos e patológicos do Topiramato observados nestes estudos podem estar relacionados com a indução fraca de enzimas de metabolização de drogas ou inibição fraca da anidrase carbônica.

Em uma bateria de testes de mutagenicidade “in vitro” e “in vivo”, o Topiramato não demonstrou potencial genotóxico.

Fertilidade

Apesar da toxicidade materna e paterna com apenas 8 mg/kg/dia, nenhum efeito foi observado sobre a fertilidade em ratos machos ou fêmeas com até 100 mg/kg/dia.

Toxicologia reprodutiva e de desenvolvimento

Em estudos pré-clínicos, o Topiramato apresentou efeitos teratogênicos nas espécies estudadas (camundongos, ratos e coelhos). Em camundongos, os pesos e a ossificação dos fetos foram reduzidos com 500 mg/kg/dia em associação com toxicidade materna. Os números gerais de malformação fetal em camundongo estavam aumentados para todos os grupos tratados com o fármaco (20, 100 e 500 mg/kg/dia), mas nenhuma diferença significante ou relação dose-resposta foram observadas para as malformações globais ou específicas, sugerindo que outros fatores, tais como toxicidade materna, podem estar envolvidos.

Em ratos, toxicidade materna e embrio-fetal (pesos reduzidos e/ou ossificação do esqueleto) relacionada à dose foram observadas para 20 mg/kg/dia com efeitos teratogênicos (defeitos de membros e dedos) em 400 mg/kg/dia e acima. Em coelhos, toxicidade materna relacionada à dose foi observada com 10 mg/kg/dia, com toxicidade embrio-fetal (letalidade aumentada) com 35 mg/kg/dia e efeitos teratogênicos (malformações de costela e vertebral) com 120 mg/kg/dia.

Os efeitos teratogênicos observados em ratos e coelhos foram semelhantes àqueles observados com inibidores da anidrase carbônica, os quais não foram associados à malformação em humanos. Os efeitos sobre o crescimento também foram indicados pelos pesos menores ao nascimento e durante a lactação para filhotes de ratas tratadas com 20 ou 100 mg/kg/dia durante a gestação e a lactação. Em ratos, o Topiramato cruza a barreira placentária.

Em ratos jovens, a administração oral diária de Topiramato em doses até 300 mg/kg/dia durante o período de desenvolvimento correspondendo à infância e adolescência resultou em toxicidade semelhante àquela em animais adultos (consumo reduzido de ração com ganho de peso reduzido, hipertrofia hepatocelular centrolobular e hiperplasia urotelial leve na bexiga urinária). Não houve efeitos relevantes sobre o crescimento (tíbia) ou densidade mineral (fêmur) de ossos longos, desenvolvimento pré-desmame e reprodutivo, desenvolvimento neurológico (incluindo avaliações da memória e do aprendizado), acasalamento e fertilidade ou parâmetros de histerotomia.