Ação da Substância - Tecvayli

Resultados de Eficácia

A eficácia de teclistamabe em monoterapia foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário em um estudo de fase 1/2 de braço único, aberto, multicêntrico (MajesTEC-1). O estudo incluiu pacientes que receberam pelo menos três terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38. O estudo excluiu pacientes que sofreram AVC ou convulsão nos últimos 6 meses e pacientes com pontuação de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) ≥2, leucemia de células plasmáticas, envolvimento ativo do SNC conhecido ou sinais clínicos de envolvimento meníngeo de mieloma múltiplo, ou história ativa ou documentada de doença autoimune com exceção de vitiligo, diabetes tipo 1 e tireoidite autoimune prévia.

Os pacientes receberam doses iniciais de 0,06 mg/kg e 0,3 mg/kg de teclistamabe administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de teclistamabe de 1,5 mg/kg, administradas por via subcutânea uma vez por semana a partir daí, e até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável (ver item 8. Posologia e modo de usar). A duração mediana entre a dose para escalonamento 1 e a dose para escalonamento 2 foi de 2,9 (intervalo: 2-7) dias. A duração mediana entre a dose para escalonamento 2 e a dose de tratamento inicial foi de 3,1 (intervalo: 2-9) dias. Os pacientes foram hospitalizados para monitoramento por pelo menos 48 horas após a administração de cada dose do cronograma de doses para escalonamento de teclistamabe.

A população de eficácia incluiu 165 pacientes. A idade mediana foi de 64 anos (intervalo: 33-84) com 15% dos indivíduos ≥75 anos de idade; 58% eram do sexo masculino; 81% eram brancos, 13% eram negros, 2% eram asiáticos. O International Staging System (ISS) no início do estudo era de 52% no Estágio I, 35% no Estágio II e 12% no Estágio III. Citogenética de alto risco (presença de del(17p), t(4;14) ou t(14;16)) estava presente em 26% dos pacientes. Dezessete por cento dos pacientes apresentavam plasmocitomas extramedulares.

A mediana de tempo desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inscrição foi de 6 (intervalo: 0,8-22,7) anos. O número mediano de terapias anteriores foi 5 (intervalo: 2-14), com 23% dos pacientes que receberam 3 terapias anteriores. Oitenta e dois por cento dos pacientes receberam previamente transplante autólogo de células-tronco e 4,8% dos pacientes receberam transplante alogênico prévio. Setenta e oito por cento dos pacientes eram triplo-refratários (refratário ao inibidor de proteassoma, a um agente imunomodulador e a um anticorpo monoclonal anti-CD38).

Os resultados de eficácia foram baseados na taxa de resposta global, conforme determinado pela avaliação do Comitê de Revisão Independente (IRC), usando os critérios do International Myeloma Working Group (IMWG) 2016 (ver Tabela 1).

Tabela 1: Resultados de Eficácia para o estudo MajesTEC-1

¹ NE = não estimável.
² A taxa de DRM (Doença Residual Mínima) negativa é definida como a proporção de participantes que atingiram o status DRM negativo (em 10-5) em qualquer ponto de tempo após a dose inicial e antes da progressão da doença (PD) ou terapia anti-mieloma subsequente.
³ Somente avaliações DRM (limiar de teste 10-5) dentro de 3 meses após alcançar RC/RCr até morte/progressão/terapia subsequente (exclusiva) são consideradas.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O teclistamabe é um anticorpo biespecífico IgG4-PAA completo que tem como alvo o receptor CD3, expresso na superfície de células T e o antígeno de maturação de células B (BCMA), que é expresso na superfície das células da linhagem B de mieloma múltiplo malignas, bem como células B em estágio avançado e células plasmáticas. Com os seus duplos sítios de ligação, o teclistamabe é capaz de fazer com que células T CD3+ fiquem em estreita proximidade com células BCMA+, resultando em ativação de células T e subsequentes lise e morte de células BCMA+, que é mediado pela secreção de perforina e várias granzimas armazenadas nas vesículas secretórias de células T citotóxicas. Esse efeito ocorre sem consideração da especificidade de receptores de células T ou dependência de moléculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) de Classe I na superfície das células apresentadoras de antígenos.

Efeitos farmacodinâmicos

Dentro do primeiro mês de tratamento com teclistamabe, foram observadas ativação e redistribuição de células T, redução de células B e indução de citocinas séricas. Dentro de um mês, a maioria dos respondedores apresentou redução no BCMA solúvel e uma maior redução no BCMA solúvel foi observada em pacientes com respostas mais profundas ao teclistamabe.

Imunogenicidade

A incidência observada de anticorpos antidrogas é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. As diferenças nos métodos de ensaio impedem comparações significativas da incidência de anticorpos antidrogas nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos antidrogas em outros estudos, incluindo os de teclistamabe ou de outros produtos com teclistamabe. Durante o acompanhamento do estudo MajesTEC-1 (27 meses até o momento), 1/186 (0,5%) dos pacientes tratados com teclistamabe subcutâneo em várias dosagens desenvolveu anticorpos anti-teclistamabe. Devido à baixa ocorrência de anticorpos antidrogas, o efeito desses anticorpos na farmacocinética, farmacodinâmica, segurança e/ou eficácia dos produtos de teclistamabe é desconhecido.

Efeito sobre o intervalo QT/QTc e a eletrofisiologia cardíaca

Com a dose de tratamento recomendada (1,5 mg/kg) de teclistamabe, não foi observado nenhum prolongamento do QTc clinicamente relevante.

Propriedades Farmacocinéticas

A Cmax e ASCtau de teclistamabe após a primeira dose de tratamento subcutâneo aumentam proporcionalmente ao longo de um intervalo de dosagem de 0,08 mg/kg a 3 mg/kg (0,05 a 2 vezes a dose de tratamento recomendada aprovada). Noventa por cento da exposição no estado estacionário foi alcançada após 12 doses semanais de tratamento. A taxa média de acumulação entre a primeira e a 13ª dose semanal de tratamento de teclistamabe 1,5 mg/kg foi de 4,2 vezes para Cmax, 4,1 vezes para Ctrough e 5,3 vezes para ASCtau.

Cmax, Ctrough e ASCtau de teclistamabe são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2: parâmetros farmacocinéticos de teclistamabe para a 13ª dose de 1,5 mg/kg^a

DP = desvio padrão; Cmax = concentração sérica máxima de teclistamabe; Ctrough = concentração sérica de teclistamabe antes da próxima dose.
CV = coeficiente de variação geométrico; ASCtau = área sob a curva de concentração-tempo no intervalo de dose semanal.
^a Seguindo asdministração de teclistamabe em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário (MajesTEC-1).

Absorção

A biodisponibilidade média de teclistamabe foi de 72% quando administrado por via subcutânea. A mediana (faixa) de Tmax de teclistamabe após a primeira e 13ª doses de tratamento foi de 139 (19 a 168) horas e 72 (24 a 168) horas, respectivamente.

Distribuição

O volume médio (coeficiente de variação [CV]%) de distribuição de teclistamabe foi de 5,63 L (29%).

Eliminação

A depuração de teclistamabe diminui ao longo do tempo, com uma redução média (CV%) máxima desde o início até à 13ª dose de tratamento de 40,8% (56%). A depuração média geométrica (CV%) é de 0,472 L/dia (64%) na 13ª dose de tratamento. Espera-se que os pacientes que descontinuam o teclistamabe após a 13ª dose de tratamento tenham uma redução de 50% da Cmax na concentração de teclistamabe em um tempo mediano (5º a 95º percentil) de 15 (7 a 33) dias após Tmax e uma redução de 97% da Cmax em concentração de teclistamabe em um tempo mediano de 69 (32 a 163) dias após o Tmax.

Populações específicas

O volume de distribuição e a depuração do teclistamabe aumentam com o aumento do peso corporal (41 kg a 139 kg).

Não houve diferenças clinicamente significativas na farmacocinética do teclistamabe com base na idade (24 a 84 anos), sexo, raça (branca, negra ou afro-americana), etnia (hispânica/latina, não hispânica/latina), insuficiência renal leve ou moderada (taxa de filtração glomerular estimada [eGFR] pelo método de Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD]: 30 a 89 mL/min), ou insuficiência hepática leve (bilirrubina total menor ou igual ao limite superior do normal [LSN] com AST superior ao LSN ou bilirrubina total superior a 1 a 1,5 vezes o LSN com qualquer AST). Os efeitos da insuficiência renal grave (eGFR inferior a 30 mL/min) ou insuficiência hepática moderada a grave (bilirrubina total superior a 1,5 vezes o LSN com qualquer AST) na farmacocinética de teclistamabe são desconhecidos.

Estudos de interação medicamentosa

Não foram conduzidos estudos clínicos avaliando o potencial de interação medicamentosa do teclistamabe.

Informações Não Clínicas

Com base na expressão de BCMA, o teclistamabe se direciona especificamente a células BCMA+, dessa maneira reduz potenciais efeitos em outras linhagens celulares.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Não foi realizado nenhum estudo de genotoxicidade ou carcinogenicidade para avaliar o potencial carcinogênico ou genotóxico do teclistamabe.

Toxicologia Reprodutiva

Não foi conduzido nenhum estudo de toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento em animais para avaliar os potenciais efeitos do teclistamabe.

Fertilidade

Não foram conduzidos estudos para avaliar os efeitos do teclistamabe sobre a fertilidade em machos ou fêmeas. No estudo de toxicidade de doses repetidas de 5 semanas em macacos cynomolgus, não houve nenhum efeito notável nos órgãos reprodutores de machos e fêmeas com doses de até 30 mg/kg/semana (aproximadamente 22 vezes a dose máxima recomendada em humanos com base na exposição AUC) por via intravenosa por cinco semanas.