Ação da Substância - Targin

Resultados de Eficácia

A associação de oxicodona e naloxona - Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona - foi desenvolvida para o tratamento de pacientes com dor crônica oncológica e não-oncológica, moderada a intensa, acompanhada de constipação intestinal.

A eficácia analgésica de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona foi comprovada em um estudo duplo-cego, randomizado em comparação com o placebo em 463 pacientes com dor não-oncológica tratados por 12 semanas [4]. Os tempos para a recorrência de eventos de dor foram significantemente mais longos com a terapia com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona em comparação com o placebo (32,2 vs. 19,3 dias; p<0,001) no período de 12 semanas, com uma redução de 42% do risco de eventos de dor (p<0,0001). A ocorrência de eventos de dor foi comparável entre os grupos que receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e a oxicodona de liberação prolongada (LP), confirmando que a eficácia analgésica não foi afetada pela adição da naloxona (Tabela 1). A diferença no Índice de Função Intestinal (IFI) entre a oxicodona LP e Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona foi - 4,70 (IC 95%, -10,02, 0,62), favorável à associação.

Dois estudos randomizados, duplo-cegos, controlados compararam os efeitos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e da oxicodona LP sobre a função intestinal em pacientes com dor não-oncológica moderada a grave com constipação intestinal induzida por opioide [5,6]. Do total de 587 pacientes, 292 receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona e 295 receberam oxicodona LP por 12 semanas (20-80 mg/dia). A análise conjunta dos dois estudos mostrou que não houve diferença estatisticamente significante na eficácia analgésica entre os dois tratamentos (p=0,3197; não-inferioridade p<0,0001; IC 95% -0,007, 0,23) (Tabela 1) nem diferenças significantes na frequência de uso de medicação de resgate. As melhoras nos escores de IFI foram observadas com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona já na semana 1 e a cada tempo de avaliação subsequente (- 15,1; p<0,0001; IC 95% -17,3, -13,0) (Tabela 2). A incidência de eventos adversos foi similar nos dois grupos. [7].

Tabela 1. Escores de “Dor Média nas 24 Horas Anteriores” (Média ± DP):

Tabela 2. “Índice de Função Intestinal” (IFI) (Média dos escores) (0 – 100 pontos):

Estes três estudos tiveram uma fase de extensão, aberta para avaliar a eficácia analgésica e os efeitos sobre a função intestinal a longo-prazo. Após 52 semanas de tratamento com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, a média do escore da função intestinal (IFI) reduziu de 35,6 ao final da fase duplo-cega para 20,6 aos 12 meses. A eficácia analgésica foi mantida durante todo o período de tratamento de 12 meses. A média do escore de dor para a média da dor nas últimas 24 horas permaneceu baixo e estável aos 6 (3,7) e 12 (3,8) meses. [8,9].

Em outro estudo de extensão de 6 meses com 50 pacientes com dor oncológica tratados com Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona, a eficácia analgésica foi mantida durante o período de tratamento [10]. Os escores de dor ordinais decresceram de 2,5 ao final da fase duplo-cega para 1,8 ao final do período aberto.

Os dados de um estudo observacional em condições de prática clínica conduzido com 7836 pacientes com dor necessitando de terapia opioide que receberam Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona confirmaram sua eficácia no tratamento da dor crônica grave de várias etiologias [11]. Após 4 semanas de tratamento, o escore de dor mais forte durante as últimas 24 horas reduziu de 6,8 na visita inicial para 3,9 (p<0,001). Reduções similares foram observadas para a intensidade de dor leve, moderada e atual nas últimas 24 horas (todos p<0,001 vs. basal).

Em conclusão, a combinação fixa de oxicodona e naloxona – Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona – demonstrou alto benefício terapêutico, ao proporcionar eficácia analgésica adequada e ao mesmo tempo prevenir/reduzir a constipação intestinal induzida pelo uso de opioides.

A relação benefício-risco de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona nas concentrações aplicadas é positiva.

Referências bibliográficas:

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5. Simpson K, et al. Fixed-ratio combination oxycodone/naloxone compared with oxycodone alone for the relief of opioid-induced constipation in moderate-to-severe noncancer pain. Curr Med Res Opin 2008;24(12):3503–12.
6. Löwenstein O, et al. Combined prolonged-release oxycodone and naloxone improves bowel function in patients receiving opioids for moderate-to-severe non-malignant chronic pain: a randomised controlled trial. Expert Opin Pharmacother 2009;10(4):531–43.
7. Löwenstein O, et al. Efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of moderate/severe chronic non-malignant pain: results of a prospectively designed pooled analysisof two randomised, double-blind clinical trials. BMC Clin Pharmacol 2010;10:12.
8. Sandner-Kiesling A, et al. Long-term efficacy and safety of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in the management of non-cancer chronic pain. Int J Clin Pract 2010;64(6):763–74.
9. Blagden M, et al. Long-term evaluation of combined prolonged-release oxycodone and naloxone in patients with moderate-to-severe chronic pain: pooled analysis of extension phases of two Phase III trials. Neurogastroenterol Motil 2014;26(12):1792-801.
10.Ahmedzai SH, et al. Long-term safety and efficacy of oxycodone/naloxone prolonged-release tablets in patients with moderate-to-severe chronic cancer pain. Support Care Cancer 2015;23(3):823-30.
11.Schutter U, et al. Innovative pain therapy with a fixed combination of prolonged-release oxycodone/naloxone: a large observational study under conditions of daily practice. Curr Med Res Opin 2010;26(6):1377–87.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Combinação de oxicodona e naloxona.
Código ATC: N02AA55

Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é uma associação de doses fixas de cloridrato de oxicodona (um agonista opioide) e cloridrato de naloxona (um antagonista opioide) em comprimidos de liberação prolongada.

Mecanismo de ação

Cloridrato de oxicodona

A oxicodona, um análogo semissintético da morfina, é um agonista opioide puro (sem propriedades antagonistas), pleno e relativamente seletivo para o receptor-µ (mu), embora possa ligar-se a outros receptores opioides quando em doses mais elevadas. A principal ação terapêutica da oxicodona é a analgesia. Sua potência analgésica por via oral é duas vezes superior à da morfina. Como todos os agonistas opioides plenos, não há nenhum efeito teto para a analgesia da oxicodona.

Cloridrato de naloxona

A naloxona é um antagonista opioide puro que compete pelos receptores opioides mu (m), kappa (k) e delta (d), tendo grande afinidade pelo receptor mu. Uma vez que apresenta antagonismo competitivo ao efeito da oxicodona principalmente nos intestinos, a naloxona reduz as alterações da função intestinal típicas do tratamento com opioides.

Farmacodinâmica

Devido ao acentuado metabolismo de primeira passagem, a biodisponibilidade da naloxona administrada por via oral é <3%, portanto é improvável a ocorrência de um efeito sistêmico clinicamente relevante. Por atuar como antagonista competitivo ao efeito da oxicodona no intestino, a naloxona reduz a constipação, um efeito comum do tratamento com opiáceos.

Efeitos sobre o Sistema Nervoso Central

A oxicodona causa depressão respiratória devido à sua ação direta sobre os centros respiratórios do tronco cerebral (redução na capacidade de resposta desses centros aos aumentos de tensão de CO₂ e à estimulação elétrica).

Efeitos sobre o Sistema Gastrintestinal

A oxicodona provoca uma redução da motilidade associada com um aumento no tono do músculo liso no antro do estômago e no duodeno. Consequentemente, a digestão dos alimentos no intestino delgado é retardada e as contrações propulsivas são diminuídas. As ondas peristálticas propulsivas do cólon são reduzidas, enquanto o tônus pode ser aumentado até causar espasmos que resultam em constipação.

Outros efeitos induzidos por opioides podem incluir redução das secreções gástrica, biliar e pancreática, espasmo do esfíncter de Oddi e elevações transitórias da amilase sérica.

Efeitos no Sistema Cardiovascular

A oxicodona pode levar à liberação de histamina com ou sem vasodilatação periférica associada. Este efeito é manifestado pela ocorrência de prurido, fogachos, olhos vermelhos, sudorese e hipotensão ortostática.

A naloxona administrada oralmente pode não prevenir ou reverter os efeitos hipotensores dos opioides, uma vez que apresenta baixas concentrações plasmáticas circulantes.

Outros efeitos farmacológicos

Estudos in vitro e em animais indicaram vários efeitos dos opioides naturais, como a morfina, nos componentes do sistema imunológico; a relevância clínica desses achados é desconhecida. Não se sabe se a oxicodona, um opioide semissintético, possui efeitos imunológicos semelhantes ao da morfina.

Início da ação terapêutica

Estima-se que a analgesia ocorra dentro de 1 hora após a administração. O efeito máximo também pode ocorrer neste tempo.

Farmacocinética

As características farmacocinéticas da oxicodona dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona são comparáveis às dos comprimidos de oxicodona de liberação prolongada. A proporcionalidade da dose foi estabelecida para as concentrações dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona de 5/2,5 mg, 10/5 mg, 20/10 mg e 40/20 mg tanto para as concentrações plasmáticas máximas (Cmax) quanto para a extensão da absorção (ASC) facilitando a titulação da dose de forma segura.

Os comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona liberam ambos os componentes (oxicodona e naloxona) de maneira controlada num período de 12 horas, permitindo a administração duas vezes ao dia.

Cloridrato de oxicodona

Absorção

A oxicodona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após a administração oral; o pico da concentração plasmática ocorre geralmente após 3-4 horas. A meia-vida de eliminação plasmática é de aproximadamente 4,5 horas. A biodisponibilidade absoluta de oxicodona administrada pela via oral através dos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona é de aproximadamente 50%.

A ingestão de alimentos tem mínimo ou nenhum efeito na absorção da oxicodona liberada pelos comprimidos de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona.

Distribuição e Metabolismo

Após a absorção, a oxicodona é distribuída para os músculos esqueléticos, fígado, trato intestinal, pulmões, baço e cérebro. Aproximadamente 45% é ligada à proteína plasmática a 37 °C e pH de 7,4. A oxicodona atravessa a placenta e pode ser detectada no leite materno.

A oxicodona é metabolizada no fígado e intestino via CYP3A4 e CYP2D6 à noroxicodona, oximorfona e noroximorfona, as quais são subsequentemente glicuronizadas. A noroxicodona e noroximorfona são os principais metabólitos circulantes. A noroxicodona é um agonista opioide mu fraco. A noroximorfona é um potente agonista opioide mu, no entanto, não atravessa a barreira hematoencefálica de modo significativo. A oximorfona é um potente agonista opioide mu, porém está presente em concentrações muito baixas após a administração de oxicodona. Nenhum desses metabólitos contribui significativamente para o efeito analgésico da oxicodona.

Eliminação

A oxicodona e os respectivos metabólitos são excretados na urina e nas fezes.

Cloridrato de naloxona

Absorção

O benefício da naloxona é obtido localmente no trato gastrintestinal. A naloxona é bem absorvida pelo trato gastrintestinal após administração oral. Após a absorção, a naloxona é extensivamente metabolizada no fígado e intestino a 6-betanaloxol e os glucoronídeos de naloxona e 6-beta naloxol, os quais estão presentes no plasma em concentrações mais elevadas do que a naloxona. A biodisponibilidade absoluta da naloxona após administração oral é de aproximadamente 2%, resultando em concentrações insignificantes e sem nenhum antagonismo significativo no efeito analgésico central da oxicodona.

Distribuição e Metabolismo

A ligação da naloxona às proteínas plasmáticas em indivíduos sadios é <60%. O volume de distribuição médio após administração IV (0,035 mg/kg) foi de 378 L. A naloxona atravessa a placenta. Não se sabe se passa para o leite materno; estudos pré-clínicos mostraram que ela cruza a barreira hematoencefálica.

Eliminação

A naloxona e os respectivos metabolitos são excretados na urina.

Associação cloridrato de oxicodona/cloridrato de naloxona (Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona)

As características farmacocinéticas da oxicodona do Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona são equivalentes às dos comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de oxicodona administrados em conjunto com os comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de naloxona.

As concentrações plasmáticas de oxicodona e naloxona são apenas nominalmente afetadas pela idade. Assim como para jovens adultos, a dose deve ser ajustada de acordo com a intensidade da dor e a sensibilidade de cada paciente.

Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento hepático. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 43%, 219% e 210% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 20%, 101% e 91% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da AUC de naloxona foi de aproximadamente 311%, 11.418% e 10.566% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 93%, 5192% e 5152% em pacientes com comprometimento hepático leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma exposição relativamente maior a naloxona em pacientes com comprometimento hepático não é conhecida.

Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência hepática leve. Em pacientes com insuficiência hepática moderada e grave, o produto é contraindicado.

Um estudo demonstrou que a as concentrações plasmáticas tanto de oxicodona quanto de naloxona são aumentadas em pacientes com comprometimento renal. O aumento médio da AUC de oxicodona foi de aproximadamente 53%, 66% e 124% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. O aumento médio da Cmax de oxicodona foi de aproximadamente 10%, 35% e 67% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. As concentrações de naloxona foram afetadas em maior grau que as de oxicodona. O aumento médio da Cmax de naloxona foi de aproximadamente 976%, 758% e 1.575% em pacientes com comprometimento renal leve, moderado e grave, respectivamente, quando comparado com pacientes saudáveis. A relevância clínica de uma maior exposição relativamente maior à naloxona em pacientes com comprometimento renal não é conhecida.

Deve-se ter cautela ao administrar comprimidos de liberação prolongada de oxicodona + naloxona a pacientes com insuficiência renal.

Abuso ou uso incorreto

De modo a evitar prejuízo às propriedades de liberação prolongada, os comprimidos de liberação prolongada de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não devem ser quebrados, esmagados ou mastigados, uma vez que isto leva a uma rápida liberação das substâncias ativas e a uma absorção de uma dose potencialmente fatal de oxicodona.

A administração parenteral do comprimido macerado leva à exposição sistêmica significativa de naloxona. Se administrado por via intranasal, concentrações plasmáticas de naloxona efetiva (antagonista) podem ser mantidas por diversas horas. Tal fato age como dissuasor para o abuso de comprimidos de liberação prolongada de oxicodona/naloxona e indica que o uso abusivo de Cloridrato de Oxicodona + Cloridrato de Naloxona não terá o efeito pretendido.

Informações de segurança pré-clínica

Não existem dados pré-clínicos sobre a genotoxicidade/carcinogenicidade/toxicidade reprodutiva da combinação de oxicodona e naloxona na proporção 2:1. Os dados apresentados a seguir foram obtidos em estudos com os compostos isolados.

Genotoxicidade

Oxicodona e naloxona foram testadas como entidades individuais em estudos de genotoxicidade in vitro e in vivo. Os resultados de testes de clastogenicidade in vitro foram ambíguos, porém nem oxicodona nem naloxona foram mutagênicas no teste in vitro de mutagenicidade bacteriana. No entanto, quando avaliadas in vivo, oxicodona e naloxona não foram genotóxicas no teste do micronúcleo de medula óssea de ratos, mesmo em doses que causaram efeitos adversos significativos. As evidências indicam que a combinação de oxicodona e naloxona apresenta mínimo risco de genotoxicidade, se houver algum, para humanos, nas concentrações sistêmicas alcançadas terapeuticamente.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de longo-prazo de carcinogenicidade com a oxicodona/naloxona em combinação.

A carcinogenicidade da oxicodona isolada foi avaliada em um estudo de gavagem oral de 2 anos conduzido em ratos Sprague-Dawley. A oxicodona não aumentou a incidência de tumores em ratos machos e fêmeas em doses de até 6 mg/kg/dia. As doses foram limitadas por efeitos farmacológicos relacionados a opioides da oxicodona.

Para a naloxona, foi realizado um estudo de carcinogenicidade por 24 meses em camundongos com doses orais de até 100 mg/kg/dia e um estudo de 6 meses em ratos TgrasH2 com doses de até 200 mg/kg/dia. Os resultados dos dois estudos indicaram que a naloxona não foi carcinogênica nessas condições.

Toxicidade reprodutiva e no desenvolvimento

Oxicodona e naloxona não foram teratogênicas, mesmo com doses maternas tóxicas, em camundongos e coelhos. Também não se observou alteração da fertilidade, desempenho reprodutivo ou ação adversa no desenvolvimento a longo-prazo das crias (geração F1) nascidas de camundongos tratados com oxicodona durante a gravidez tardia e a lactação, com exceção da diminuição do peso corpóreo observado em doses associadas à toxicidade materna. Além disso, nem oxicodona nem naloxona causaram qualquer efeito no desenvolvimento das crias de fêmeas da geração F1.