Ação da Substância - Talvey

Resultados de Eficácia

A eficácia da monoterapia de talquetamabe foi avaliada em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário em um estudo de Fase I/II, de braço único, aberto e multicêntrico, MMY1001 (MonumenTAL-1). O estudo incluiu pacientes que haviam recebido pelo menos três terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma (IP), um agente imunomodulador (IMiD) e um anticorpo monoclonal anti-CD38. O estudo incluiu pacientes que receberam terapia anterior com redirecionamento de células T (N = 51). O estudo excluiu pacientes que passaram por terapia de redirecionamento de células T nos últimos 3 meses, Síndrome de Liberação de Citocinas (SLC) de Grau 3 ou superior relacionada a qualquer terapia de redirecionamento de células T prévia, transplante alogênico de células-tronco nos últimos 6 meses, acidente vascular cerebral ou convulsão nos últimos 6 meses, envolvimento do SNC ou sinais clínicos de envolvimento meníngeo de mieloma múltiplo, leucemia de células plasmáticas, histórico ativo ou documentado de doença auto-imune, com exceção de vitiligo, dermatite atópica infantil resolvida, síndrome POEMS, amiloidose primária de cadeia leve e doença de Grave prévia, que atualmente é eutireoidiana com base em sintomas clínicos e exames laboratoriais.

Os pacientes receberam duas doses para escalonamento iniciais de 0,01 e 0,06 mg/kg na primeira semana de terapia, administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de 0,4 mg/kg de talquetamabe, administrada por via subcutânea uma vez por semana; ou receberam três doses para escalonamento iniciais de 0,01, 0,06 e 0,3 mg/kg, administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de 0,8 mg/kg de talquetamabe, administrada por via subcutânea a cada duas semanas, até a ocorrência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Os pacientes foram hospitalizados para monitoramento por, pelo menos, 48 horas após a administração de cada dose do cronograma de administração de doses para escalonamento de talquetamabe.

A análise de eficácia incluiu 143 pacientes tratados com talquetamabe 0,4 mg/kg uma vez por semana, que não foram expostos ao tratamento com redirecionamento de células T anteriormente. A idade mediana foi 67 (intervalo: 46 - 86) anos, 55% eram do sexo masculino, 90% eram brancos e 8% eram negros. O Sistema Internacional de Estadiamento (R-ISS) de entrada no estudo foi de 20,3% no Estágio I, 69,6% no Estágio II e 10,1% no Estágio III. O tempo mediano, desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inclusão, foi de 6,69 (intervalo de 1,4; 20,8) anos. A mediana de terapias anteriores foi 5 (intervalo: 2 - 13). Setenta e oito por centro (78%) dos pacientes receberam transplante autólogo de células-tronco anteriormente. Noventa e quatro por cento (94%) dos pacientes foram refratários a seu último tratamento e 74% foram refratários a três classes terapêuticas (refratários a um IP, um IMiD e um anticorpo monoclonal anti-CD38). Os dados citogenéticos basais estavam disponíveis para 132 pacientes, sendo que a citogenética de alto risco (presença de t(4:14), t(14:16) e/ou del(17p)) estava presente em 31% desses pacientes.

A análise de eficácia incluiu 145 pacientes tratados com talquetamabe 0,8 mg/kg a cada duas semanas, que não foram expostos ao tratamento de redirecionamento de células T anteriormente. A mediana de idade foi 67 (intervalo: 38 - 84) anos, 57% eram do sexo masculino, 86% eram brancos e 6% eram negros. O Sistema Internacional de Estadiamento (R-ISS) de entrada no estudo foi de 23,9% no Estágio I, 62,3% no Estágio II e 13,8% no Estágio III. O tempo médio, desde o diagnóstico inicial de mieloma múltiplo até a inclusão, foi de 6,38 (intervalo de 0,8; 25,4) anos. A mediana de terapias anteriores foi 5 (intervalo: 2 - 17). Setenta e nove por cento (79%) dos pacientes receberam transplante autólogo de células-tronco anteriormente. Noventa e quatro por cento dos pacientes foram refratários ao último tratamento e 69% foram refratários a três classes terapêuticas (refratários a um IP, um IMiD e um anticorpo monoclonal anti-CD38). Os dados citogenéticos basais estavam disponíveis para 128 pacientes, sendo que a citogenética de alto risco (presença de t(4:14), t(14:16) e/ou del(17p)) estava presente em 29% desses pacientes. Vinte e seis por cento (26%) dos pacientes possuíam plasmocitoma extramedular.

Os resultados de eficácia foram fundamentados na taxa de resposta global, avaliados Comitê de Revisão Independente (IRC), usando os critérios do International Myeloma Working Group [Grupo de Trabalho Internacional em Mieloma (IMWG por suas siglas em inglês)] de 2016 (veja a Tabela 1 e a Tabela 2).

Tabela 1: Resultados de Eficácia para MMY1001 (MonumenTAL-1) em pacientes que receberam talquetamabe 0,4 mg/kg uma vez por semana

IC = intervalo de confiança; DRM = doença mínima residual; NE = não estimado Duração mediana do acompanhamento = 18,9 meses.
¹ Taxa de DRM negativa é definida como a proporção de participantes da pesquisa que obtiveram status negativo de DRM (de 10-⁵) em qualquer momento após a dose inicial e antes da progressão da doença (PD) ou do tratamento subsequente.
² São consideradas somente as avaliações de DRM (limiar do exame de 10-⁵) dentro de 3 meses da obtenção de RC/RCr até a ocorrência de óbito/progressão/terapia subsequente (exclusivo).

Tabela 2: Resultados de Eficácia para MMY1001 (MonumenTAL-1) em pacientes que receberam talquetamabe 0,8 mg/kg a cada duas semanas

IC = intervalo de confiança; DRM = doença mínima residual; NE = não estimável.
Duração mediana do acompanhamento = 12,9 meses.
¹ Taxa de DRM negativa é definida como a proporção de participantes que obtiveram status negativo para DRM (de 10-5 ) em qualquer momento após a dose inicial e antes da ocorrência de progressão de doença (PD) ou do tratamento subsequente.
² São consideradas somente as avaliações de DRM (limiar de exame de 10-5 ) dentro de 3 meses da obtenção de CR/CRr até a ocorrência de óbito/progressão/terapia subsequente (exclusivo).

Os resultados de taxa de resposta global (TRG) foram consistentes entre os subgrupos preespecificados, incluindo o número de linhas de terapia anteriores, refratariedade ao tratamento anterior e risco citogenético na avaliação basal. Aproximadamente na semana 29, 54 pacientes do grupo de 0,4 mg/kg uma vez por semana e 60 pacientes do grupo de 0,8 mg/kg a cada duas semanas preencheram o QLQ-C30 da EORTC (Questionário de Qualidade de Vida Central de 30 itens da European Organization for Research and Treatment of Cancer [Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento de Câncer]). Os pacientes relataram uma melhora significativa em relação ao estado de saúde global basal, aumento do funcionamento físico e capacidade de desempenhar papéis e atividades sociais, diminuição da fadiga e redução significativa da dor com talquetamabe 0,4 mg/kg uma vez por semana. Com talquetamabe 0,8 mg/kg a cada duas semanas, os pacientes relataram melhorias no estado de saúde global, funcionamento físico, fadiga e dor e habilidade preservada para desempenhar papéis e atividades sociais.

O estudo MonumenTAL-1 também incluiu 51 pacientes expostos anteriormente a terapia de redirecionamento de células T e que receberam ao menos três terapias anteriores, incluindo um inibidor de proteassoma, um agente imunomodulador e um anticorpo monoclonal anti-CD38. Os pacientes receberam duas doses para escalonamento iniciais de 0,01 e 0,06 mg/kg de talquetamabe na primeira semana de terapia, administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de 0,4 mg/kg de talquetamabe, administrada por via subcutânea uma vez por semana ou receberam três doses para escalonamento iniciais de 0,01, 0,06 e 0,3 mg/kg de talquetamabe, administradas por via subcutânea, seguidas pela dose de tratamento de 0,8 mg/kg de talquetamabe, administrada por via subcutânea a cada duas semanas, até a ocorrência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável. A mediana de idade foi de 61 (intervalo: 38 - 78) anos, 61% eram do sexo masculino, 92% eram brancos e 6% eram negros. A mediana de terapias anteriores foi 6 (intervalo: 3 - 15). Setenta e cinco por cento (75%) dos pacientes com tratamento de redirecionamento células T foram tratado com células CAR-T, e 31% foram tratados com anticorpo biespecífico. A mediana de duração de acompanhamento foi de 15,3 meses, e a taxa de resposta global foi de 65%, de acordo com a avaliação de IRC.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O talquetamabe é um anticorpo biespecífico de imunoglobulina G4 humanizada, prolina, alanina, alanina (IgG4 PAA) que se direciona ao receptor CD3, expresso na superfície de células T, e ao receptor GPRC5D, expresso em células de mieloma múltiplo, produzido pelo cultivo de células recombinantes de ovário de hamster chinês, seguido de isolamento, purificação cromatográfica e formulação.

O talquetamabe promove aumento da citotoxicidade mediada por células T através do recrutamento de células T que expressam CD3 para células que expressam GPRC5D. Isso resulta na ativação de células T e induz a lise subsequente de células que expressam GPRC5D mediada pela perforina secretada e várias granzimas armazenadas nas vesículas secretoras das células T citotóxicas. Com base na expressão de GPRC5D em células plasmáticas com expressão mínima ou nenhuma detectada em células B e precursores de células B, o talquetamabe tem como alvo particularmente células de mieloma múltiplo.

Efeitos farmacodinâmicos

Dentro do primeiro mês de tratamento com talquetamabe, foram observadas ativação e redistribuição das células T e indução de citocinas séricas.

As concentrações séricas de citocinas (IL-6, IL-10, TNF-α e IFN-γ) e IL-2R foram medidas antes e após a administração de cada dose para escalonamento, as três primeiras doses de tratamento a 0,4 mg/kg uma vez por semana, e as duas primeiras doses de tratamento a 0,8 mg/kg a cada duas semanas. Concentrações aumentadas de IL6, IL-10 e IL-2R foram observadas durante esse período.

Exposições mais elevadas ao talquetamabe (isto é, AUC e C_max) estão associadas a uma maior incidência de algumas reações adversas (incluindo toxicidade oral, toxicidade das unhas e reações cutâneas). As relações exposição-resposta para a eficácia e o curso temporal da resposta farmacodinâmica do talquetamabe não foram totalmente caracterizadas.

Imunogenicidade

Os pacientes tratados com talquetamabe em monoterapia 0,4 mg/kg (uma vez por semana) ou 0,8 mg/kg (a cada duas semanas) por via subcutânea (N = 260) no estudo MonumenTAL-1 foram avaliados quanto a anticorpos antitalquetamabe. Após o tratamento, 64 dos 260 participantes da pesquisa (24,6%) desenvolveram anticorpos antitalquetamabe. Nenhum destes participantes desenvolveu anticorpos neutralizantes para talquetamabe. Não houve efeito clinicamente significativo identificado de anticorpos anti-talquetamabe nas análises de farmacocinética, eficácia ou segurança (por exemplo, SLC, reação relacionada à administração sistêmica e reação no local da injeção).

Propriedades Farmacocinéticas

0,4 mg/kg uma vez por semana

O talquetamabe exibiu uma farmacocinética aproximadamente proporcional à dose após administração subcutânea ao longo de uma faixa de dose de 0,005mg/kg a 0,8 mg/kg uma vez por semana (0,0125 a 2 vezes a dose recomendada de 0,4 mg/kg uma vez por semana). A taxa de acúmulo média entre a 1 a e a 7 a dose semanal de 0,4 mg/kg de talquetamabe foi de 3,9 e 4,5 vezes para C_máx e AUC_tau, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos de talquetamabe após a 1ª e a 7ª doses de tratamento recomendadas de 0,4 mg/kg uma vez por semana são mostradas na Tabela 3.

Tabela 3: Parâmetros farmacocinéticos de talquetamabe após a primeira e a sétima doses de tratamento recomendadas (0,4 mg/kg por semana) em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário [MonumenTAL-1]

T_máx = tempo até alcançar a C_máx; C_máx = concentração sérica máxima observada de talquetamabe; C_trough = concentração sérica observada de talquetamabe antes da próxima dose; AUC_tau = área sob a curva de concentração-tempo ao longo do intervalo de administração semanal. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão, exceto para Tmáx, que é apresentado como mediana (mínimo, máximo).

0,8 mg/kg a cada 2 semanas

O talquetamabe exibiu uma farmacocinética aproximadamente proporcional à dose após administração subcutânea ao longo de uma faixa de dose de de 0,8 mg/kg a 1,2 mg/kg a cada duas semanas (1,0 a 1,5 vez a dose recomendada de 0,8 mg/kg a cada duas semanas). A taxa de acúmulo média entre a 1 a e a 5a dose a cada duas semanas de 0,8 mg/kg de talquetamabe foi de 2,3 e 2,2 vezes para C_máx e AUC_tau, respectivamente.

Os parâmetros farmacocinéticos de talquetamabe após a 1ª e a 5ª doses de tratamento recomendadas de 0,8 mg/kg a cada duas semanas são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4: Parâmetros farmacocinéticos de talquetamabe após a primeira e a quinta doses de tratamento recomendadas (0,8 mg/kg a cada 2 semanas) em pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário [MonumenTAL-1]

T_máx = tempo até alcamçar a C_máx; C_máx = concentração sérica máxima observada de talquetamabe; C_trough = concentração sérica observada de talquetamabe antes da próxima dose; AUC_tau = área sob a curva de concentração-tempo ao longo do intervalo de administração a cada duas semanas. Os dados são apresentados como média ± desvio padrão, exceto para Tmáx que é apresentado como mediana (mínimo, máximo).

Absorção

Com base no modelo farmacocinético populacional, o valor de biodisponibilidade típico de talquetamabe foi de 62% quando administrado por via subcutânea em relação a via intravenosa.

A mediana (intervalo) de T_máx de talquetamabe 0,4 mg/kg, administrado uma vez por semana, após a primeira e a 7ª dose foi de 3 (1 – 8) dias e 2 (1 – 6) dias, respectivamente.

A mediana (intervalo) de T_máx de talquetamabe 0,8 mg/kg, administrado a cada duas semanas, após a primeira e a 5ª dose foi de 3 (2 – 14) dias e 3 (1 – 8) dias, respectivamente.

Distribuição

Com base no modelo farmacocinético populacional, o valor típico do volume de distribuição foi de 4,3 L (coeficiente de variação (CV) de 22,0%) para o compartimento central e de 5,8 L (CV de 83%) para o compartimento periférico.

Excreção

O talquetamabe exibiu clearance linear tanto independente do tempo quanto dependente do tempo. Com base no modelo farmacocinético populacional, o clearance total típico foi de 2,08 L/dia no início do tratamento e 1,06 L/dia no estado de equilíbrio para pacientes com subtipo IgG de mieloma e estágio ISS 1. O clearance dependente do tempo contabilizou 48,8% do clearance total no tratamento inicial e depois diminui exponencialmente para menos de 5% após a semana 16.

Na Semana 16, o perfil de concentração-tempo atingiu 90% da concentração em estado de equilíbrio para ambos os tratamentos: 0,4 mg/kg uma vez por semana e 0,8 mg/kg a cada duas semanas.

Com base em análise não compartimental da população (N = 392), a meia-vida média (desvio padrão) foi de 7,56 dias no tratamento inicial e 12,2 dias em estado de equilíbrio.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (17 anos de idade ou menos)

A farmacocinética do talquetamabe em pacientes pediátricos com 17 anos ou menos não foi investigada.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

Os resultados de análises farmacocinéticas populacionais indicam que a idade (33 a 86 anos) não influenciou a farmacocinética do talquetamabe.

Insuficiência renal

Não foram conduzidos estudos formais de talquetamabe em pacientes com insuficiência renal. Os resultados de análises farmacocinéticas populacionais indicam que a insuficiência renal leve (60 mL/min/1,73 m² ≤ taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 90 mL/min/1,73 m²) ou moderada (30 mL/min/1,73 m² ≤ TFGe < 60 mL/min/1,73 m²) não influenciou significativamente a farmacocinética do talquetamabe. Não há dados disponíveis de pacientes com insuficiência renal severa.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais de talquetamabe em pacientes com insuficiência hepática.

Os resultados de análises farmacocinéticas populacionais indicam que a insuficiência hepática leve (bilirrubina total > 1 a 1,5 vezes o limite superior da normalidade [LSN] e qualquer aspartato aminotransferase [AST], ou bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN) e a insuficiência hepática moderada (bilirrubina total 1,5 a 3 vezes o LSN e qualquer AST > LSN) não influenciaram significativamente a farmacocinética do talquetamabe. Não há dados disponíveis de pacientes com insuficiência hepática severa.

Informações Não Clínicas

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Não foram realizados estudos em animais para avaliar o potencial carcinogênico ou genotóxico do talquetamabe.

Toxicologia Reprodutiva

Não foram conduzidos estudos em animais para avaliar os efeitos de talquetamabe na reprodução e no desenvolvimento fetal.

Fertilidade

Não foi conduzido nenhum estudo para avaliar os efeitos do talquetamabe sobre a fertilidade em machos ou fêmeas.