Ação da Substância - Stalevo

Resultados de Eficácia

A evidência dos efeitos terapêuticos de Levodopa + Carbidopa + Entacapona é baseada em dois estudos de fase III, duplo-cegos, nos quais 376 pacientes portadores da doença de Parkinson com flutuações motoras de fim de dose receberam entacapona ou placebo com cada dose de levodopa/inibidor DDC. Os períodos “ON” com e sem entacapona foram registrados diariamente nos diários dos pacientes. No primeiro estudo, a entacapona aumentou a média diária do período “ON” em 1h 20min (CI_95% 45 min, 1h 56min) da linha de base. Isso corresponde a um aumento de 8,3% na proporção do período “ON” diário. Correspondentemente, o decréscimo do período “OFF” diário foi de 24% no grupo da entacapona e 0% no grupo placebo. No segundo estudo, a proporção média do período “ON” diário aumentou em 4,5% (CI_95% 0,93%, 7,97%) da linha de base. Isso significa um aumento médio de 35 min no período “ON” diário. Correspondentemente, o período “OFF” diário diminuiu em 18% no grupo da entacapona e 5% no grupo placebo. Considerando que os efeitos do Levodopa + Carbidopa + Entacapona comprimidos são equivalentes ao dos comprimidos de entacapona 200 mg administrados concomitantemente com preparações de levodopa/carbidopa em doses correspondentes, os resultados desses estudos são aplicáveis ao Levodopa + Carbidopa + Entacapona também.

Referências Bibliográficas:

1. Parkinson Study Group (1997) Entacapone improves motor fluctuations in levodopa-treated Parkisnon’s disease patients. Ann Neurol; 42:747-755. Part IV, volume 91, page 014.[7].
2. Rinne UK, Larsen JP, Siden A et al (1998) Entacapone enhances the response to levodopa in parkinsonian patients with motor fluctuations. Neurology; 51: 1309-1314. Part IV, volume 91, page264.[10].
3. Study Report 2939085: Bioequivalence study comparing levodopa/carbidopa/entacapone 100/25/200 mg combination tablet with Comtess 200 mg tablet administered with Sinemet 100/25 mg tablet after a single oral dose in healthy volunteers. 28 Feb 02. Part IV, volume 1-4, page 001. [12] (dados emarquivo).
4. Study Report 2939096: Bioequivalence study comparing levodopa/carbidopa/entacapone 150/37.5/200 mg combination tablet with Comtess 200 mg tablet administered with one and a half Sinemet 100/25 mg tablet after a single oral dose in healthy volunteers. 27 Feb 02. Part IV,volume 16-22, page 001. [15] (dados em arquivo).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Classe terapêutica: antiparkinsonianos, dopa e dopa derivados (ATC code: N04B A03).

De acordo com o entendimento atual, os sintomas da doença de Parkinson são relacionados à depleção de dopamina no corpo estriado. A dopamina não atravessa a barreira hematoencefálica. A levodopa, precursora da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica e alivia os sintomas da doença. A levodopa é amplamente metabolizada na periferia e apenas uma pequena porção da dose atinge o sistema nervoso central, quando a levodopa é administrada oralmente sem inibidores metabólicos enzimáticos.

A carbidopa e a benserazida são inibidores periféricos da dopa descarboxilase (DDC), que reduzem o metabolismo periférico da levodopa para dopamina, resultando em um aumento da quantidade de levodopa disponível no cérebro.

Quando a descarboxilação da levodopa é reduzida com a administração do inibidor DDC, uma menor dose de levodopa pode ser usada e a incidência das reações adversas, tais como náusea, é reduzida.

Com a inibição da descarboxilase pelo inibidor DDC, a catecol-O-metiltransferase (COMT) torna-se a principal via metabólica periférica que catalisa a conversão de levodopa para 3-O-metildopa (3-OMD), um metabólito potencialmente nocivo da levodopa. A entacapona é um inibidor reversível, específico e principalmente de ação periférica da COMT, desenhado para administração concomitante com levodopa.

A entacapona retarda a depuração da levodopa da corrente sanguínea resultando em uma área sob a curva (AUC) aumentada no perfil farmacocinético da levodopa. Consequentemente, a resposta clínica para cada dose de levodopa é estendida.

Quando a entacapona é administrada em conjunto com levodopa e carbidopa, os níveis plasmáticos de levodopa são superiores e mais sustentados do que após administração de levodopa e carbidopa sozinhos. Acredita-se que a uma dada frequência da administração de levodopa, estes níveis plasmáticos sustentados de levodopa resultam em uma estimulação dopaminérgica mais constante no cérebro, levando a melhores efeitos nos sinais e sintomas da doença de Parkinson.

Níveis mais altos de levodopa também podem levar a um aumento dos efeitos adversos, algumas vezes necessitando de uma redução da dose de levodopa.

Quando 200 mg de entacapona é coadministrado com levodopa/carbidopa, aumenta-se a exposição plasmática de levodopa (AUC) em 35% - 40% e prolonga sua meia-vida de eliminação nos pacientes com doença de Parkinson de 1,3 a 2,4 horas. Os níveis plasmáticos do principal metabólito dopaminérgico mediado pela COMT, 3-metoxi-4-hidroxi-L-fenilalanina, também estão destacadamente reduzidos proporcionalmente com o aumento da dose de entacapona.

Farmacocinética

Características gerais das substâncias ativas

Absorção/Distribuição

Existem variações substanciais inter e intraindividuais na absorção de levodopa, carbidopa e entacapona, particularmente em relação à Cmax. A levodopa e a entacapona são rapidamente absorvidas e eliminadas. A carbidopa é absorvida e eliminada ligeiramente mais lenta quando comparada à levodopa e entacapona. Quando administrada separadamente, sem as outras duas substâncias ativas, a biodisponibilidade da levodopa é 15-33%, da carbidopa é 40-70% e da entacapona é 35%, após uma dose oral de 200 mg.

Levodopa

As propriedades farmacocinéticas de levodopa após administração de uma dose única de Levodopa + Carbidopa + Entacapona (carbidopa, levodopa e entacapona) estão resumidas abaixo.

Características Farmacocinéticas de Levodopa Com Diferentes doses de Levodopa + Carbidopa + Entacapona (média ± DP):

Considerando que a levodopa compete com determinados aminoácidos pelo transporte através da parede do intestino, a absorção de levodopa pode ser prejudicada em alguns pacientes que estão em uma dieta rica em proteínas. Alimentos ricos em aminoácidos neutros grandes podem atrasar e reduzir a absorção de levodopa. A levodopa se liga às proteínas plasmáticas apenas em uma pequena extensão (aproximadamente 10-30%).

O volume de distribuição de levodopa (Vd 0,36 – 1,6 L/Kg) é moderadamente pequeno.

Carbidopa

Após administração de Levodopa + Carbidopa + Entacapona em dose única a pacientes, homens e mulheres, saudáveis, o pico de concentração da carbidopa foi alcançado dentro de 2,5 a 3,4 horas em média. A Cmax média ficou entre aproximadamente 40 a 225 ng/mL e a AUC média de 170 a 1200 ng.h/mL com as diferentes dosagens de Levodopa + Carbidopa + Entacapona, provendo 12,5 mg, 25 mg, 37,5 mg ou 50 mg de carbidopa.

A carbidopa permanece aproximadamente 36% ligada às proteínas plasmáticas.

Não há dados disponíveis sobre o volume de distribuição de carbidopa.

Entacapona

Após administração de Levodopa + Carbidopa + Entacapona em dose única a pacientes homens e mulheres saudáveis, o pico de concentração de entacapona no plasma, foi alcançado dentro de 0,8 a 1,2 horas na média.

A Cmax média de entacapona variou de aproximadamente 1200 a 1500 ng/mL e a AUC média de 1250 a 1750 ng.h/mL após as diferentes dosagens de Levodopa + Carbidopa + Entacapona, todas fornecendo 200 mg de entacapona.

A entacapona é extensivamente ligada (aproximadamente 98% sobre o intervalo de concentração de 0,4 – 50 µg/mL), principalmente à albumina sérica. Em concentrações terapêuticas, a entacapona não substitui outras substâncias ativas extensivamente ligadas (por ex: varfarina, ácido salicílico, fenilbutazona ou diazepam), nem é substituída de forma significante por nenhuma destas substâncias nas concentrações terapêuticas ou maiores.

O alimento não afeta significantemente a absorção de entacapona. O volume de distribuição de entacapona (Vdss 0,27 L/Kg) é moderadamente pequeno.

Metabolismo e eliminação

A levodopa é amplamente metabolizada em vários metabólitos, sendo que as mais importantes vias são a descarboxilação pela dopa descarboxilase (DDC) e a O-metilação pela catecol-O-metiltransferase (COMT).

A carbidopa é metabolizada em dois metabólitos principais (ácido alfa-metil-3-metoxi-4-hidroxifenilpropiônico e ácido alfa-metil-3,4-di-hidroxifenilpropiônico), os quais são excretados primariamente na urina na forma inalterada ou como glicuronídeos conjugados. A carbidopa inalterada corresponde por 30% da excreção urinária total.

A entacapona é quase completamente metabolizada antes da excreção via urina (10 a 20%) e bile/fezes (80 a 90%) com apenas uma pequena porção (0,2% da dose) encontrada na forma inalterada na urina. A principal via metabólica é a isomerização para isômero cis, o único metabólito ativo, que corresponde a aproximadamente 5% da quantidade total no plasma. A entacapona e o isômero cis são eliminados na urina como glicuronídeos conjugados. Os glicuronídeos correspondem a 95% do total dos metabólitos da urina (70% como composto “pai” e 25% como isômero cis do glicuronídeo). O isômero cis do glicuronídeo conjugado é inativo.

A depuração total de levodopa está entre 0,55 – 1,38 L/Kg/h, e o da entacapona está em 0,70 L/Kg/h. A meia-vida de eliminação (t1/2) é de 0,6 – 1,3 horas para levodopa, 2 – 3 horas para carbidopa e 0,4 – 0,7 horas para entacapona, separadamente.

Em virtude das curtas meias-vidas de eliminação, nenhuma acumulação verdadeira de levodopa ou entacapona ocorre quando elas são administradas repetidamente.

Dados de estudo in vitro utilizando preparações microssomais de fígado humano indicam que a entacapona inibe o citocromo P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM). A entacapona demonstra pequena ou nenhuma inibição de outros tipos de isoenzimas P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A e CYP2C19).

Características em pacientes

Idosos

Levodopa + Carbidopa + Entacapona não foi estudado em pacientes com doença de Parkinson ou em voluntários sadios com mais de 75 anos de idade.

Nos estudos de farmacocinética conduzidos em voluntários sadios com uma dose única de carbidopa/levodopa/entacapona (em comprimido de Levodopa + Carbidopa + Entacapona ou em comprimidos separados de levodopa/carbidopa e Comtan):

• Levodopa: O AUC de levodopa é significantemente maior (na média de 10%-20%) em pacientes idosos (60-75 anos) do que em pacientes mais jovens (45-60 anos). Não há diferenças significantes na Cmax de levodopa entre os pacientes mais jovens (45-60 anos) e os idosos (60-75 anos).
• Carbidopa: Não há diferenças significantes na Cmax e AUC de carbidopa, entre os pacientes mais jovens (45-60 anos) e os idosos (60- 75 anos).
• Entacapona: A AUC da entacapona é significantemente maior (em média 15%) em pacientes idosos (60-75 anos) do que nos mais jovens (45-60 anos). Não há diferenças significantes na Cmax da entacapona entre os pacientes mais jovens (45-60 anos) e os idosos (60-75 anos).

Gênero

A biodisponibilidade de levodopa é significantemente maior em mulheres do que nos homens, quando administrado com ou sem carbidopa e/ou entacapona. Após uma dose única de carbidopa, levodopa e entacapona juntos, tanto como Levodopa + Carbidopa + Entacapona como em comprimidos separados de levodopa/carbidopa e Comtan, em voluntários sadios (com idade entre 45-74 anos), a exposição plasmática (AUC e Cmax) de levodopa é significantemente maior em mulheres do que em homens (em média, 40% para AUC e 30% para Cmax). Estas diferenças são primariamente explicadas pelo peso corpóreo. Outras literaturas publicadas mostraram efeitos significantes de acordo com o gênero (maiores concentrações em mulheres) até mesmo após correção do peso corpóreo.

Não há diferenças no perfil farmacocinético de carbidopa e entacapona relacionadas ao gênero.

Insuficiência hepática

O metabolismo de entacapona é mais lento em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada (classe A e B de Child-Pugh), levando a um aumento na concentração plasmática de entacapona nas fases de absorção e eliminação. Uma dose única de 200 mg de entacapona, sem a coadministração de levodopa/inibidor DDC, mostrou um aumento dos valores de AUC e Cmax de aproximadamente 2 vezes em pacientes com histórico de alcoolismo e insuficiência hepática (n=10) comparado com indivíduos normais (n=10). Todos os pacientes tiveram cirrose hepática causada pelo álcool comprovada por biópsia. De acordo com a classificação de Child-Pugh, sete pacientes com doença hepática tiveram insuficiência hepática leve e três pacientes tiveram insuficiência hepática moderada. Como apenas aproximadamente 10% da dose de entacapona é excretada na urina como composto “pai” e glicuronídeo conjugado, a excreção biliar parece ser a principal via de excreção do medicamento.

Não foi relatado nenhum estudo particular sobre a farmacocinética da carbidopa e levodopa em pacientes com insuficiência hepática. No entanto, recomenda-se que Levodopa + Carbidopa + Entacapona seja administrado com cautela em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada ou obstrução biliar uma vez que esta parece ser a via principal de excreção da entacapona e a insuficiência hepática teve um efeito significante na farmacocinética da entacapona quando apenas entacapona 200 mg foi administrada.

Insuficiência renal

A insuficiência renal moderada a grave não afeta a farmacocinética da entacapona como mostrado nos estudos específicos de investigação da farmacocinética de entacapona após dose única de 200 mg sem coadministração de levodopa/inibidor DDC. Não há estudos específicos sobre a farmacocinética de levodopa e de carbidopa em pacientes com insuficiência renal. No entanto, um intervalo de dose maior de Levodopa + Carbidopa + Entacapona pode ser considerado para pacientes que estejam fazendo diálise.

Doenças concomitantes

Levodopa + Carbidopa + Entacapona deve ser administrado com precaução aos pacientes com obstrução biliar, doença hepática, doença cardiovascular ou pulmonar grave, asma brônquica, doença renal ou endócrina.

Dados de segurança pré-clínicos

Dados pré-clínicos para levodopa, carbidopa e entacapona testados isoladamente ou em combinação não revelaram risco especial para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade em dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Em estudos de toxicidade em dose repetida com entacapona, foi observada anemia muito provavelmente devido às propriedades de quelação do ferro pela entacapona. Em relação à toxicidade da entacapona na reprodução, a diminuição do peso do feto e o desenvolvimento ósseo ligeiramente retardado foram observados em coelhas tratadas com níveis de exposição sistêmica na faixa terapêutica. A levodopa e combinações de carbidopa com levodopa têm causado malformações no esqueleto e nas vísceras em coelhos com todas as doses e proporções de carbidopa-levodopa testados, que variaram de 10 vezes/5 vezes a dose máxima recomendada em humanos de carbidopa-levodopa a 20 vezes/10 vezes a dose máxima recomendada em humanos de carbidopa-levodopa. Houve uma redução do número de filhotes de ratos nascidos vivos que receberam aproximadamente duas vezes a dose máxima recomendada em humanos de carbidopa e aproximadamente cinco vezes a dose máxima recomendada em humanos de levodopa durante a organogênese. Nenhum efeito teratogênico foi observado em camundongos recebendo até 20 vezes a dose máxima recomendada em humanos de carbidopa/levodopa.

Nos estudos de desenvolvimento embrio-fetal, a entacapona foi administrada em animais prenhas através da organogênese a doses de até 1000 mg/Kg/dia em ratos e 300 mg/Kg/dia em coelhos. As incidências aumentadas da variação fetal foram evidentes em uma ninhada de ratos tratados com a maior dose, na ausência de sinais francos de toxicidade materna. A exposição plasmática do medicamento na mãe (AUC) associada com esta dose foi aproximadamente 34 vezes a exposição plasmática estimada em humanos recebendo a dose diária máxima recomendada (DDMR) de 1600 mg. As frequências aumentadas de abortos e absorção tardia/total e redução do peso fetal foram observados na ninhada de coelhos tratados com doses maternas tóxicas de 100 mg/Kg/dia (AUCs plasmático 0,4 vezes daqueles em humanos recebendo a DDMR) ou maiores. Não houve evidências de teratogenicidade nestes estudos.

Entretanto, quando a entacapona foi administrada em ratas antes do cruzamento e durante o início da gestação, um aumento da incidência de anormalidades fetais dos olhos (macroftalmia, microftalmia, anoftalmia) foi observado nas ninhadas tratadas com doses de 160 mg/Kg/dia (AUCs plasmático 7 vezes daqueles em humanos recebendo a DDMR) ou maiores, na ausência da toxicidade materna. A administração de até 700 mg/Kg/dia (AUCS plasmático 28 vezes daqueles em humanos recebendo a DDMR) em ratas durante o último período da gestação e durante a lactação, não gerou evidência de deficiência no desenvolvimento da prole.