Ação da Substância - Spasmex

Resultados de Eficácia

Cloreto de Tróspio foi avaliado em um estudo clínico randomizado, duplo-cego, multicêntrico, de grupos paralelos e de controle ativo para determinar sua não-inferioridade em comparação a oxibutinina. Para tanto, 1.658 indivíduos com ≥ 8 micções/dia e ≥ 5 episódios de incontinência urinária/semana foram randomizados para receber, 3x/dia, cloreto de tróspio 15 mg (n = 828) ou cloridrato de oxibutinina 2,5 mg (n=830) durante 12 semanas. As doses diárias puderam ser ajustadas após 4 semanas, para 90 mg de cloreto de tróspio (30 mg, 3x/dia) e 15 mg de oxibutinina (5 mg, 3x/dia), se necessário. A redução absoluta nos episódios semanais de incontinência urinária foi avaliada como a variável de eficácia primária. As variáveis de eficácia secundária incluíram a redução absoluta no número de micções em 24 horas. Após 4 semanas, as doses diárias foram duplicadas em 29,2% dos indivíduos recebendo cloreto de tróspio e em 23,3% dos indivíduos recebendo oxibutinina. O cloreto de tróspio foi não-inferior a oxibutinina na redução do número de episódios semanais de incontinência urinária após 4 e 12 semanas. Na população com intenção de tratamento, a variação média foi –10,42 com cloreto de tróspio e –10,00 com oxibutinina (P <0,001 para a hipótese de não-inferioridade).

Também não houve diferença entre os grupos em relação às reduções no número de micções diárias. A frequência de eventos adversos foi semelhante entre os dois grupos de tratamento, mas piora da boca seca foi menos frequente no grupo recebendo cloreto de tróspio¹.

Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, randomizado com controle com placebo para avaliação da segurança e eficácia do cloreto de tróspio 15 mg administrado três vezes ao dia por 28 dias em 46 pacientes com incontinência de urgência.

Pacientes (grupo do tróspio: 20 mulheres, 2 homens, média de idade: 49.1 anos, média de peso: 72.3kg; grupo placebo: 16 mulheres, 1 homem, média de idade 53.9 anos, média de peso 68.5kg), foram tratados com comprimidos revestidos de cloreto de tróspio com concentração 15 mg ou com placebo, administrado três vezes ao dia, todos os dias, por 28 dias. O parâmetro principal foi a alteração na capacidade máxima da bexiga via determinação por cistometria antes e depois do período de tratamento.

A ocorrência e frequência de eventos adversos durante o tratamento foram avaliadas como parâmetros secundários.

Os valores de capacidade máxima da bexiga pré-tratamento eram comparáveis entres os dois grupos (grupo cloreto de tróspio: 174.7mL, grupo placebo: 206.2mL; p = 0.21). Em pacientes avaliados por análise perprotocol, a média de capacidade máxima da bexiga aumentou em 82.3mL em pacientes que receberam terapia com cloreto de tróspio, mas diminuiu levemente (-4.1 ml; p≤ 0.01) no grupo placebo. Secura da boca foi reportada como evento adverso 11 vezes no grupo cloreto de tróspio e 7 vezes no grupo placebo (p = 0.41). Outros eventos adversos foram observados raramente nos dois grupos (0 a 3 vezes).

 Neste estudo clínico em pacientes com incontinência de urgência, tratamento com cloreto de tróspio na concentração 15mg administrada três vezes ao dia, diariamente, por 28 dias levou a um aumento significativo da capacidade máxima da bexiga quando comparado com o tratamento fazendo uso de placebo. Não houve diferença na frequência de eventos adversos no grupo de tratamento quando comparado com o grupo placebo².

Em um estudo duplo-cego, dois grupos (dose padrão e dose ajustável) com um total de 80 pacientes foram tratados com comprimidos revestidos de cloreto de tróspio por um período de 3 a 5 semanas. A duração do tratamento e as doses diárias variaram de acordo com a alteração dos parâmetros urológicos definidos como resposta terapêutica. Na primeira semana, ambos os grupos começaram com a administração de 45 mg/dia (3 × 15 mg). No grupo da dose ajustável (4 mulheres, 32 homens; média de idade: 36 anos, média de peso: 72kg), era permissível o aumento da dose diária até 90 ou 135 mg/dia, dependendo na resposta urodinâmica ao tratamento. Em contraste, as doses permaneceram inalteradas no grupo de dose padrão (6 mulheres, 34 homens, média de idade: 36 anos, média de peso: 74kg) embora a necessidade de ajuste de dose tenha sido reconhecida nas condições de estudo duplo-cego. A resposta terapêutica foi definida como a melhora de pelo menos dois de três parâmetros urodinâmicos: compliance da bexiga ≥ 20 mL/cmH2O, capacidade cistométrica máxima > 250 mL e pressão máxima do detrusor ≤ 40cmH2O. Alteração em parâmetros urodinâmicos individuais foram determinados como variáveis secundárias de eficácia. A resposta terapêutica foi analisada utilizando o teste de Fisher-Yates, e o teste de Mann-Whitney U foi utilizado para os parâmetros secundários. As concentrações plasmáticas de tróspio foram aferidas para mensurar a adesão do paciente. Segurança e tolerabilidade foram avaliadas baseadas nos eventos adversos e taxa de afastamento.

Ambos os grupos de dose possuíam características comparáveis na fase basal. A resposta terapêutica foi atingida em 58% dos pacientes no grupo de dose ajustável (ADG) e em 72% dos pacientes no grupo de dose padrão (SDG, p =0.23). Aumentos clinicamente relevantes na capacidade cistométrica máxima e compliance da bexiga foram observados, e houve uma clara diminuição na pressão do detrusor. Após o sétimo dia, a dose diária foi acrescida em 52.8% para todos os pacientes no grupo da dose ajustável e em 32.5% para os pacientes no grupo de dose padrão. Um novo escalonamento de dose após o décimo quarto dia foi avaliado como sendo necessário em 15% do grupo de dose padrão e 22% do grupo de dose ajustável.

As principais mudanças nos parâmetros urodinâmicos ocorreu durante os primeiros sete dias de tratamento, mas em alguns pacientes, demorou um pouco mais. Nenhuma diferença estatisticamente significativa entre os níveis plasmáticos de cloreto de tróspio foi observada entre os dois grupos a qualquer momento, mas o aumento da concentração plasmática com doses mais altas foi evidenciado quando os pacientes foram diferenciados em estágios de dosagem individual. Nos dois grupos, o evento adverso relacionado ao tratamento mais relatado foi boca seca (ADG 35%, SDG 37%), que não levou à descontinuação do tratamento. A frequência de outros eventos adversos como pele seca, disopia, aumento da frequência cardíaca e distúrbios gastrointestinais foram muito inferiores.

Geralmente em pacientes com hiperatividade neurogênica do detrusor, doses diárias de 45mg de cloreto de tróspio podem ser consideradas como a dose padrão e o ajuste de dose em casos como aumento de peso corporal pode não ser necessário. No entanto, doses diárias elevadas de até 135 mg aparentam ser seguras quando prescritas em pacientes individuais com menos susceptibilidade ao fármaco³.

Referências Bibliográficas

1 – Zellner, M., Madersbacher, H., Palmtag, H., Stöhrer, M., Bödeker, R. H., & P195 Study Group. Trospium chloride and oxybutynin hydrochloride in a german study of adults with urinary urge incontinence: results of a 12-week, multicenter, randomized, double-blind, parallel-group, flexibledose noninferiority trial. Clinical therapeutics 2009; 31(11): 2519-2539.
2 – Ulshöfer B, Bihr AM, Bödeker RH, Schwantes U & Jahn HP: Clin Drug Invest 21 (8): 563-569, 2001.
3 – Menarini M, Del Popolo P, Di Benedetto P, Haselmann J, Bödeker RH, Schwantes U, Madersbacher H: Int J Clin Pharmacol Therap 44 (12): 623-631, 2006.
4 – Dmochowski, R., & Staskin, D. R. (2006). The QT interval and antimuscarinic drugs. Current Bladder Dysfunction Reports 2006; 1(1), 3-7.

Características Farmacológicas

Código ATC: G04BD09
Grupo farmacoterapêutico: antiespasmódico, fármaco urológico.

Mecanismo de ação

O cloreto de tróspio, um derivado de amônio quaternário do nortropanol, pertence ao grupo de compostos anticolinérgicos. Dependendo da concentração, o fármaco compete com o transmissor endógeno acetilcolina por sítios de ligação pós-sinápticos. O fármaco tem alta afinidade pelos receptores muscarínicos M₁ e M₃ e uma menor afinidade, comparativamente, aos receptores M₂, e liga-se a receptores nicotínicos de forma negligenciável.

Farmacodinâmica

O cloreto de tróspio tem um efeito relaxante considerável sobre os órgãos e músculos lisos devido às suas propriedades antimuscarínicas. Ele reduz a tensão dos músculos lisos do sistema gastrointestinal e do trato urogenital e inibe as secreções brônquica, salivar e sudorípara e a acomodação pupilar. Até o momento, não foram observados efeitos sobre o sistema nervoso central.

Em dois estudos de segurança em voluntários saudáveis, foi comprovado que o cloreto de tróspio não afeta a repolarização cardíaca, mas possui um efeito consistente e dose-dependente de acelerar a frequência cardíaca.

Farmacocinética

A concentração plasmática máxima (C_máx) de cloreto de tróspio é atingida de 4 a 6 horas após a administração oral. A meia-vida de eliminação é muito variável, de 5 a 18 horas após a administração oral e o cloreto de tróspio não se acumula. A taxa de ligação às proteínas plasmáticas é de 50-80%. Na faixa de dose entre 20 a 60 mg (dose única), as concentrações plasmáticas são lineares. A fração predominante de cloreto de tróspio disponível sistemicamente é excretada inalterada através do sistema renal. Uma pequena fração é excretada como espiro-álcool (cerca de 10%), um metabolito formado por hidrólise do éster.

Administração de Cloreto de Tróspio com alimentos

A administração concomitante com alimento resulta em uma biodisponibilidade reduzida, mas níveis plasmáticos mais homogêneos. Em um estudo aberto, de doses múltiplas, randomizado, cruzado em dois períodos feito em voluntários homens saudáveis a ASCss foi 42,5% menor quando os comprimidos revestidos de cloreto de tróspio foram administrados em conjunto com uma refeição rica em gordura quando comparados com a ingestão sem alimento, e o C_max foi reduzido em 62,5%.

Grupos especiais de pacientes

Os dados farmacocinéticos não revelaram diferenças importantes em indivíduos idosos ou entre os sexos masculino e feminino.

A segurança e eficácia de Cloreto de Tróspio em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

O cloreto de tróspio exibe variabilidade diária na exposição, com diminuição do C_max e ASC no horário do almoço e pela noite em relação às doses matinais.

Em um estudo envolvendo pacientes sofrendo com comprometimento renal moderado a severo (estimativa de clearance de creatinina pela fórmula Cockcroft-Gault < 50mL/min) encontrou-se que o valor médio da ASC era cinco vezes maior e o C_max 4,5 vezes maior. A meia vida do fármaco foi prolongada (1,7 vezes maior) em comparação com indivíduos saudáveis. Não houve diferença marcante em relação à ASC e C_max encontrada quando comparando indivíduos saudáveis e pacientes com comprometimento renal moderado (clearance de creatinina 50-80mL/min).

Resultados de um estudo farmacocinético que incluiu indivíduos com comprometimento leve a moderado da função hepática não revelou a necessidade de ajuste da dose nesse grupo de indivíduos.

Segurança não clínica

Propriedades toxicológicas

Potencial mutagênico e carcinogênico

O cloreto de tróspio não apresentou efeitos mutagênicos in-vitro ou in-vivo. Estudos de potencial carcinogênico a longo prazo em camundongos e ratos não trouxe evidências de potencial carcinogênico para o cloreto de tróspio.

Toxicidade reprodutiva

Estudos de toxicidade embrionária conduzidos em camundongos e coelhos não providenciaram evidências de teratogênese ou qualquer outro efeito tóxico ao embrião. O desenvolvimento fetal, parto, desenvolvimento pós-parto e fertilidade dos camundongos não foram afetados.

Em camundongos, o cloreto de tróspio atravessa a barreira placentária e é excretado no leite materno. Não há dados de uso em humanos durante a gravidez e lactação.