Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Sivextro Injetável?
Características Farmacológicas
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Ainda não atribuído, código ATC: ainda não atribuído
Mecanismo de ação
O Fosfato de Tedizolida é um pró-fármaco de fosfato da classe das oxazolidinonas. A atividade antibacteriana da tedizolida é mediada pela ligação à subunidade 50S do ribossoma bacteriano, resultando em inibição da síntese das proteínas.
A tedizolida é principalmente ativa contra as bactérias Gram-positivas.
A tedizolida é bacteriostática contra os enterococos, estafilococos e estreptococos in vitro.
Resistência
As mutações observadas mais frequentemente nos estafilococos e enterococos, que resultaram em resistência às oxazolidinonas, são numa ou em mais cópias dos genes 23S rRNA (G2576U e T2500A).
Os organismos resistentes às oxazolidinonas, através de mutações nos genes cromossomais codificadores de 23S rRNA ou proteínas ribossómicas (L3 e L4), apresentam geralmente uma resistência cruzada à tedizolida.
Um segundo mecanismo de resistência é codificado por um gene transmitido por plasmídeo e transposão associado à resistência ao cloranfenicol-florfenicol (cfr), conferindo resistência nos estafilococos e enterococos às oxazolidinonas, fenicóis, lincosamidas, pleuromutilinas, estreptogramina A e macrólidos com um anel de 16-membros. Devido a um grupo de hidroximetil na posição C5, a tedizolida mantém atividade contra estirpes de Staphylococcus aureus que expressam o gene cfr na ausência de mutações cromossómicas.
O mecanismo de ação é diferente do de outros fármacos antibacterianos que não sejam da classe da oxazolidinonas. Por conseguinte, a resistência cruzada entre a tedizolida e outras classes de fármacos antibacterianos é improvável.
Atividade antibacteriana em associação com outros fármacos antibacterianos e antifúngicos
Estudos de combinação farmacológica realizados in vitro com tedizolida e anfotericina B, aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, ciprofloxacina, clindamicina, colistina, daptomicina, gentamicina, imipenem, cetoconazol, minociclina, piperacilina, rifampicina, terbinafina, trimetoprim/sulfametoxazol e vancomicina indicam que não foi demonstrada sinergia nem antagonismo.
Concentrações críticas nos testes de sensibilidade
As concentrações críticas na concentração inibitória mínima (CIM) determinadas pelo European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) são:
Organismos | Concentrações Inibitórias Mínimas (mg/L) | |
Sensível (≤S) | Resistente (R>) | |
Staphylococcus spp. | 0,5 | 0,5 |
Estreptococos beta-hemolíticos dos Grupos A,B,C,G | 0,5 | 0,5 |
Estreptococos do grupo Viridans (apenas do grupo de Streptococcus anginosus) | 0,25 | 0,25 |
Relação farmacocinética/farmacodinâmica
A relação AUC/MIC foi o parâmetro farmacodinâmico que demonstrou a melhor correlação com eficácia em modelos de infeção por S. aureus no pulmão e coxa do ratinho.
Num modelo de infeção por S. aureus na coxa do ratinho, a atividade antibacteriana da tedizolida foi reduzida na ausência de granulócitos. A relação AUC/MIC para atingir bacteriostase em ratos neutropénicos foi, pelo menos, 16 vezes a registada em animais imunocompetentes.
Eficácia clínica contra agentes patogénicos específicos
A eficácia foi demonstrada em estudos clínicos contra os agentes patogénicos indicados sob cada indicação que foram sensíveis à tedizolida in vitro.
Infeções bacterianas agudas da pele e estruturas cutâneas
- Staphylococcus aureus;
- Streptococcus pyogenes;
- Streptococcus agalactiae;
- Grupo Streptococcus anginosus (incluindo S. anginosus, S. intermedius e S. constellatus).
Atividade antibacteriana contra outros agentes patogénicos relevantes
A eficácia clínica não foi estabelecida contra os seguintes agentes patogénicos, apesar de os estudos in vitro sugerirem que seriam sensíveis à tedizolida na ausência de mecanismos de resistência adquirida a Staphylococcus lugdunensis.
População pediátrica
A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de apresentação dos resultados dos estudos com Fosfato de Tedizolida em um ou mais subgrupos da população pediátrica no tratamento de infeções bacterianas agudas da pele e estruturas cutâneas.
Propriedades farmacocinéticas
O Fosfato de Tedizolida oral e intravenoso é um pró-fármaco que é convertido rapidamente por fosfatases em tedizolida, a molécula microbiologicamente ativa. Nesta secção, só será discutido o perfil farmacocinético da tedizolida. Foram realizados estudos farmacocinéticos em voluntários saudáveis, e as análises farmacocinéticas à população foram realizadas em doentes de estudos de Fase 3.
Absorção
Em estado estacionário, os valores médios (SD) da Cmax de tedizolida de 2,2 (0,6) e 3,0 (0,7) mcg/mL e os valores da AUC de 25,6 (8,5) e 29,2 (6,2) mcg·h/mL foram similares com a administração oral e intravenosa de Fosfato de Tedizolida, respetivamente. A biodisponibilidade absoluta da tedizolida é superior a 90%. As concentrações plasmáticas máximas de tedizolida são atingidas em aproximadamente 3 horas após a administração oral de Fosfato de Tedizolida, em condições de jejum.
As concentrações máximas (Cmax) de tedizolida são reduzidas em aproximadamente 26% e retardadas em 6 horas, quando o Fosfato de Tedizolida é administrado depois de uma refeição com um elevado teor de gordura, comparativamente ao jejum, enquanto a exposição total (AUC0-∞) permanece inalterada entre condições de jejum e de ingestão de alimentos.
Distribuição
A ligação média da tedizolida às proteínas plasmáticas humanas é aproximadamente de 70-90%. O volume de distribuição médio em estado estacionário da tedizolida em adultos saudáveis (n=8), após uma dose única intravenosa de 200 mg de Fosfato de Tedizolida variou entre 67 a 80 L.
Biotransformação
O Fosfato de Tedizolida é convertido por fosfatases endógenas no plasma e tecidos na molécula microbiologicamente ativa: tedizolida. Além da tedizolida, que é responsável por aproximadamente 95% da AUC total de radiocarbono no plasma, não há outros metabolitos importantes a circular. Quando incubada com microssomas de fígado humano numa análise, a tedizolida foi estável, sugerindo que a tedizolida não é um substrato para as enzimas hepáticas do CYP450.
Múltiplas enzimas de sulfotransferase (SULT) (SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1) estão envolvidas na biotransformação da tedizolida, para formar um conjugado de sulfato inativo e não circulante que se encontra nas excreções.
Eliminação
A tedizolida é eliminada nas excreções, principalmente como um conjugado de sulfato não circulante. Após a administração oral única de Fosfato de Tedizolida marcado com 14C em condições de jejum, a maioria da eliminação ocorreu através do fígado com 81,5% da dose radioativa a ser recuperada nas fezes e 18% na urina, e com a maioria da eliminação (>85%) a ocorrer no espaço de 96 horas. Menos de 3% da dose administrada de Fosfato de Tedizolida são excretados como tedizolida ativa. A semivida de eliminação da tedizolida é aproximadamente de 12 horas, e a depuração intravenosa é 6-7 L/h.
Linearidade/não linearidade
A tedizolida demonstrou uma farmacocinética linear em relação à dose e ao tempo. A Cmax e a AUC da tedizolida aumentaram aproximadamente em proporção à dose, no intervalo de dose oral única de 200 mg a 1.200 mg e no intervalo de dose intravenosa de 100 mg a 400 mg. As concentrações em estado estacionário são atingidas em 3 dias e indicam uma modesta acumulação de substância ativa de aproximadamente 30%, após múltiplas administrações intravenosas ou orais uma vez ao dia, como previsível com uma semivida de aproximadamente 12 horas.
Populações especiais
Compromisso renal
Após a administração de uma dose única IV de 200 mg de Fosfato de Tedizolida em 8 indivíduos com compromisso renal grave definido como eTFG <30 mL/min/, a Cmax permaneceu basicamente inalterada e a AUC0-∞ foi alterada em menos de 10%, comparativamente aos 8 controlos com indivíduos saudáveis. A hemodiálise não resulta numa remoção significativa da tedizolida da circulação sistémica, como avaliada em indivíduos com uma doença renal em fase terminal (eTFG <15 mL/min/). A eTFG foi calculada com a equação MDRD4.
Compromisso hepático
Após a administração de uma única dose oral de 200 mg de Fosfato de Tedizolida, a farmacocinética da tedizolida não é alterada em doentes com compromisso hepático moderado (n=8) ou grave (n=8) (Escala ChildPugh, classes B e C). População idosa (≥65 anos) A farmacocinética da tedizolida em voluntários saudáveis idosos (com 65 anos de idade e mais, com, pelo menos, 5 indivíduos com 75 anos, no mínimo; n=14) foi comparável com a de indivíduos de controlo mais jovens (25 a 45 anos de idade; n=14) após administração de uma dose oral única de 200 mg de Fosfato de Tedizolida.
População pediátrica
A farmacocinética da tedizolida foi avaliada em indivíduos adolescentes (12 a 17 anos; n=20), após administração de uma única dose oral ou IV de 200 mg de Fosfato de Tedizolida. A Cmax e a AUC0-∞ médias da administração oral ou IV de 200 mg de tedizolida foram similares em adolescentes e adultos saudáveis.
Género
O impacto do género sobre a farmacocinética de Fosfato de Tedizolida foi avaliado em homens e mulheres saudáveis em estudos clínicos e numa análise farmacocinética da população. A farmacocinética da tedizolida foi similar nos homens e nas mulheres.
Estudos de interação medicamentosa
Enzimas metabolizadoras de fármacos | Estudos realizados in vitro em microssomas hepáticos humanos indicam que o Fosfato de Tedizolida e a tedizolida não inibem significativamente o metabolismo mediado por nenhuma das seguintes isoenzimas do citocromo P450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4). Foi observada a indução de CYP3A4 mRNA in vitro em hepatócitos. In vitro foram identificadas múltiplas isoformas de sulfotransferases (SULT) que são capazes de conjugar a tedizolida (abrangendo múltiplas famílias; SULT1A1, SULT1A2 e SULT2A1), o que sugere que nenhuma isoenzima é crítica para a depuração da tedizolida |
Transportadores de membrana | O potencial da tedizolida ou do Fosfato de Tedizolida de inibir o transporte dos substratos de teste dos importantes transportadores de absorção medicamentosa (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 e OCT2) e de efluxo (P-gp e BCRP) foi testado in vitro. Não foi observada qualquer inibição consistente de qualquer transportador, à exceção do BCRP, que foi inibido pela tedizolida A tedizolida inibiu o OATP1B1 em ~30% com 30µM |
Inibição da monoamina oxidase | A tedizolida é um inibidor reversível da MAO in vitro. No entanto, não é esperada qualquer interação ao comparar a IC50 e as esperadas exposições plasmáticas no homem. Não foi observado qualquer evidência da inibição da MAO-A nos estudos de Fase 1, concebidos especificamente para investigar o potencial desta interação |
Agentes adrenérgicos | Foram realizados dois estudos cruzados controlados por placebo para avaliar o potencial de 200 mg de Fosfato de Tedizolida oral em estado estacionário, para potenciar as respostas pressoras à pseudoefedrina e tiramina em indivíduos saudáveis. Não foram observadas quaisquer alterações significativas na tensão arterial ou ritmo cardíaco com a pseudoefedrina. A dose média de tiramina necessária para provocar uma subida na tensão sistólica de ≥30 mmHg desde o ponto basal pré-dose foi de 325 mg de Fosfato de Tedizolida, comparativamente à dose de 425 mg de placebo. Não se espera que a administração de Fosfato de Tedizolida com alimentos ricos em tiramina (isto é, contendo níveis de tiramina de aproximadamente 100 mg) obtenha uma resposta pressora |
Agentes serotoninérgicos | Os efeitos serotoninérgicos com doses de Fosfato de Tedizolida até 30 vezes superiores à dose humana equivalente não diferiram do controlo do veículo num modelo com ratinhos, que previu a atividade serotoninérgica do cérebro. Há dados limitados nos doentes sobre a interação entre agentes serotoninérgicos e o Fosfato de Tedizolida. Em estudos de Fase 3, os indivíduos que estavam a tomar agentes serotoninérgicos, incluindo antidepressivos, como os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (ISRS), antidepressivos tricíclicos e agonistas (triptanos) do recetor da 5-hidroxitriptamina (5-HT1), meperidina ou buspirona, foram excluídos |
Dados de segurança pré-clínica
Não foram realizados estudos de carcinogenicidade a longo prazo com o Fosfato de Tedizolida.
A administração oral e intravenosa repetida de Fosfato de Tedizolida em ratos, em estudos toxicológicos de 1-mês e 3-meses, produziu uma hipocelularidade (mieloide, eritroide e megacariocítica) da medula óssea dependente da dose e do tempo, com uma redução associada no número de glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas em circulação. Estes efeitos mostraram sinais de reversibilidade e ocorreram com níveis de exposição plasmática à tedizolida (AUC) ≥6-vezes superior à exposição plasmática associada à dose terapêutica humana. Num estudo de imunotoxicologia de 1-mês realizado em ratos, a administração oral repetida de Fosfato de Tedizolida demonstrou que reduzia significativamente as células B esplénicas e as células T, assim como reduzia os tituladores plasmáticos de IgG. Estes efeitos ocorreram com níveis de exposição plasmática à tedizolida (AUC) ≥3-vezes superior à esperada exposição plasmática humana associada à dose terapêutica.
Foi realizado um estudo especial de neuropatologia em ratos Long Evans pigmentados, tratados diariamente com Fosfato de Tedizolida até 9 meses. Este estudo utilizou avaliação morfológica sensível de tecido do sistema nervoso central e periférico submetido a fixação por perfusão. Nenhum sinal de neurotoxicidade, incluindo alterações neurocomportamentais ou neuropatia ótica ou periférica, esteve associado à tedizolida após 1, 3, 6 ou 9 meses de administração oral, até doses com níveis de exposição plasmática (AUC) até 8 vezes superior à esperada exposição plasmática humana com a dose terapêutica oral.
O Fosfato de Tedizolida teve resultados negativos no que diz respeito à genotoxicidade em todos os ensaios in vitro (mutação inversa bacteriana [Ames], aberração cromossómica das células do pulmão do hamster chinês [CHL]) e em todos os testes in vivo (micronúcleo em medula óssea dos ratos, síntese espontânea do ADN do fígado do rato). A tedizolida, gerada a partir do Fosfato de Tedizolida após ativação metabólica (in vitro e in vivo), também foi testada em termos de genotoxicidade. A tedizolida obteve resultados positivos num teste de aberração cromossómica de células de CHL in vitro, mas teve resultados negativos noutros ensaios in vitro (Ames, mutagenicidade do linfoma do ratinho) e in vivo num ensaio de micronúcleo em medula óssea do ratinho.
O Fosfato de Tedizolida não teve quaisquer efeitos adversos sobre a fertilidade ou desempenho reprodutivo dos ratos machos, incluindo na espermatogénese com doses orais até à dose máxima testada de 50 mg/kg/dia, ou nos ratos fêmeas adultos com doses orais até dose máxima testada de 15 mg/kg/dia. Estes níveis posológicos equivalem a margens de exposição de ≥5,3 vezes para os machos e ≥4,2 vezes para as fêmeas, relativamente aos níveis plasmáticos da tedizolida AUC0-24 com doses terapêuticas orais para o ser humano.
Os estudos de desenvolvimento embriofetal nos ratinhos e ratos não demonstraram sinais de um efeito teratogénico com níveis de exposição 4-e 6-vezes superiores, respetivamente, ao esperado nos humanos. Em estudos embriofetais, o Fosfato de Tedizolida demonstrou produzir toxicidades no desenvolvimento fetal em ratinhos e ratos.
Os efeitos do desenvolvimento fetal que ocorreram nos ratinhos, na ausência de toxicidade materna, incluíram pesos fetais reduzidos e um aumento da incidência de fusão da cartilagem costal (uma exacerbação da predisposição genética normal para as variações esternais na estirpe CD-1 dos ratinhos) com a dose elevada de 25 mg/kg/dia (quatro vezes o nível de exposição humana calculado com base na AUC). Nos ratos, foram observados pesos fetais reduzidos e um aumento das variações esqueléticas, incluindo ossificação reduzida das estérnebras, vértebras e crânio, com a dose elevada de 15 mg/kg/dia (6 vezes a exposição humana calculada com base nas AUCs), e foram associados a toxicidade materna (redução do peso maternal).
Os níveis de efeitos adversos não observados (NOAELs) para a toxicidade fetal nos ratinhos (5 mg/kg/dia), assim como a toxicidade materna e fetal nos ratos (2,5 mg/kg/dia) foram associados aos valores da área sob a curva (AUC) da tedizolida no plasma, aproximadamente equivalentes ao valor de AUC da tedizolida associado à dose terapêutica humana administrada por via oral.
A tedizolida é excretada para o leite de ratos lactentes, e as concentrações observadas são similares às concentrações no plasma materno.