Ação da Substância - Rybrevant

Resultados de Eficácia

CPNPC Localmente Avançado ou Metastático com Mutações de Inserção do Éxon 20

EDI1001 (CHRYSALIS) é um estudo multicêntrico, aberto, de múltiplas coortes conduzido para avaliar a segurança e a eficácia de Amivantamabe em pacientes com CPNPC metastático ou locamente avançado. A eficácia foi avaliada em 81 pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático que apresentaram mutações de inserção do éxon 20 no EGFR, conforme determinado por teste prévio ao tratamento padrão local, cuja doença apresentou progressão durante ou após quimioterapia à base de platina, e que apresentaram acompanhamento mediano de 9,7 meses. Amivantamabe foi administrado por via intravenosa a 1050 mg em pacientes < 80 Kg ou 1400 mg em pacientes ≥ 80 Kg uma vez por semana durante 4 semanas, e então a cada 2 semanas subsequentes até a progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

A idade mediana foi de 62 (faixa: 42-84) anos, sendo que 9% dos pacientes ≥ 75 anos de idade; 59% eram do sexo feminino; e 49% eram asiáticos e 37% eram caucasianos. O número mediano de terapias anteriores foi de 2 (faixa: 1 a 7 terapias). No período basal, 99% apresentaram status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativo do Leste (ECOG) de 0 ou 1 (99%); 53% nunca fumaram; 75% apresentaram câncer em Estágio IV; e 22% tiveram tratamento anterior para metástases cerebrais. As inserções do éxon 20 foram observadas em 8 resíduos diferentes; os resíduos mais comuns foram A767 (24%), S768 (16%), D770 (11%) e N771 (11%).

Os resultados de eficácia são resumidos na Tabela 1.

Tabela 1: Resultados de Eficácia para EDI1001 (CHRYSALIS)

^a Análise Central Independente Cega pelo RECIST v1.1
^b Resposta confirmada.
^c A taxa de benefício clínico é definida como sendo a resposta completa + resposta parcial + doença estável (duração de no mínimo 11 semanas).
^d Com base na estimativa de Kaplan-Meier.
NE = Não Estimável.

Referências Bibliográficas

1. PARK, K.; HAURA, E.; LEIGHL, N. et al. Amivantamab in EGFR Exon 20 Insertion – Mutated Non-Small-Cell Lung Cancer Progressing on Platinum Chemotherapy: Initial Results From the CHRYSALIS Phase I Study. In: Journal of Clinical Oncology, 2021. http://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.21.00662.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

O amivantamabe é um anticorpo biespecífico EGFR-MET completamente humano à base de IgG1 e de baixa fucose com atividade imunológica direcionada às células que tem como alvos tumores com mutações em EGFR resistentes e ativadores e mutações e amplificações em MET. Amivantamabe liga-se aos domínios extracelulares de EGFR e MET.

Amivantamabe interrompe as funções sinalizadas por EGFR e MET através do bloqueio da ligação destes ligantes e amplificação da degradação de EGFR e MET, dessa forma, prevenindo o crescimento e progressão tumoral. A presença de EGFR e MET na superfície de células tumorais também possibilita o direcionamento dessas células para destruição por células imunológicas efetoras, tais como células exterminadoras naturais e macrófagos, através de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (CCDA) e mecanismos de trogocitose, respectivamente.

Efeitos farmacodinâmicos

Albumina

O amivantamabe reduziu a concentração de albumina, um efeito farmacodinâmico da inibição do MET, tipicamente durante as 8 primeiras semanas. Subsequentemente, a concentração de albumina se estabilizou pelo restante do tratamento com amivantamabe.

Imunogenicidade

Assim como com todas as proteínas terapêuticas, há o potencial de imunogenicidade. Em um estudo clínico de pacientes com CPNPC localmente avançado ou metastático tratado com Amivantamabe, 3 (1%) dos 286 pacientes avaliáveis testaram positivo para anticorpos anti-amivantamabe.

Propriedades Farmacocinéticas

A área sob a curva de concentração-tempo (AUC_semana1) de amivantamabe aumenta proporcionalmente em relação a uma faixa de dose de 350 a 1750 mg (0,33 a 1,67 vezes a dose recomendada para pacientes < 80 Kg e 0,25 a 1,25 vezes a dose recomendada para pacientes ≥ 80 Kg).

Após a administração de Amivantamabe na dose e esquema recomendados, a concentração máxima (Cmáx) sérica ± DP média foi de 836 ± 264 μg/mL a 1050 mg para pacientes < 80 Kg e 655 ± 109 μg/mL a 1400 mg para pacientes ≥ 80 Kg no término da dosagem semanal após a quinta dose. A AUC _semana1 ± DP média após a quinta dose foi de 94,946 ± 35,440 µg.h/mL a 1050 mg para pacientes < 80 Kg e 76,946 ± 14,557 µg.h/mL a 1400 mg para pacientes ≥ 80 Kg. A AUC_semana1 sérica média foi de aproximadamente 2,9 vezes mais alta após a quinta dose depois da dosagem semanal em comparação à primeira dose.

Quando Amivantamabe foi administrado, o estado de equilíbrio de amivantamabe foi alcançado em aproximadamente 2 meses em cada período de dosagem de 2 semanas (até a nona infusão) a 1050 mg, e a proporção ± DP média de amivantamabe de AUC_semana1 no estado de equilíbrio até a AUC_semana1 após a primeira dose foi de 2,44 ± 0,54.

Distribuição

O volume de distribuição ± DP médio de amivantamabe estimado a partir de parâmetros PK populacionais foi de 5,13 ± 1,78 L após a administração da dose recomendada de Amivantamabe.

Eliminação

O clearance de amivantamabe diminuiu com a dose crescente e com dosagem múltipla. Estimou-se que o clearance linear ± DP médio foi de 360 ± 144 mL/dia e a meia-vida terminal estimada ± DP média associada ao clearance linear estimado a partir de estimativas de parâmetros PK populacionais foi de 11,3 ± 4,53 dias após a administração da dose recomendada de Amivantamabe.

Populações especiais

Pacientes Pediátricos (17 anos de idade ou menos)

A farmacocinética de Amivantamabe em pacientes pediátricos não foi investigada.

Idosos (65 anos de idade ou mais)

Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de amivantamabe com base na idade (32- 87 anos).

Insuficiência renal

Nenhum efeito clinicamente significativo sobre a farmacocinética de amivantamabe foi observado em pacientes com insuficiência renal leve (60≤ clearance de creatinina [CrCl] < 90 mL/min) e moderada (29 ≤ CrCl < 60 mL/min). O efeito da insuficiência renal severa (15≤ CrCl<29mL/min) sobre a farmacocinética de amivantamabe é desconhecido.

Insuficiência hepática

É improvável que alterações na função hepática apresentem um efeito sobre a eliminação de amivantamabe, uma vez que moléculas à base de IgG1 como amivantamabe não são metabolizadas através de vias hepáticas.

Não foi observado um efeito clinicamente significativo na farmacocinética de amivantamabe com base no insuficiência hepática leve [(bilirrubina total ≤ LSN e AST > LSN) ou (LSN < bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN)]. O efeito da insuficiência hepática moderada (bilirrubina total de 1,5 a 3 vezes a LSN) e severa (bilirrubina total > 3 vezes a LSN) sobre a farmacocinética de amivantamabe é desconhecido.

Gênero

O clearance de amivantamabe foi 24% mais alto em homens do que em mulheres; entretanto, não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética de amivantamabe com base em gênero.

Peso

O volume central de distribuição e clearance de amivantamabe aumentou com o peso corporal crescente. Exposições similares de amivantamabe foram alcançadas na dose recomendada de Amivantamabe em pacientes com peso corporal < 80 Kg que receberam 1050 mg e pacientes com peso corporal ≥ 80 Kg que receberam 1400 mg.

Informação não clínica

Em estudos de toxicidade de doses repetidas em macacos cynomolgus, amivantamabe foi bem tolerado em doses semanais de até 120 mg/Kg por via intravenosa durante 3 meses e até 125 mg/Kg por via subcutânea durante 2 semanas. Não houve efeitos sobre a função dos sistemas cardiovascular, respiratório e nervoso. A patologia clínica demonstrou elevações não adversas na alanina aminotransferase (ALT), no aspartato aminotransferase (AST) e nas globulinas séricas, e reduções não adversas na albumina em comparação ao grupo de controle. Todos esses valores retornaram às faixas normais em grupos de recuperação.

Carcinogenicidade e Mutagenicidade

Nenhum estudo animal foi realizado para estabelecer o potencial carcinogênico de amivantamabe. Estudos de rotina de genotoxicidade e carcinogenicidade geralmente não são aplicáveis a medicamentos biológicos, pois grandes proteínas não podem se difundir em células e não podem interagir com DNA ou material cromossômico.

Toxicologia

Reprodutiva Nenhum estudo toxicológico foi realizado para avaliar os possíveis efeitos de amivantamabe.