Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Interação medicamentosa: quais os efeitos de tomar Ritovir com outros remédios?
Quando Ritonavir for coadministrado com outro inibidor de protease, o médico deve verificar as informações completas de prescrição destes inibidores de protease, inclusive suas interações medicamentosas.
Estes exemplos são um guia e não são considerados uma lista abrangente de todos os possíveis medicamentos que podem interagir com Ritonavir. O profissional de saúde deve consultar referências apropriadas para informações abrangentes.
Efeitos sobre o Ritonavir
Presume-se que medicamentos que aumentam a atividade da CYP3A (por ex.: fenobarbital, carbamazepina, dexametasona, fenitoína, rifampicina e rifabutina) aumentem a depuração de Ritonavir, reduzindo, consequentemente, as concentrações séricas deste.
O uso de tabaco é associado a uma redução de 18% na AUC do Ritonavir.
Efeitos sobre medicamentos coadministrados
Ritonavir tem uma alta afinidade por várias isoformas do citocromo P450 (CYP) na seguinte ordem: CYP3A4 > CYP2D6 > CYP2C9 > CYP2C19 >> CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1. Há evidências de que Ritonavir possa induzir as enzimas glicuronil-transferase, CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C19; assim, a redução da concentração plasmática da outra substância e a perda do efeito terapêutico durante o tratamento concomitante com Ritonavir pode requerer ajuste de doses desses agentes.
Além dos medicamentos citados em "Quais as contraindicações do Ritonavir?", na Tabela 1 constam alguns medicamentos comumente prescritos que possuem uma magnitude prevista de interação se administrados com o Ritonavir.
A coadministração de Ritonavir e substâncias metabolizadas principalmente por CYP3A pode resultar no aumento da concentração plasmática da outra substância, o que pode aumentar ou prolongar seus eventos adversos. O monitoramento cuidadoso dos efeitos adversos é recomendado quando estas substâncias forem administradas concomitantemente ao Ritonavir. A redução de dose pode ser necessária para os agentes extensivamente metabolizados por CYP3A.
Interações com importantes considerações
Bedaquilina
Em um estudo de interação medicamentosa com pacientes saudáveis para os quais foram administradas uma dose única de 400 mg de bedaquilina e 400/100 mg de Ritonavir duas vezes por dia por 24 dias, a exposição de bedaquilina (AUC) foi aumentada em 22%. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Ritonavir, ou seja, somente se o benefício da coadministração for superior ao risco.
Corticosteroides
O uso concomitante de Ritonavir e fluticasona ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela CYP3A4 não é recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticoides, incluindo Sindrome de Cushing e supressão adrenal. Considerar drogas alternativas ao propionato de fluticasona, budesonida, e triancinolona injetável, particularmente quando o uso for prolongado.
Erva-de-São-João (Hypericum perforatum)
Pacientes utilizando Ritonavir não devem usar produtos contendo erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas de Ritonavir. Este efeito pode ser devido à indução da CYP3A4 e pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
Saquinavir/Ritonavir + rifampicina
Saquinavir e Ritonavir não devem ser administrados concomitantemente com rifampicina devido ao risco de hepatotoxicidade grave (apresentado como aumento das transaminases) se os três medicamentos forem administrados concomitantemente.
Simeprevir
Um estudo de farmacocinética demonstrou que a administração concomitante de 200 mg de simeprevir uma vez ao dia com 100 mg de Ritonavir duas vezes ao dia resultou em um aumento na concentração de simeprevir. Não é recomendada a coadministração de Ritonavir e simeprevir.
Sildenafila
O uso concomitante de sildenafila com Ritonavir é contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.
Voriconazol
Um estudo mostrou que a coadministração de 400 mg de Ritonavir a cada 12 horas diminuiu a AUC no estado de equilíbrio de voriconazol em uma média de 82%; assim, a coadministração dessa droga é contraindicada.
Lomitapida
A lomitapida é um substrato sensível para o metabolismo do CYP3A4. Os inibidores do CYP3A4 aumentam a exposição do lomitapida, em uso com fortes inibidores aumentando a exposição aproximadamente 27 vezes. O uso concomitante de inibidores moderados ou fortes do CYP3A4 com lomitapida é contraindicado.
Interações com recomendações de alteração de dose e monitoramento
Eventos cardíacos e neurológicos foram reportados quando Ritonavir foi coadministrado a disopiramida, mexiletina, nefazodona ou fluoxetina. A possibilidade de interação medicamentosa não deve ser excluída.
Bosentana
A coadministração de bosentana e Ritonavir pode aumentar a Cmáx e a AUC da bosentana. Consulte as informações da bula de bosentana.
Buspirona
É metabolizada principalmente pelo CYP3A4. A administração concomitante de buspirona associada a outras drogas que possuam potencial inibidor ao CYP3A, como o Ritonavir, produz aumento substancial nos níveis de buspirona. Quando coadministrada com Ritonavir, é recomendado que se use com cautela uma dose baixa ou que se faça uma redução da dosagem.
Claritromicina
Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir 200 mg a cada 8 horas e claritromicina 500 mg a cada 12 horas resultou em inibição marcante do metabolismo da claritromicina. A Cmáx da claritromicina aumentou em 31%, a Cmín aumentou em 182% e a AUC aumentou em 77% com a administração concomitante de Ritonavir. Uma inibição completa da formação de 14-[R]-hidróxi-claritromicina foi observada. Devido a uma janela terapêutica grande para a claritromicina, não é necessária uma redução na dosagem em pacientes com função renal normal. Entretanto, para pacientes com função renal comprometida (N19), os seguintes ajustes de dosagem devem ser considerados: para pacientes com depuração da creatinina entre 30 e 60 mL/min, a dose de claritromicina deve ser reduzida em 50%; para pacientes com depuração da creatinina < 30 mL/min, reduzir a dose de claritromicina em 75%. Doses de claritromicina superiores a 1 g diário não devem ser administradas com Ritonavir.
Colchicina
É esperado um aumento das concentrações de colchicina quando coadministrado com Ritonavir. Interações medicamentosas de risco à vida e fatais foram relatadas em pacientes tratados com colchicina e Ritonavir. Consulte as informações de prescrição de colchicina.
Delamanide
Não há estudo disponível de interação somente com Ritonavir. Em um estudo de interação medicamentosa com voluntários saudáveis administrou-se delamanide 100 mg duas vezes ao dia e lopinavir/Ritonavir 400 mg/100 mg duas vezes ao dia por 14 dias, as exposições de delamanide e um metabólito delamanide, DM-6705, aumentaram ligeiramente.
Caso a coadministração de delamanide com Ritonavir for considerada necessária, devido ao risco de prolongamento do QTc associada ao DM-6705, recomenda-se a monitoramento frequente por ECG durante todo o período de tratamento com delamanide.
Delavirdina
É um inibidor do metabolismo mediado por CYP3A. Em um estudo publicado, a administração de doses clínicas de delavirdina 400 mg três vezes ao dia e Ritonavir 600 mg duas vezes ao dia (n = 12 pacientes infectados pelo HIV) levou a um aumento da Cmáx e da AUC no estado de equilíbrio de Ritonavir de aproximadamente 50% e da Cmin em torno de 75%. Com base na comparação de dados históricos, a farmacocinética de delavirdina não parece ser afetada pelo Ritonavir. Quando usado juntamente com delavirdina, pode-se considerar a redução na dose de Ritonavir.
Desipramina
A administração concomitante de Ritonavir 500 mg a cada 12 horas e uma dose única de desipramina 100 mg resultou em aumento médio de 145% na AUC da desipramina. Redução na dosagem de desipramina deve ser considerada em pacientes recebendo esta combinação.
Didanosina (ddl)
Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir 600 mg a cada 12 horas e didanosina 200 mg a cada 12 horas resultou em um decréscimo da Cmáx e AUC da didanosina no estado de equilíbrio de 16% e 13%, respectivamente. Por outro lado, foi observado pouco ou nenhum efeito na farmacocinética do Ritonavir. Não é necessário ajuste de dosagem de ddl, contudo, os dois medicamentos devem ser administrados separadamente, com 2,5 horas de intervalo, para evitar incompatibilidade das formulações.
Digoxina
Um relato na literatura demonstrou que a coadministração de Ritonavir (300 mg a cada 12 horas) e digoxina resultou em um aumento significativo dos níveis de digoxina. Atenção especial deve ser dada quando digoxina e Ritonavir forem administrados concomitantemente, com monitoramento apropriado dos níveis de digoxina sérica.
Elagolix
A coadministração de elagolix com Ritonavir poderia aumentar a exposição do elagolix devido a inibição da CYP3A e da P-gp. Eventos adversos graves conhecidos para elagolix incluem ideação suicida e elevações na transaminase hepática. Adicionalmente, elagolix é um indutor fraco/moderado da CYP3A, o que pode diminuir a exposição do Ritonavir. Consulte a bula de elagolix para informações sobre a posologia com fortes inibidores da CYP-3A4.
Fentanila
Ritonavir inibe o citocromo CYP3A4 resultando em aumento esperado das concentrações plasmáticas de fentanila. Ë recomendado monitoramento cuidadoso da terapêutica e dos eventos adversos (incluindo depressão respiratória) quando fentanila é coadministrada com Ritonavir.
Glecaprevir/pibrentasvir
A administração concomitante com Ritonavir não é recomendada devido a um aumento do risco de elevações da ALT associadas a uma exposição aumentada ao glecaprevir (GLE).
Indinavir
O Ritonavir inibe o metabolismo do indinavir mediado pelo CYP3A. Em indivíduos saudáveis, a administração de 200 a 400 mg de Ritonavir duas vezes ao dia com dose única de 400 a 600 mg de indinavir aumentou a AUC do indinavir de 185% a 475%, a Cmáx de 21% a 110%, e a Cmín de 11 a 33 vezes em relação à administração isolada de 400 a 600 mg de indinavir. A administração concomitante de 400 mg de Ritonavir e 400 mg de indinavir duas vezes ao dia com uma refeição produziu uma AUC do indinavir similar, um aumento de 4 vezes na Cmín e diminuição de 50 a 60% na Cmáx em comparação com os resultados da administração de indinavir 800 mg três vezes ao dia em condições de jejum. A coadministração do Ritonavir com indinavir resultará em aumento das concentrações séricas do indinavir. Os dados disponíveis de segurança ou eficácia desta combinação em pacientes são limitados. O risco de nefrolitíase pode estar aumentado quando doses de indinavir > 800 mg duas vezes ao dia são administradas concomitantemente com Ritonavir. Nestas condições, recomenda-se adequada hidratação e monitoramento dos pacientes.
Cetoconazol
A administração concomitante de Ritonavir (500 mg, a cada 12 horas) e cetoconazol (200 mg por dia) resultou em um aumento na AUC24 e Cmáx de 244% e 55%, respectivamente. A meia-vida do cetoconazol aumentou de 2,7 para 13,2 horas. A AUC24 e Cmáx do Ritonavir aumentaram em 18 e 10%, respectivamente. Não há necessidade de ajuste de dosagem do Ritonavir; entretanto, doses de cetoconazol de 200 mg/dia ou mais em combinação com Ritonavir devem ser usadas com cautela e uma redução de dosagem pode ser considerada.
Maraviroque
A administração concomitante de maraviroque e Ritonavir aumenta os níveis plasmáticos de maraviroque. A dose de maraviroque deve ser reduzida durante a coadministração com Ritonavir. Para mais detalhes consulte as informações completas na bula de maraviroque.
Metadona
A administração concomitante de Ritonavir com metadona resultou em diminuição das concentrações de metadona. Um aumento na dosagem de metadona pode ser considerado.
Contraceptivos orais e adesivos
Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir 500 mg a cada 12 h e uma combinação fixa de contraceptivo oral resultou em reduções da Cmáx e AUC médias de 32% e 40% de etinilestradiol, respectivamente. Aumento da dosagem de contraceptivos orais e adesivos contendo etinilestradiol ou substituição por métodos alternativos de contracepção devem ser considerados.
Quetiapina
Devido à inibição da enzima CYP3A por Ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de quetiapina. Para instruções de dose de quetiapina, consultar suas informações de prescrição.
Rifabutina
Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir 500 mg a cada 12 horas e rifabutina resultou em um aumento de aproximadamente 4 vezes na AUC de rifabutina e 35 vezes na AUC do seu metabólito ativo 25-O-desacetil rifabutina. A significância desta interação foi confirmada em estudos clínicos.
Uma redução na dosagem de rifabutina de pelo menos três quartos (3/4) da dose usual de 300 mg/dia é recomendada (ex.: 150 mg em dias alternados ou três vezes por semana). Uma redução adicional na dosagem também pode ser necessária.
Rivaroxabana
A coadministração de Ritonavir e rivaroxabana resultou em um aumento da exposição de rivaroxabana podendo aumentar o risco de sangramentos.
Avanafil
Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de 50 mg de avanafil e 600 mg de Ritonavir a cada 12 horas resultou em um aumento de aproximadamente 13 vezes e 2,4 vezes nas AUCinf e Cmáx de avanafil respectivamente. A coadministração de Ritonavir com avanafil não é recomendada.
Sildenafila
Para o tratamento da disfunção erétil, use a sildenafila com atenção em doses reduzidas de 25 mg a cada 48 horas, com monitoramento dos efeitos adversos. Espera-se que a coadministração de Ritonavir e sildenafila aumente substancialmente as concentrações de sildenafila (aumento de 11 vezes na AUC) e possa resultar em aumento dos eventos adversos associados à sildenafila, incluindo hipotensão, síncope, alterações visuais e ereção prolongada.
Tadalafila
Usar tadalafila, para o tratamento de disfunção erétil, com atenção, em doses reduzidas de, no máximo, 10 mg a cada 72 horas, com monitoramento dos efeitos adversos. Consulte as informações da bula de tadalafina quando esta for coadministrada com Ritonavir em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.
Teofilina
Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir 500 mg a cada 12 horas e teofilina resultou em decréscimo de 43% na AUC da teofilina. Aumento da dosagem de teofilina pode ser necessário.
Trazodona
O uso concomitante de Ritonavir e trazodona pode aumentar a concentração de trazodona. Efeitos adversos como náuseas, vertigens, hipotensão e síncope foram observados. Se trazodona for prescrita com um inibidor de CYP3A4, como Ritonavir, a combinação deve ser usada com atenção e uma dose menor de trazodona pode ser considerada.
Vardenafila
Usar vardenafila com atenção, em doses reduzidas de no máximo 2,5 mg a cada 72 horas, com monitoramento dos efeitos adversos.
Varfarina
Em um estudo farmacocinético, múltiplas doses de Ritonavir (400 mg duas vezes ao dia) afetaram de modos diferentes as farmacocinéticas de dose única dos enantiômeros da varfarina. A AUC da S-varfarina foi afetada de modo variável pelo Ritonavir, mas não foi estatisticamente significante. A AUC da menos potente R-varfarina foi reduzida em média 33% durante a coadministração de Ritonavir. A gama de efeitos da coadministração do Ritonavir sobre a ação anticoagulante da varfarina é difícil de ser prevista com base nesses resultados farmacocinéticos. Recomenda-se controle inicial frequente da Razão Normalizada Internacional (INR) durante a coadministração de Ritonavir e varfarina.
Agentes anticancerígenos (abemaciclibe, apalutamida, dasatinibe, encorafenibe, ibrutinibe, ivosidenibe, neratinibe, nilotinibe, venetoclax, vincristina, vimblastina)
As concentrações séricas podem aumentar quando houver coadministração com Ritonavir, resultando em um possível aumento na incidência de eventos adversos, dentre alguns que podem ser graves. A coadministração de venetoclax ou ibrutinibe e NORVIR (Ritonavir) poderia aumentar potencialmente a exposição à venetoclax ou ibrutinibe, resultando em um sério risco de Síndrome da Lise Tumoral. A coadministração de encorafenibe ou ivosidenibe com NORVIR (Ritonavir) poderia aumentar a exposição de encorafenibe ou ivosidenibe, aumentando potencialmente o risco de eventos adversos graves, como o prolongamento do intervalo QT. O uso concomitante de Ritonavir com apalutamida é contraindicado.
Outras interações medicamentosas
Alprazolam
A coadministração de alprazolam e Ritonavir resultou em uma redução nos valores da Cmáx média de alprazolam (16%), mas não nos valores médios da AUC (12%). Similarmente, foi observado um efeito na curva do efeito sedativo, mas não na extensão da sedação. Discreta depressão psicomotora foi confundida com um efeito de aprendizado. Estes resultados farmacocinéticos e farmacodinâmicos são inconsistentes com o efeito farmacológico do alprazolam.
Estes resultados não foram considerados clinicamente significantes.
Amprenavir
Há dados na literatura mostrando que as concentrações do inibidor de protease do HIV amprenavir são aumentadas quando coadministrado com Ritonavir.
Bupropiona
Bupropiona é originalmente metabolizada por CYP2B6. É esperado que a administração concomitante de bupropiona com doses repetidas de Ritonavir reduza os níveis de bupropiona.
Efavirenz
Em indivíduos saudáveis recebendo 500 mg de Ritonavir duas vezes ao dia concomitante com 600 mg de efavirenz uma vez ao dia, a AUC de efavirenz no estado de equilíbrio aumentou 21%. Foi observado um aumento concomitante na AUC de Ritonavir em 17%.
Ácido fusídico
Presume-se que a administração concomitante de inibidores de proteases, incluindo Ritonavir, com ácido fusídico resulte em aumento das concentrações tanto de ácido fusídico como do inibidor de protease no plasma.
Inibidores de quinase
A coadministração de fostamatinibe com Ritonavir poderia aumentar a exposição do metabólito R406 do fostamatinibe, resultando em eventos adversos relacionados a dose, como hepatotoxicidade e neutropenia.
Nelfinavir
As interações entre Ritonavir e nelfinavir podem envolver tanto a inibição quanto a indução do sistema citocromo P450. A administração concomitante de 400 mg de Ritonavir duas vezes ao dia aumenta significativamente as concentrações do M8 (o principal metabólito do nelfinavir) e resulta em pequenos aumentos nas concentrações do nelfinavir. Em um estudo de dez pacientes, a administração do nelfinavir na dose de 750 mg e Ritonavir na dose de 400 mg duas vezes ao dia, resultou em aumentos discretos nos parâmetros do nelfinavir [AUC (160%), Cmáx (121%) e Cmín (123%)] em relação aos dados disponíveis sobre a monoterapia com nelfinavir na dose de 750 mg três vezes ao dia. A AUC do M8 aumentou em 347%.
Raltegravir
Um estudo farmacocinético demonstrou que a coadministração de 100 mg de Ritonavir duas vezes ao dia e 400 mg de raltegravir uma vez ao dia resultou em redução mínima de raltegravir C12h m, AUC0-∞ e Cmax em 1%, 16% e 24%, respectivamente.
Saquinavir
Um estudo farmacocinético demonstrou que Ritonavir inibe extensamente o metabolismo do saquinavir resultando em concentrações plasmáticas de saquinavir muito aumentadas. Após aproximadamente 4 semanas de um regime combinado de saquinavir 400 ou 600 mg duas vezes ao dia (cápsulas de gelatina dura) com 400 ou 600 mg de Ritonavir duas vezes ao dia, em pacientes infectados pelo HIV, os valores da AUC de saquinavir foram, no mínimo, 17 vezes maiores que os valores de AUC obtidos com saquinavir 600 mg três vezes ao dia sem Ritonavir. Quando usados em terapia combinada por até 24 semanas, doses maiores que 400 mg duas vezes ao dia tanto de saquinavir quanto de Ritonavir foram associadas com um aumento de eventos adversos. As exposições plasmáticas alcançadas com Invirase® (mesilato de saquinavir em cápsula gelatinosa dura, 400 mg duas vezes ao dia) e Ritonavir (400 mg duas vezes ao dia) são similares às atingidas com Fortovase® (saquinavir cápsula gelatinosa mole, 400 mg duas vezes ao dia) e Ritonavir (400 mg duas vezes ao dia).
Sulfametoxazol/trimetoprima
Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir 500 mg a cada 12 horas e sulfametoxazol/ trimetoprima resultou em um decréscimo de 20% na AUC do sulfametoxazol e aumento de 20% na AUC da trimetoprima. Pode não ser necessário ajuste de dosagem.
Zidovudina (AZT)
Um estudo farmacocinético demonstrou que a administração concomitante de Ritonavir 300 mg a cada 6 horas e zidovudina 200 mg a cada 8 horas resultou em uma diminuição na Cmáx da zidovudina de 27% e na AUC de 25%. Por outro lado, foi observado pouco ou nenhum efeito na farmacocinética do Ritonavir. Pode não ser necessário ajuste de dosagem de zidovudina durante terapia concomitante com Ritonavir.
Tabela 2: Efeitos na AUC e Cmáx na coadministração de Ritonavir com outros fármacos
Fármaco | Dosagem de Ritonavir | n | AUC % (95% de intervalo de confiança) | Cmáx (95% de intervalo de confiança) |
Claritromicina 500 mg 12/12 h por 4 dias | 200 mg 8/8 h por 4 dias | 22 | ↑ 12% (2, 23%) | ↑ 15% (2, 28%) |
Didanosina 200 mg 12/12 h por 4 dias | 600 mg 12/12 h por 4 dias | 12 | ↔ | ↔ |
Fluconazol 400 mg/1º dia e 200 mg/dia por 4 dias | 200 mg 6/6 h por 4 dias | 8 | ↑ 12% (5, 20%) | ↑ 15% (7, 22%) |
Fluoxetina 30 mg 12/12 h por 8 dias | 600 mg dose única | 16 | ↑ 19% (7, 34%) | ↔ |
Rifampicina 600 mg ou 300 mg/dia por 10 dias | 500 mg 12/12 h por 20 dias | 7,9* | ↓ 35% (7, 55%) | ↓ 25% (-5, 46%) |
Zidovudina 200 mg 8/8 h por 4 dias | 300 mg 6/6 h por 4 dias | 10 | ↔ | ↔ |
↑ indica “aumento”.
↓ indica “redução”.
↔ indica “sem alterações”.
* Desenho de grupo paralelo, indivíduos recebendo regimes de combinação e controle, respectivamente.
Tabela 3: Efeitos esperados dos fármacos coadministrados com Ritonavir
Categoria do fármaco | Contraindicações | Grande1 ↑ AUC2 | Moderado1 ↑ AUC2 | Moderado1 ↑ ou ↓ AUC2 | Efeito desconhecido | Possível ↓ AUC2 |
Analgésicos, narcóticos | - | Alfentanila fentanila | Hidrocodona oxicodona propoxifeno tramadol | - | Levometadil | Codeína hidromorfona meperidina* metadona* morfina |
Analgésicos, não esteroidais | - | - | - | Diclofenaco, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Indometacina, Piroxicam | Nabumetona. Sulindac | Cetoprofeno, Cetorolac, Naproxeno |
Antiarrítmicos | Amiodarona, Dronedarona, Encainida, Flecainida, Propafenona, Quinidina | Lidocaína | Disopramida, Mexiletina | - | Tocainida11 | - |
Antiasmáticos | - | - | - | - | - | Teofilina* |
Antibióticos, macrolídeos | - | Eritromicina | Claritromicina* | - | - | - |
Antibióticos, esteroidais | Ácido fusídico | - | - | - | - | - |
Anticonvulsivantes | - | Carbamazepina | Clonazepam, Etossuximida | - | Fenobarbital | Divalproato, Lamotrigina, Fenitoína |
Antidepressivos, tricíclicos | - | - | Amitriptilina, Clomipramina, Desipramina*, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina, Trimipramina | - | Doxepina11 | - |
Antidepressivos, não tricíclicos e inibidores seletivos da recaptação de serotonina | - | Nefazodona,Sertralina | Fluoxetina, Paroxetina, Trazodona*, Venlafaxina | - | Fluvoxamina | Bupropiona |
Antidiarréicos | - | - | - | - | - | Difenoxilato, Loperamida |
Antieméticos e procinéticos | Cisaprida | - | Dronabinol, Ondansetrona | - | Proclorperazina11 , Prometazina11 | Metoclopramida |
Agentes antifúngicos | Voriconazol | Itraconazol, Cetoconazol*, Miconazol | - | - | - | - |
Antigotoso | Colchicina | - | - | - | - | - |
Anti-histamínicos | Astemizol, Terfenadina | Loratadina | - | - | - | - |
Anti-hipertensivos | Alfuzosina | Bosentana | - | Losartana | Doxazosina11, Prazosina11, Terazosina11 | - |
Antimicobacterianos | - | Rifabutina* | - | - | Etionamida | - |
Antiparasitários | - | Quinina | - | Proguanila | Albendazol, Aloroquina, Metronidazol, Primaquina, Pirimetamina, Trimetrexato | Atovaquona |
Antipsicótico | Blonanserina | - | - | - | - | - |
Agentes antiúlcera | - | - | - | Lansoprazol, Omeprazol | - | - |
Betabloqueadores | - | - | Metoprolol, Penbutolol, Pindolol, Timolol | Propranolol | Betaxolol11 | - |
Agonista betaadrenérgico de ação prolongada | Salmeterol | - | - | - | - | - |
Bloqueadores de canal de cálcio | Bepridil | Amlodipina, Diltiazem, Felodipina, Isradipina, Nicardipina, Nifedipina, Nimodipina, Nisoldipina, Nitrendipina, Verapamil | - | - | - | - |
Agentes quimioterápicos (câncer) | Apalutamida neratinib | Abemaciclibe, Encorafenibe, Tamoxifeno, Dasatiniba, Ivosidenibe, Nilotiniba | Etoposida metabólito R406 do fostamatinibe, Paclitaxel, Vinblastina, Vincristina | Ciclofosfamida3 ifosfamida3 | Apalutamida11, Daunorrubicina11, Doxorrubicina11 | - |
Alcaloides de Ergot e derivados | Dihidroergotamina, Ergonovina11, Ergotamina, Metilergonovina11 | Bromocriptina | - | - | Metilsergida11 | - |
Receptor antagonista de hormônio liberador de gonadotrofina (GnRH) | - | - | - | - | elagolix4 | - |
Agentes hemorreológicos | - | - | - | - | Pentoxifilina | - |
Produtos fitoterápicos | Erva-de-São-João | - | - | - | - | - |
Antivirais HCV | - | Glecaprevir/pibrentasvi | - | - | - | - |
Agentes antiretrovirais | - | Atazanavir, Darunavir, (Fos)amprenavir, Indinavir*, Saquinavir*, Tipranavir | Maraviroque | - | Nevirapina11 | - |
Hipoglicemiantes | - | - | - | Glimepirida, Glipizida, Gliburrida, Tolbutamida | - | - |
Hipolipidêmicos | Lomitapida, Lovastatina, Sinvastatina | Atorvastatina | Rosuvastatina | - | Genfibrozila | Clofibrato |
Imunossupressores | - | Ciclosporina, Everolimus11, Tacrolimus, Sirolimus, (rapamicina) | - | - | - | - |
Neurolépticos | Pimozida | - | Clorpromazina, Haloperidol, Perfenazina, Risperidona, Tioridazina | - | - | Clozapina |
Inibidores da PDE5 | Sildenafila, Indicado na HA | Avanafil, Sildenafila, Indicado na DE, Tadalafila, Vvardenafila | - | - | - | - |
Sedativos/ hipnóticos | Midazolam triazolam | Buspirona | Clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, zolpidem | - | - | Lorazepam, Oxazepam, Propofol, Temazepam |
Esteroides | - | Dexametasona fluticasona* | Prednisona | - | - | Etinilestradiol* |
Estimulantes | - | - | Dexfenfluramina metanfetamina | - | Metilfenidato | - |
1 Grande => 3X; Moderado = 1,5 – 3X.
2 AUC = área sobre a curva da concentração plasmática-tempo, uma medição da exposição do fármaco.
3 Um aumento na AUC da ciclofosfamida e ifosfamida, ambas ativadas por CYP, pode corresponder a uma redução na AUC do(s) metabólito(s) ativo(s) e uma possível redução na eficácia destes fármacos.
11 Um possível aumento na concentração é mais provável quando combinado com Ritonavir.
* Estudo clínico de interação medicamentosa foi realizado.
Agentes antigotosos
Interações medicamentosas fatais e de risco à vida foram reportadas em pacientes tratados com colchicina e inibidores fortes da CYP3A como o Ritonavir.
Antipsicóticos
Deve-se ter cautela no uso concomitante de Ritonavir e quetiapina. Devido à inibição da enzima CYP3A por Ritonavir, espera-se um aumento das concentrações de quetiapina, podendo levar a efeitos tóxicos relacionados a este antipsicótico.
Corticosteroides
O uso concomitante de Ritonavir e fluticasona (inalatória, injetável, ou intranasal), budesonida, triancinolona, ou outro glicocorticoide que é metabolizado pela enzima CYP3A4 não é recomendado a menos que os benefícios potenciais do tratamento sobreponham os riscos dos efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal. O uso concomitante de Ritonavir e propionato de fluticasona pode aumentar significativamente a concentração de propionato de fluticasona no plasma e reduzir a concentração sérica de cortisol. Efeitos sistêmicos dos corticosteroides, incluindo Síndrome de Cushing e supressão adrenal, foram relatados quando Ritonavir foi administrado concomitantemente com propionato de fluticasona, budesonida, ou triancinolona injetável.
Inibidores da PDE5
A administração de Ritonavir e avanafil não é recomendada. Atenção especial deve ser dada quando sildenafila, tadalafila ou vardenafila forem prescritos para o tratamento da disfunção erétil em pacientes que estejam recebendo Ritonavir. Presume-se que a administração concomitante de Ritonavir e de tais drogas aumente substancialmente suas concentrações e possa resultar num aumento dos eventos adversos, tais como hipotensão e ereção prolongada. O uso concomitante de Ritonavir e sildenafila é contraindicado em pacientes com hipertensão arterial pulmonar.
Produtos fitoterápicos
Pacientes utilizando Ritonavir não devem usar produtos contendo erva-de-São-João (Hypericum perforatum), pois a administração concomitante pode reduzir as concentrações plasmáticas de Ritonavir. Isto pode resultar em perda do efeito terapêutico e desenvolvimento de resistência.
Inibidores da HMG-CoA redutase
Os inibidores da HMG-CoA redutase sinvastatina e lovastatina são altamente dependentes do CYP3A para seu metabolismo, de modo que o uso concomitante de Ritonavir e sinvastatina ou lovastatina é contraindicado devido ao risco aumentado de miopatia, incluindo rabdomiólise. Recomenda-se também cautela e redução das doses se Ritonavir for administrado concomitantemente com atorvastatina, metabolizada em menor extensão pelo CYP3A4. Mesmo considerando que a eliminação de rosuvastatina não é dependente do CYP3A, uma elevação da exposição de rosuvastatina foi relatada com o uso concomitante com Ritonavir. Se o tratamento com um inibidor da HMG-CoA redutase for indicado, recomenda-se utilizar a pravastatina ou fluvastatina.
Antagonistas alfa1-adrenoreceptores
Com base em estudos de interação medicamentosa com cetoconazol, outro potente inibidor do CYP3A4, e alfuzosina, um aumento significativo de alfuzosina ocorreu quando da administração de Ritonavir (600mg duas vezes ao dia). Portanto, alfuzosina não deve ser coadministrado com Ritonavir.
Antimicobacterianos
Saquinavir e Ritonavir, não devem ser administrados concomitantemente com rifampicina, devido ao risco de hepatotoxicidade grave (aumento das transaminases hepáticas) se as três substâncias forem administradas concomitantemente.
A coadministração de bedaquilina com forte inibidor da CYP3A4 pode aumentar a exposição sistêmica da bedaquilina, que pode potencialmente aumentar o risco de reações adversas relacionadas à bedaquilina. A bedaquilina deve ser usada cautelosamente com Ritonavir, somente se o benefício da coadministração for superior aos riscos.
A coadministração de delamanide com um potente inibidor da CYP3A (Ritonavir) pode aumentar ligeiramente a exposição ao metabólito delamanide, que tem sido associada com o prolongamento do intervalo QTc. Portanto, se a coadministração de delamanide com Ritonavir é considerada necessária, é recomendada a monitoramento frequente por ECG durante todo o período de tratamento com delamanide.
Inibidor de protease
Tipranavir coadministrado com 200 mg de Ritonavir foi associado com relatos de hepatite clínica e descompensação hepática, incluindo algumas fatalidades. É necessária vigilância extra em pacientes com hepatite B crônica ou coinfecção por hepatite C, já que esses pacientes tem um risco aumentado de hepatotoxicidade.
Exames laboratoriais
Ritonavir foi associado a alterações de triglicérides, colesterol, transaminases (AST e ALT), GGT, CPK e ácido úrico. Recomenda-se realizar testes laboratoriais adequados antes do início do tratamento com Ritonavir e periodicamente durante o tratamento, ou na presença de sinais ou sintomas clínicos.
Exclusivo Solução Oral
Dissulfiram/metronidazol
A solução oral de ritonavir contém etanol (43,2% v/v); portanto, a administração concomitante de ritonavir e dissulfiram ou medicamentos com reações semelhantes ao dissulfiram (ex.: metronidazol) deve ser evitada.