Ação da Substância - Replagal

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A doença de Fabry é uma doença de armazenamento de glicoesfingolipídeos causado por atividade deficiente da enzima lisossômica α-galactosidase A, resultando em acúmulo de globotriaosilceramida (também denominada Gb3 ou CTH), o substrato glicoesfingolipídeo para esta enzima. A alfagalsidase catalisa a hidrólise de Gb3, clivando um resíduo galactose terminal da molécula. O tratamento com a enzima demonstrou reduzir o acúmulo de Gb3 em muitos tipos de células, incluindo células endoteliais e parenquimatosas. A alfagalsidase foi produzida em linhagem celular humana para conferir um perfil de glicosilação humana que possa influenciar a captação pelos receptores de manose-6-fosfato na superfície das células alvo.

A segurança e a eficácia de Alfagalsidase foram avaliadas em dois estudos randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo e em estudos de extensão aberta, em um total de quarenta pacientes com diagnóstico de doença de Fabry baseado em evidências clínicas e bioquímicas. Os pacientes foram tratados com a dose recomendada de 0,2 mg/kg de Alfagalsidase. Vinte e cinco pacientes concluíram o primeiro estudo e foram admitidos no estudo de extensão. Após 6 meses de terapia, houve redução significativa da dor nos pacientes tratados com Alfagalsidase, em comparação ao placebo (p=0,021), conforme medida pelo Inventário Breve de Dor (uma escala validada de medição da dor). Esta redução foi associada a uma diminuição significativa do uso de medicação para dor neuropática crônica e número de dias sob tratamento com medicação analgésica. Em estudos subsequentes, em pacientes pediátricos do sexo masculino com mais de 7 anos de idade, foi observada uma redução na dor após 9 e 12 meses de terapia com Alfagalsidase, em comparação ao valor basal pré-tratamento. A redução na dor persistiu por 4 anos de terapia com Alfagalsidase em 9 pacientes (em pacientes entre 7 e 18 anos).

Conforme medida por instrumentos validados nos estudos clínicos, doze (12) a dezoito (18) meses de tratamento com Alfagalsidase resultaram em melhora da qualidade de vida (QoL).

Após 6 meses de terapia, Alfagalsidase estabilizou a função renal, em comparação a uma redução nos pacientes tratados com placebo. Amostras de biópsia renal revelaram aumento significativo na fração de glomérulos normais e redução significativa na fração de glomérulos com alargamento mesangial nos pacientes tratados com Alfagalsidase, em contraste aos pacientes tratados com placebo. Após 12 a 18 meses de terapia de manutenção, Alfagalsidase melhorou a função renal, conforme medida pela taxa de filtração glomerular de insulina, em 8,7 ± 3,7 mL/min (p=0,030). A terapia mais crônica (48-54 meses) resultou em estabilização da TFG (taxa de filtração glomerular) em pacientes do sexo masculino que apresentavam TFG basal normal (≥90 mL/min/1,73 m²) e com disfunção renal leve a moderada (TFG de 60 a <90 mL/min/1,73 m²), bem como no retardo da taxa de redução da função renal e progressão para doença renal em estágio terminal em pacientes do sexo masculino com doença de Fabry com disfunção renal mais grave (TFG de 30 a <60 mL/min/1,73 m²).

Em um segundo estudo, quinze pacientes com hipertrofia ventricular esquerda concluíram um estudo de 6 meses controlado por placebo e foram admitidos em um estudo de extensão. O tratamento com Alfagalsidase resultou em redução de 11,5 g da massa ventricular esquerda, medida por ressonância magnética (RM) no estudo controlado, enquanto os pacientes tratados com placebo apresentaram aumento de 21,8 g na massa ventricular esquerda. Além disso, no primeiro estudo envolvendo 25 pacientes, Alfagalsidase causou redução significativa na massa cardíaca após 12 a 18 meses de terapia de manutenção (p<0,001). Alfagalsidase também foi associado à melhora da contratilidade miocárdica, redução na duração média do intervalo QRS e redução concomitante na espessura septal à ecocardiografia. Dois pacientes com bloqueio de ramo direito nos estudos realizados apresentaram reversão à normalidade após a terapia com Alfagalsidase. Estudos abertos subsequentes demonstraram redução significativa na massa ventricular esquerda à ecocardiografia, em relação à basal, em pacientes de ambos os sexos com doença de Fabry, durante 24 a 36 meses de tratamento com Alfagalsidase. As reduções na massa ventricular esquerda observadas por ecocardiografia em pacientes de ambos os sexos com doença de Fabry durante 24 a 36 meses de tratamento com Alfagalsidase foram associadas à melhora significativa dos sintomas, conforme medição utilizando as classificações da New York Heart Association (NYHA) e Canadian Cardiac Society (CCS) em pacientes com doença de Fabry com insuficiência cardíaca grave ou sintomas basais de angina.

Em comparação ao placebo, o tratamento com Alfagalsidase também reduziu o acúmulo de Gb3. Após os primeiros 6 meses de terapia foram observadas reduções médias de aproximadamente 20-50% no plasma, sedimento urinário e amostras de biópsia hepática, renal e cardíaca. Após 12 a 18 meses de tratamento, foi observada uma redução de 50- 80% no plasma e sedimento urinário. Os efeitos metabólicos também foram associados ao ganho de peso clinicamente significativo, aumento da sudorese e da energia. Compatível com os efeitos clínicos de Alfagalsidase, o tratamento com a enzima reduziu o acúmulo de Gb3 em muitos tipos celulares, incluindo células glomerulares renais e células epiteliais tubulares, células endoteliais capilares renais (as células endoteliais capilares cardíacas e dérmicas não foram avaliadas) e miócitos cardíacos. Em pacientes pediátricos do sexo masculino com doença de Fabry, houve redução dos níveis plasmáticos de Gb3 de 40-50% após 6 meses de terapia com Alfagalsidase 0,2 mg/kg, e esta redução persistiu após um total de 4 anos de tratamento em 11 pacientes.

Em pacientes pediátricos do sexo masculino com mais de 7 anos de idade e com doença de Fabry, a hiperfiltração pode ser a manifestação mais precoce de envolvimento renal pela doença. A redução em suas TFGs hipernormais foi observada no período de 6 meses do início da terapia com Alfagalsidase. Após um ano de tratamento com alfagalsidase 0,2 mg/kg a cada duas semanas, as TFGs anormalmente altas reduziram de 143,4 ± 6,8 para 121,3 ± 5,6 mL/min/1,73 m² neste subgrupo, e essas TFGs se estabilizaram na faixa normal durante 4 anos de terapia com Alfagalsidase 0,2 mg/kg, assim como as TFGs dos não-hiperfiltradores.

Em pacientes pediátricos do sexo masculino com mais de 7 anos de idade, a variação da frequência cardíaca foi anormal no valor basal e melhorou após 6 meses de tratamento com Alfagalsidase de 15 meninos, e a melhora persistiu por 4 anos de terapia com Alfagalsidase 0,2 mg/kg em um estudo aberto de extensão a longo prazo com 9 meninos. A massa do ventrículo esquerdo indexada para altura estava dentro da faixa normal para crianças (95%, 39 g/m em meninos) no valor basal. Valores LVMI para as 5 crianças caíram dentro da normalidade depois de iniciado o tratamento.

Para pacientes entre 0 e 7 anos de idade, dados limitados não indicaram questões específicas de segurança.

Os anticorpos contra alfagalsidase não demonstraram associação a quaisquer efeitos clinicamente significativos sobre a segurança (por exemplo, reações à infusão) ou eficácia.

A infusão domiciliar de Alfagalsidase poderá ser considerada para pacientes que toleram bem suas infusões.

Propriedades farmacocinéticas

Doses únicas variando de 0,007-0,2 mg de enzima por quilo de peso corporal foram administradas a pacientes adultos do sexo masculino na forma de infusões intravenosas de 20-40 minutos, enquanto pacientes do sexo feminino receberam 0,2 mg de enzima por quilo de peso corporal como infusões de 40 minutos de duração. As propriedades farmacocinéticas não foram essencialmente afetadas pela dose da enzima. Após uma dose intravenosa única de 0,2 mg/kg, a alfagalsidase apresentou perfil bifásico de distribuição e de eliminação da circulação. Os parâmetros farmacocinéticos não foram significativamente diferentes entre pacientes dos sexos masculino e feminino. As meias-vidas de eliminação foram de 108 ± 17 minutos em homens, em comparação a 89 ± 28 minutos em mulheres, e o volume de distribuição foi de aproximadamente 17% do peso corporal em ambos os sexos. O clearance normalizado para o peso corporal foi de 2,66 e 2,10 mL/min/kg para homens e mulheres, respectivamente. Com base nas propriedades farmacocinéticas da alfagalsidase em homens e mulheres, a distribuição tecidual aos principais tecidos e órgãos também deverá ser semelhante em pacientes dos sexos masculino e feminino.

Em crianças (7-18 anos), Alfagalsidase administrado na dose de 0,2 mg/kg foi eliminado mais rapidamente da circulação que em adultos. O clearance médio de Alfagalsidase em crianças (7-11 anos), adolescentes (12-18 anos) e adultos foi de 4,2 mL/min/kg, 3,1 mL/min/kg e 2,3 mL/min/kg, respectivamente. Os dados farmacodinâmicos sugerem que na dose de 0,2 mg/kg de Alfagalsidase, as reduções nos níveis plasmáticos de Gb3 são mais ou menos comparáveis entre adolescentes e crianças menores.

Após 6 meses de tratamento com Alfagalsidase, 12 de 28 pacientes do sexo masculino apresentaram alteração da farmacocinética, incluindo aumento aparente do clearance. Estas alterações foram associadas ao desenvolvimento de baixos títulos de anticorpos contra alfagalsidase, porém sem efeitos clinicamente significativos sobre a segurança ou eficácia observados nos pacientes estudados.

Com base na análise de biópsias hepáticas pré e pós-dose em homens com a doença de Fabry, a meia-vida tecidual foi estimada como superior a 24 horas e a captação hepática da enzima foi estimada como sendo de 10% da dose administrada.

A alfagalsidase é uma proteína e, portanto:

1. Não deverá se ligar a proteínas;
2. A degradação metabólica deverá seguir as vias das demais proteínas, isto é, hidrólise peptídica;
3. Provavelmente não será uma candidata a interações medicamentosas.

A eliminação renal da alfagalsidase é considerada uma via menor de eliminação, uma vez que os parâmetros farmacocinéticos não são alterados pelo comprometimento da função renal. Uma vez que o metabolismo deverá ocorrer por hidrólise peptídica, o comprometimento da função hepática não deverá afetar a farmacocinética de alfagalsidase de modo clinicamente significativo.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam risco especial a humanos, com base em estudos de toxicidade de dose repetida. Não se espera potencial genotóxico e carcinogênico. Estudos de toxicidade reprodutora em ratas e coelhas não demonstraram efeito sobre a gestação ou no feto em desenvolvimento. Não foram realizados estudos sobre o parto ou desenvolvimento peri/pós-natal. Não se sabe se Alfagalsidase atravessa a placenta.