Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Relapax?
Resultados de Eficácia
Síndrome da ansiedade
O uso de Diazepam melhora os sintomas de agorafobia e ansiedade. A dose recomendada é de 2 a 10 mg administrada duas a quatro vezes ao dia (Prod Info Valium(R), 1999). A eficácia é mantida mesmo com o tratamento prolongado durante vários anos.1,2,3 Em estudo que envolvia 228 pacientes, duplo–cego, com placebo, o tratamento com Diazepam na dose de 2 mg, três vezes ao dia, e 4 mg, à noite, foi superior ao placebo no alívio dos sintomas da ansiedade.4
Quando comparada ao Diazepam, a terapêutica com alprazolam é igualmente eficaz no tratamento de ansiedade dos pacientes ambulatoriais.5,6,7,8,9 Entretanto, a incidência de sedação é maior com o alprazolam.6,8,10
O bromazepam é tão eficaz quanto o Diazepam como ansiolítico em pacientes com neurose de ansiedade.11,12,13,14
Entretanto, há relatos que sugerem a superioridade do bromazepam.14,15 Acredita-se que o bromazepam é mais específico como ansiolítico, quando comparado ao Diazepam13,16 e, portanto, mais eficaz.
A superioridade de eficácia do Diazepam sobre a buspirona no tratamento de ansiedade crônica foi reportada.17,18
Quanto ao lorazepam, alguns estudos indicam que a eficácia de Diazepam é superior19,20,21,22,23, enquanto outros relatam a superioridade de lorazepam.20,24,25
Espasmos musculares
A terapêutica com Diazepam é indicada e eficaz como adjuvante no tratamento de espasmos musculares causados por reflexo à patologia local, como inflamação ou trauma, espasticidade causada por lesões de neurônio motor ou atetose26,27 e, também, para alívio da espasticidade na esclerose múltipla e lesões medulares. Porém, poderá ocorrer tolerância sendo necessária a alternância de doses e/ou modificação da terapêutica.
Delirium tremens – abstinência de álcool
A administração de benzodiazepínicos é eficaz no tratamento da abstinência, pois reduz a severidade e a incidência de convulsões e delírio.28 Alguns clínicos preferem Diazepam, por causa de sua meia-vida longa e a possibilidade de retirada mais branda.29,30,31
O uso de alprazolam foi tão efetivo quanto o Diazepam no tratamento da abstinência de álcool.32
Abstinência de benzodiazepínicos
A administração de Diazepam para desintoxicação de pacientes com uso abusivo de outros benzodiazepínicos tem sido eficaz.33
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Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
Mecanismo de ação
Diazepam faz parte do grupo dos benzodiazepínicos que possuem propriedades ansiolíticas, sedativas, miorrelaxantes, anticonvulsivantes e efeitos amnésicos.
Sabe-se atualmente que tais ações são devidas ao reforço da ação do ácido gama-aminobutírico (GABA), o mais importante inibidor da neurotransmissão no cérebro.
Farmacocinética
Absorção
Diazepam é rápida e completamente absorvido no trato gastrintestinal após administração oral, atingindo a concentração plasmática máxima após 30 - 90 minutos.
Distribuição
Diazepam e seus metabólitos possuem alta ligação às proteínas plasmáticas (Diazepam 98%). Eles atravessam as barreiras hematoencefálica e placentária e são também encontrados no leite materno em concentrações que equivalem a, aproximadamente, um décimo da concentração sérica materna. O volume de distribuição no estado de equilíbrio é de 0,8 – 1,0 L/kg. A meia-vida de distribuição é de até três horas.
Metabolismo
Diazepam é principalmente metabolizado em substâncias farmacologicamente ativas, como o nordiazepam (N-desmetildiazepam), temazepam (hidroxidiazepam) e oxazepam.
O metabolismo oxidativo de Diazepam é mediado pelas isoenzimas CYP3A e CYP2C19. Oxazepam e temazepam são posteriormente conjugados ao ácido glicurônico.
Eliminação
O declínio da curva de concentração plasmática/tempo do Diazepam após administração oral é bifásica:
- Uma fase de distribuição inicial rápida e intensa, com uma meia-vida que pode chegar a três horas e uma fase de eliminação terminal prolongada (meia-vida de até 48 horas).
A meia-vida de eliminação terminal do metabólito ativo nordiazepam é de, aproximadamente, 100 horas, dependendo da idade e da função hepática. Diazepam e seus metabólitos são eliminados principalmente pela urina (cerca de 70%), predominantemente sob a forma conjugada. O clearance de Diazepam é de 20 - 30 mL/min.
Farmacocinética em condições clínicas especiais
A meia-vida de eliminação pode ser prolongada nos idosos e nos pacientes com comprometimento hepático, devendo-se lembrar que a concentração plasmática pode, em consequência, demorar para atingir o estado de equilíbrio dinâmico ("steady-state"). Na insuficiência renal, a meia-vida do Diazepam não é alterada.
Segurança não-clínca
Carcinogenicidade
O potencial carcinogênico de Diazepam oral foi estudado em várias espécies roedoras.
Aumento na incidência de tumores hepatocelulares ocorreu em camundongos machos. Não houve aumento significativo na incidência de tumores em camundongos fêmeas, ratos, hamsters ou outros roedores.
Genotoxicidade
Um número de estudos proporcionou uma fraca evidência de um potencial mutagênico, em altas concentrações, que estão, entretanto, acima das doses terapêuticas em seres humanos.
Prejuízo da fertilidade
Estudos reprodutivos em ratos mostraram diminuições no número de gestações e no número de sobreviventes da prole, seguindo administração de doses orais de 100 mg/kg/dia, antes e durante o cruzamento e por toda a gestação e lactação.
Toxicidade reprodutiva
Diazepam foi considerado teratogênico em camundongos em níveis de dose de 45 - 50 mg/kg, 100 mg/kg e 140 mg/kg/dia, assim como em hamsters, em 280 mg/kg. No entanto, essa droga não se mostrou teratogênica em 80 e 300 mg/kg/dia, em ratos, e em 20 e 50 mg/kg/dia, em coelhos.