Ação da Substância - Rasilez HCT

Resultados da eficácia

Estudos com alisquireno na hipertensão

Em pacientes hipertensos, a administração de alisquireno uma vez ao dia em doses de 150 mg e 300 mg proporciona redução dose-dependente na pressão arterial sistólica e diastólica, que foram mantidas por tempo maior que o intervalo de 24 horas (mantendo benefício na manhã seguinte) com uma relação vale-pico para o controle da pressão diastólica de mais de 98% com a dose de 300 mg. Foi observado um efeito máximo de redução da pressão arterial de 85 a 90%, após 2 semanas. O efeito de redução da pressão arterial foi sustentado durante o tratamento a longo prazo (12 meses), e foi independente de idade, sexo, índice de massa corporal ou etnia.

Não houve evidência de hipotensão de primeira-dose e nem de efeito sobre a frequência cardíaca em pacientes tratados nos estudos clínicos controlados. Com o término do tratamento, a pressão arterial retornou gradualmente aos níveis basais no período de algumas semanas, sem evidência de efeito rebote da pressão arterial ou da APR.

Estudos de tratamento combinado estão disponíveis para alisquireno com diurético (hidroclorotiazida), com IECA (ramipril), com bloqueador do canal de cálcio (anlodipino), com bloqueador do receptor de angiotensina (valsartana) e com betabloqueador (atenolol). Estas combinações foram eficazes e bem toleradas. 

A eficácia e segurança da terapia baseada em alisquireno foram comparadas com terapia baseada em ramipril em um estudo de nove meses com 901 pacientes idosos (≥ 65 anos) com hipertensão sistólica essencial. Alisquireno 150 mg ou 300 mg por dia ou ramipril 5 mg ou 10 mg por dia foram administrados por 36 semanas, com terapia concomitante adicional de hidroclorotiazida (12,5 mg ou 25 mg) na semana 12, e anlodipino (5 mg ou 10 mg) na semana 22. Durante o período de 12 semanas, a monoterapia com alisquireno reduziu a pressão arterial sistólica/diastólica em 14,0/5,1 mmHg, em comparação com 11,6/3,6 mmHg para ramipril. As diferenças em ambas as pressões sistólica e diastólica foram estatisticamente significativas. Após 12 semanas, 46,3% dos pacientes necessitaram de tratamento concomitante com a hidroclorotiazida no regime com alisquireno, em comparação com 55,5% dos pacientes tratados em regime baseado em ramipril. Após 22 semanas 11,5% dos pacientes necessitaram de tratamento concomitante com o anlodipino no regime com alisquireno em comparação com 15,7% dos pacientes tratados com ramipril. A tolerabilidade foi semelhante em ambos os grupos de tratamento, no entanto a tosse foi mais frequentemente relatada no tratamento com ramipril do que com o tratamento com alisquireno (14,2% vs 4,4%). A reação adversa mais comum para o tratamento com alisquireno foi diarreia (6,6% vs 5,0% para o tratamento com ramipril). 

A segurança e tolerabilidade gastrintestinal (GI) a longo prazo do alisquireno foi avaliada em um estudo de 54 semanas, randomizado, duplo-cego, ativo controlado (ramipril), em pacientes com hipertensão essencial, de pelo menos, 50 anos de idade. Não houve diferença estatisticamente significante no risco relativo no desfecho composto ou qualquer um de seus componentes (pólipos hiperplásicos, pólipos inflamatórios, pólipos adenomatosos e carcinoma), como avaliado por colonoscopia, após um ano de tratamento com alisquireno 300 mg por dia em comparação com ramipril 10 mg por dia, com um risco relativo total de 1,03. A duplicação do risco relativo de desfecho composto (resultado primário do estudo) foi excluída com p < 0,0001. Os índices de hiperplasia da mucosa, displasia e a gravidade da inflamação foram baixos no início, e os aumentos não foram observados em nenhum dos dois grupos de tratamento. Nenhum efeito patológico de alisquireno no cólon ou reto foi detectado.

Estudos com alisquireno/hidroclorotiazida

Mais de 3.900 pacientes hipertensos receberam Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida em dose única diária nos ensaios clínicos.

Em pacientes hipertensos, a administração em dose única diária de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida proporcionou redução dose-dependente na pressão arterial sistólica e diastólica que foram mantidas por tempo maior que o intervalo de 24 horas. O efeito anti-hipertensivo é manifestado dentro de 1 semana e o efeito máximo é geralmente observado dentro de 4 semanas. O efeito da redução da pressão arterial foi sustentado durante o tratamento de longa duração, e foi independente da idade, sexo, índice de massa corporal e etnia.

O efeito anti-hipertensivo de uma dose da combinação persistiu por 24 horas. Na retirada do tratamento com alisquireno (alisquireno com ou sem adição da hidroclorotiazida), o retorno da pressão sanguínea ao nível basal foi gradual (3-4 semanas) sem evidência de efeito rebote.

Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida foi estudado em ensaios placebo-controlados incluindo 2.762 pacientes hipertensos com pressão arterial diastólica ≥ 95 mmHg e < 110 mmHg (pressão arterial basal média de 153,6/99,2 mmHg). Neste estudo, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida em doses de 150/12,5 mg a 300/25 mg produziu reduções de pressão arterial dose-dependentes (sistólica/diastólica) de 17,6/11,9 mmHg a 21,2/14,3 mmHg, respectivamente, comparada com as reduções de 7,5/6,9 mmHg obtidas com placebo. As maiores reduções da pressão arterial obtidas com estas combinações de doses foram significantemente superiores às reduções obtidas com as mesmas doses de alisquireno e hidroclorotiazida administrados isoladamente. A combinação de alisquireno e hidroclorotiazida neutralizou o aumento reativo de APR causado pela hidroclorotiazida.

Em um estudo controlado com placebo em pacientes hipertensos com baixa probabilidade de controle da pressão arterial (não controlados com as monoterapias), Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida administrado como terapia inicial, em doses de 150/12,5 mg a 300/25 mg, apresentou taxas de controle da pressão arterial sistólica/diastólica (< 140/90 mmHg) significantemente maiores quando comparadas às respectivas monoterapias.

Nesta população, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida 150/12,5 mg a 300/25 mg proporcionou redução da pressão arterial sistólica/diastólica de maneira dose-dependente de 20,6/12,4 mmHg a 24,8/14,5 mmHg; essas reduções foram significantemente superiores às respectivas monoterapias. Houve também uma tendência para taxas maiores de redução da pressão arterial e controle da pressão arterial com Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida do que nas respectivas monoterapias em pacientes com risco cardiovascular adicional (diabetes, insuficiência renal ou histórico de doença cardiovascular). A segurança da terapia combinada foi similar às respectivas monoterapias, independentemente da gravidade da hipertensão ou da presença ou ausência de risco cardiovascular adicional. Hipotensão ou reações adversas relacionadas foram incomuns com a terapia combinada e, sem aumento da incidência em pacientes idosos.

Em um estudo randomizado com 880 pacientes não responsivos adequadamente ao tratamento com alisquireno 300 mg, a combinação de alisquireno/hidroclorotiazida 300/25 mg produziu reduções da pressão arterial sistólica/diastólica de 15,8/11,0 mmHg, as quais foram significantemente maiores que as da monoterapia de alisquireno 300 mg. Em outro estudo randomizado com 722 pacientes não responderam adequadamente à hidroclorotiazida 25 mg, a combinação de alisquireno/hidroclorotiazida 300/25 mg produziu reduções de pressão arterial sistólica/diastólica de 16,78/10,7 mmHg, que foram significantemente maiores que as reduções obtidas com monoterapia de hidroclorotiazida 25 mg. 

Em outro estudo clínico, a eficácia e segurança de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida foram avaliadas em 489 pacientes hipertensos obesos que não responderam à hidroclorotiazida 25 mg (pressão arterial sistólica/diastólica basal de 149,4/96,8 mmHg). Nesta população de difícil tratamento, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida proporcionou uma redução da pressão arterial (sistólica/diastólica) de 15,8/11,9 mmHg comparado a 15,4/11,3 mmHg para irbesartana/hidroclorotiazida, 13,6/10,3 mmHg para anlodipino/hidroclorotiazida e 8,6/7,9 mmHg para monoterapia de hidroclorotiazida, com segurança similar à da monoterapia de hidroclorotiazida.

Em um estudo randomizado com 183 pacientes com hipertensão grave (pressão arterial diastólica ≥ 105 e < 120 mmHg), o regime de tratamento com alisquireno com adição opcional de hidroclorotiazida se mostrou seguro e eficaz na redução da pressão arterial. 

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: combinação de inibidor de renina (alisquireno) com diurético (hidroclorotiazida).

Código ATC: C09XA52

Mecanismo de ação/farmacodinâmica

Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida combina dois compostos anti-hipertensivos para controlar a pressão arterial em pacientes com hipertensão essencial: o alisquireno, que pertence à classe de inibidores diretos de renina, e a hidroclorotiazida, que pertence à classe de medicamentos diuréticos tiazídicos. A combinação destas substâncias com mecanismos de ação complementares proporciona efeito anti-hipertensivo aditivo, reduzindo a pressão arterial em maior proporção do que as substâncias isoladas.

Alisquireno

O alisquireno é um inibidor direto seletivo e potente, não peptídico, ativo oralmente, da renina humana.

Através da inibição da enzima renina, o alisquireno inibe o sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) no ponto de ativação, bloqueando a conversão de angiotensinogênio em angiotensina I e reduzindo os níveis de angiotensina I e angiotensina II.

Considerando que outros agentes inibidores do SRAA [inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) e bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRA)] causam uma ascensão compensatória da atividade plasmática de renina (APR), o tratamento com alisquireno diminui a APR em pacientes hipertensos por aproximadamente 50 a 80%. Reduções similares foram encontradas quando alisquireno foi combinado com outros agentes anti-hipertensivos. A APR elevada foi independentemente associada ao aumento do risco cardiovascular em pacientes hipertensos e normotensos. As implicações clínicas das diferenças no efeito sobre a APR não são conhecidas até o momento.

Hidroclorotiazida

O sítio de ação dos diuréticos tiazídicos está principalmente no túbulo renal contornado distal. Foi demonstrada a existência de um receptor de alta afinidade no córtex renal como o sítio primário de ligação dos diuréticos tiazídicos e que leva à inibição do transporte de NaCl no túbulo contornado distal.

O modo de ação dos tiazídicos é a inibição do possivelmente cotransportador de Na⁺Cl^-, por competição no sítio de Cl^-, desse modo afetando os mecanismos de reabsorção de eletrólitos: - diretamente elevando a excreção de sódio e cloreto em quantidades aproximadamente equivalentes e, indiretamente, reduzindo o volume plasmático pela ação diurética, com consequente aumento da atividade plasmática de renina, aumento da secreção de aldosterona e perda urinária de potássio, e uma redução do potássio sérico.

Farmacocinética

Alisquireno

Absorção

O pico da concentração plasmática de alisquireno é alcançado em cerca de 1-3 horas após a dose oral. A biodisponibilidade absoluta de alisquireno é 2,6%. O alimento reduz a C_máx e a ASC, mas tem impacto insignificante na farmacodinâmica.

Desse modo, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida pode ser administrado com ou sem alimento. As concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio são alcançadas dentro de 5-7 dias, quando seguida à administração diária, sendo os níveis no estado de equilíbrio aproximadamente 2 vezes maiores que os obtidos com a dose inicial.

Transportadores

Em estudos pré-clínicos a MDR1/Mdr1a/1b (Pgp) foi encontrada ser o principal sistema de efluxo envolvido na absorção intestinal e excreção biliar de alisquireno.

Distribuição

O alisquireno é distribuído de maneira sistêmica e uniforme após a administração oral.

Após administração intravenosa, o volume médio de distribuição no estado de equilíbrio é de aproximadamente 135 L, indicando que o alisquireno se distribui extensamente no espaço extravascular. A ligação às proteínas plasmáticas é moderada (47 a 51%) e independente de sua concentração.

Biotransformação e eliminação

A meia-vida de eliminação plasmática média é por volta de 40 horas (varia entre 34-41 horas). O alisquireno é eliminado principalmente como um composto inalterado nas fezes (recuperação da dose oral radioativa = 78%).

Aproximadamente 1,4% do total da dose oral é metabolizada. A enzima responsável por este metabolismo é a CYP3A4.

Aproximadamente 0,6% da dose é recuperada na urina após administração oral. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático médio é de aproximadamente 9 L/h.

Linearidade

O pico da concentração plasmática (C_máx) e a exposição (ASC) do alisquireno aumenta linearmente com a elevação da dose no intervalo de 75 mg-600 mg.

Hidroclorotiazida

Absorção

A absorção da hidroclorotiazida após administração oral é rápida (Tmáx de aproximadamente 2h). O aumento da ASC média é linear e proporcional à dose no intervalo terapêutico.

Na administração concomitante com alimento, foram relatados aumento e diminuição da disponibilidade sistêmica da hidroclorotiazida comparada com o período de jejum. A magnitude desses efeitos é pequena e tem importância clínica mínima. A biodisponibilidade da hidroclorotiazida é 70% após administração oral.

Distribuição

As cinéticas de distribuição e eliminação têm sido geralmente descritas como uma função de decaimento biexponencial. O volume aparente de distribuição é de 4-8 L/kg. A hidroclorotiazida em circulação está ligada às proteínas séricas (40- 70%), principalmente à albumina sérica. A hidroclorotiazida também se acumula nos eritrócitos, aproximadamente 3 vezes o nível plasmático.

Biotransformação e eliminação

A hidroclorotiazida é eliminada predominantemente como fármaco inalterado. A hidroclorotiazida é eliminada do plasma com uma meia-vida média de 6 a 15 horas na fase de eliminação terminal. Não há alterações na cinética de hidroclorotiazida em doses repetidas, e acumulação mínima com a administração única diária. Mais de 95% da dose absorvida é excretada na forma de composto inalterado na urina.

Alisquireno/hidroclorotiazida

Após administração oral dos comprimidos de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida, os tempos medianos dos picos de concentração plasmática são dentro de 1 hora para alisquireno e 2,5 horas para hidroclorotiazida.

A taxa e extensão de absorção de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida são equivalentes à biodisponibilidade do alisquireno e hidroclorotiazida quando administrados em monoterapias individuais. O efeito do alimento para Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida foi similar ao observado para as monoterapias individuais.

População especial

Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida consiste em um tratamento anti-hipertensivo efetivo em dose única diária em pacientes adultos, independentemente do sexo, idade, índice de massa corporal e etnia.

Insuficiência hepática

A farmacocinética de alisquireno e da hidroclorotiazida não é significantemente afetada em pacientes com doença hepática leve a moderada. Consequentemente, nenhum ajuste de dose inicial é necessário em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada. Não há dados disponíveis em pacientes com insuficiência hepática grave tratados com Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida. No entanto, por causa da hidroclorotiazida, Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência renal

A farmacocinética de alisquireno foi avaliada em pacientes com diferentes estágios de insuficiência renal.

A ASC e C_máx de alisquireno em indivíduos com insuficiência renal ficou entre 0,8 e 2 vezes em comparação com indivíduos saudáveis após administração de dose única e no estado de equilíbrio. Entretanto, estas alterações observadas não apresentaram correlação com a gravidade da insuficiência renal. Não é necessário ajuste de dose inicial para pacientes com insuficiência renal leve a moderada.

O uso de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave (taxa de filtração glomerular < 30 mL/min). A farmacocinética do alisquireno foi avaliada em pacientes com Doença Renal em Estágio Terminal (DRET) submetidos à hemodiálise. Administração de uma dose oral única de 300 mg de alisquireno foi associada com pequenas alterações na farmacocinética de alisquireno (alteração no C_máx de menos de 1,2 vezes; aumento da ASC de até 1,6 vezes) em comparação com indivíduos saudáveis pareados. O tempo de hemodiálise não alterou significativamente a farmacocinética de alisquireno em pacientes com DRET. Portanto, nenhum ajuste da dose é justificado em pacientes com DRET submetidos à hemodiálise.

Na presença de insuficiência renal, os níveis médios de pico plasmático e valores da ASC da hidroclorotiazida são aumentados e a taxa de excreção urinária é reduzida. Em pacientes com leve a moderada insuficiência renal, a meia-vida de eliminação média é quase o dobro. O clearance (depuração) renal de hidroclorotiazida é também reduzido em grande parte, em comparação com o clearance (depuração) renal de cerca de 300 mL/min em pacientes com função renal normal.

Pacientes idosos (acima de 65 anos)

Também não é necessário ajuste da dose inicial de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida em pacientes idosos.

Dados limitados sugerem que o clearance (depuração) sistêmico da hidroclorotiazida é reduzido em indivíduos idosos saudáveis e hipertensos em comparação com voluntários saudáveis jovens.

Pacientes pediátricos (menores de 18 anos)

Não há dados de farmacocinética de Hemifumarato de Alisquireno + Hidroclorotiazida disponíveis para a população pediátrica.

Em um estudo farmacocinético de tratamento com alisquireno com 39 pacientes pediátricos hipertensos com idades entre 6 anos a menos de 18 anos, recebendo doses diárias de 2 mg/kg ou 6 mg/kg de alisquireno, administrado na forma de minicomprimidos (3,125 mg/minicomprimido), os parâmetros de farmacocinética foram similares aos observados nos adultos. Os resultados deste estudo não sugerem que a idade, o peso corporal ou o sexo tenham qualquer efeito significativo sobre a exposição sistêmica de alisquireno.

Os resultados de um estudo in vitro de MDR1 (Pgp) no tecido humano sugeriu uma idade e tecido padrão dependente de maturação MDR1. A alta variabilidade interindividual dos níveis de expressão de mRNA foi observada (até 600 vezes). Expressão hepática MDR1 mRNA foi significativamente menor nas amostras de fetos, recém-nascidos e bebês de até 23 meses.

A idade em que MDR1 (Pgp) está madura não pode ser determinada. Existe um potencial de superexposição para o alisquireno em crianças com MDR1 imaturo.

Dados de segurança pré-clínicos

Alisquireno

Estudos farmacológicos de segurança com alisquireno não revelaram nenhuma reação adversa nas funções nervosa central, respiratória ou cardiovascular. Achados durante estudos de toxicidade de dose repetida em animais foram consistentes com o efeito farmacológico esperado de alisquireno e a potencial irritação local conhecida.

Nenhum potencial carcinogênico para o alisquireno foi detectado em estudo de 2 anos com ratos e 6 meses com camundongos transgênicos. A ocorrência de um adenoma colônico e um adenocarcinoma cecal registrados em ratos, na dose de 1.500 mg/kg/dia, não foi estatisticamente significante. Os resultados de um estudo de toxicidade oral subsequente de 104 semanas em macacos saguis mostram a ausência de qualquer mudança histopatológica no trato gastrintestinal relacionada ao tratamento com doses de 10 e 20 mg/kg/dia. O alisquireno não mostrou nenhum potencial mutagênico, toxicidade embriofetal ou teratogenicidade. Fertilidade, desenvolvimentos pré e pós-natal não foram afetados em ratos.

Estudos em animais jovens

Estudos de toxicidade em ratos jovens indicaram que a exposição excessiva de alisquireno (> 400 vezes maior em ratos com 8 dias de idade, em comparação com ratos adultos) e a toxicidade associada são causadas por MDR1 imatura. Isto sugere que, em pacientes pediátricos com MDR1 imatura, há um potencial para a superexposição de alisquireno e toxicidade associada.

Hidroclorotiazida

Avaliação pré-clínica para embasar a administração de hidroclorotiazida em humanos incluiu ensaios de genotoxidade in vitro e toxicidade reprodutiva e estudos de carcinogenicidade em roedores. A hidroclorotiazida não foi teratogênica e não apresentou efeitos na fertilidade e concepção. Dados clínicos abrangentes para hidroclorotiazida estão disponíveis nas seções pertinentes.

Alisquireno/hidroclorotiazida

A combinação de alisquireno e hidroclorotiazida foi geralmente bem tolerada em ratos.

Não houve achados toxicológicos relevantes observados em uso terapêutico humano. Os achados observados em estudos de toxicidade de 2 e 13 semanas foram atribuídos a efeitos farmacológicos exagerados de cada componente.