Ação da Substância - Purinethol

Resultados de Eficácia

Na leucemia aguda infantil, as remissões hematológicas parciais obtidas com o uso de Mercaptopurina foram associadas a uma excelente resposta clínica, com regressão do volume do fígado, baço e linfonodos aumentados, manutenção do nível de hemoglobina sem transfusão sanguínea, menor frequência de infecções, ganho de peso e retorno dos pacientes às suas atividades normais. As crianças tratadas apresentaram leucogramas e contagens de plaquetas normais e, em muitos casos, as remissões hematológicas parciais e completas eram clinicamente indistinguíveis.¹

Em crianças, a Mercaptopurina é utilizada associada ao metotrexato para o tratamento de manutenção da leucemia linfoblástica aguda (LLA). A LLA pediátrica responde muito bem aos agentes quimioterápicos, sendo que mais de 90% dos pacientes conseguem uma resposta completa e aproximadamente 50% apresentam sobrevida em longo prazo.^2,3

30 mg/m²/semana de metotrexato oral ou IV e Mercaptopurina foi alternado com vincristina mais dexametasona ao longo de um período de manutenção de 2 anos. Ocorreu resposta completa em 184 pacientes (96,8%) e recidiva em 25 pacientes (12%).⁴

A Mercaptopurina pode ser benéfica em pacientes com leucemia mieloide aguda (LMA). Um estudo piloto determinou que a Mercaptopurina em dose alta, através de infusão intravenosa contínua, seguida por citarabina, pode ser útil em crianças com leucemia mieloide aguda recentemente diagnosticada. De 17 crianças (de 10 meses a 16 anos de idade), 14 obtiveram remissão completa com um esquema de dose crescente de 500 a 1250 miligramas/metro quadrado (mg/m²) de Mercaptopurina, e 250 a 650 mg/m² de citarabina por 1 a 4 dias. Ocorreu recidiva hematológica em 7 dos 14 pacientes após 8 a 17 meses de remissão completa.⁵

Pacientes adultos com LMA recentemente diagnosticada foram randomizados para receber daunorrubicina (40 mg/m²/dia x 4 ou mais), be-henoil citarabina (200 mg/m²/dia x 10 ou mais) e Mercaptopurina (70 mg/m²/dia x 10 ou mais) (BH-AC-DM), ou os mesmos três fármacos mais etoposida (100 mg/m²/dia x 5) (BH-AC-EDM) para a terapia de indução individualizada guiada pela resposta. As taxas de remissão completa foram de 77% no grupo BH-AC-DM e 75% no grupo BH-AC-EDM.⁶

Referências bibliográficas

1. BURCHENAL, JM. Clinical evaluation of new antimetabolite, 6-mercaptopurine, in the treatment of leukemia and allied diseases. Blood, 3(11): 965-999, 1953.
2. GOTTLIEB, AJ. et al. Efficacy of daunorubicin in the therapy of adult ALL: a prospective randomized trial by Cancer and Leukemia Group B. Blood, 64: 267-274, 1984.
3. VEERMAN, AJP et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol, 14: 911-918, 1996.
4. VEERMAN, AJP et al. High cure rate with a moderately intensive treatment regimen in non-high-risk childhood acute lymphoblastic leukemia: results of protocol ALL VI from the Dutch Childhood Leukemia Study Group. J Clin Oncol, 14: 911-918, 1996.
5. CANPOLAT, C. et al. High-dose mercaptopurine and intermediate-dose cytarabine during first remission of acute myeloid leukemia. Cancer Invest, 15:121-126, 1997.
6. MIYAWAKI, S. Et al. Effect of etoposide added to individualized induction therapy of adult acute myeloid leukemia--the JALSG-AML-92 Study. Japan Adult Leukemia Study Group. Gan To Kagaku Ryoho., 27(8): 1160-7, 2000.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: Agentes antineoplásicos, antimetabólitos, análogos da purina.

Mecanismo de ação

A Mercaptopurina é um análogo sulfidrílico das bases purínicas adenina e hipoxantina, que age como antimetabólito citotóxico.

A Mercaptopurina é um profármaco inativo, que age como antagonista da purina, mas que requer captação celular e metabolismo intracelular para se tornar um nucleotídeo da tioguanina (TGN) e adquirir suas propriedades citotóxicas. Os TGNs e os outros metabólitos (por ex., 6-metilMercaptopurina ribonucleotídeos) inibem a síntese de novo de purina e as interconversões de nucleotídeos da purina. Os TGNs também se incorporam aos ácidos nucleicos, contribuindo, assim, para os efeitos citotóxicos do fármaco.

Efeitos farmacodinâmicos

O efeito citotóxico da Mercaptopurina pode estar relacionado aos níveis de nucleotídeos de tioguanina derivados de Mercaptopurina nos eritrócitos, mas não à concentração da Mercaptopurina no plasma.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

A biodisponibilidade oral da Mercaptopurina demonstra variabilidade interindividual considerável. A administração de uma dose de 75 mg/m² a sete pacientes pediátricos demonstrou biodisponibilidade média de 16% da dose administrada, com uma variação de 5 a 37%. Essa variação da biodisponibilidade provavelmente resulta do metabolismo hepático de primeira passagem de uma quantidade significativa da droga. Após a administração oral de Mercaptopurina 75 mg/m² a 14 crianças com leucemia linfoblástica aguda, a Cmax média foi de 0,89 μM, com uma faixa de 0,29-1,82 μM, e o Tmax foi de 2,2 horas, com uma faixa de 0,5-4 horas. A biodisponibilidade relativa média da Mercaptopurina foi aproximadamente 26% menor, após a administração com alimentos e leite, em comparação com um jejum por uma noite. A Mercaptopurina não é estável com o leite, devido à presença de xantina oxidase (degradação de 30% em 30 minutos).

Distribuição

As concentrações da Mercaptopurina no líquido cefalorraquidiano (LCR) são baixas ou insignificantes após administração IV ou oral (proporções de LCR/plasma de 0,05 a 0,27). As concentrações no LCR são mais altas após administração intratecal.

Biotransformação

A Mercaptopurina é extensivamente metabolizada por muitas vias em várias etapas em metabólitos ativos e inativos, sem a predominância de nenhuma enzima. Devido ao complexo metabolismo, a inibição de uma enzima não explica todos os casos de falta de eficácia e/ou mielossupressão pronunciada.

As enzimas predominantes, responsáveis pelo metabolismo da Mercaptopurina ou seus metabólitos posteriores são:

• A enzima polimórfica tiopurina S-metiltransferase (TPMT), xantina oxidase, inosina monofosfato desidrogenase (IMPDH) e hipoxantina guanina fosforribosiltransferase (HPRT).

Outras enzimas envolvidas na formação de metabólitos ativos e inativos são:

• Guanosina monofosfato sintetase (GMPS, que forma os TGNs) e inosina trifosfato pirofosfatase (ITPase). Além disso, diversos metabólitos inativos também são formados por outras vias.

Há evidências de que os polimorfismos nos genes que codificam os diferentes sistemas de enzimas envolvidos no metabolismo da Mercaptopurina possam prever reações adversas a medicamentos para o tratamento com Mercaptopurina. Por exemplo, indivíduos com deficiência na TPMT desenvolvem concentrações citotóxicas muito altas de nucleotídeo de tioguanina.

Variante NUDT15 R139C (NUDT15 c.415C> T)

Estudos recentes indicam que existe uma forte associação entre o NUDT15 variante NUDT15 c.415C> T [p.Arg139Cys] (também conhecido como NUDT15 R139C [rs116855232]), que se imagina levar a uma perda de função da enzima NUDT15, e toxicidade mediada por tiopurina, como leucopenia e alopecia. A frequência do NUDT15 c.415C> T tem uma variabilidade étnica de 9,8% em asiáticos do leste, 3,9% em hispânicos, 0,2% em europeus e 0,0% em africanos, indicando um risco aumentado para a população asiática. Os pacientes que são homozigotos variantes do NUDT15 (alelos de risco NUDT15 T) correm um risco excessivo de toxicidade com tiopurina em comparação com os homozigotos C.

Doses reduzidas de tiopurina para pacientes portadores das variantes do NUDT15 podem diminuir o risco de toxicidade. Portanto, a análise genotípica que determina o genótipo NUDT15 deve ser determinada para todos os pacientes, incluindo pacientes pediátricos, antes de iniciar o tratamento com tiopurina. O médico prescritor é aconselhado a estabelecer se a redução da dose é necessária com base na resposta do paciente ao tratamento, bem como no seu perfil genético. Pacientes com variantes nas enzimas NUDT15 e TPMT são significativamente menos tolerantes a tiopurinas do que aqueles com alelos de risco em apenas um desses dois genes. O mecanismo preciso da toxicidade relacionada à tiopurina associada ao NUDT15 não é compreendido.

Eliminação

Em um estudo com 22 pacientes adultos, o clearance médio e a meia-vida da Mercaptopurina após infusão IV foi de 864 mL/minuto/m² e 0,9 horas, respectivamente.

O clearance renal médio relatado em 16 desses pacientes foi de 191 mL/minuto/m².

Apenas cerca de 20% da dose foram excretados na urina como droga intacta após a administração IV. Em um estudo com sete crianças, o clearance médio e a meia-vida da Mercaptopurina após a infusão IV foi de 719 (± 610) mL/min/m² e 0,9 (+/- 0.3) horas, respectivamente.

Populações Especiais

Idosos

Não foram conduzidos estudos específicos em idosos.

Insuficiência renal

Estudos com uma pródroga da Mercaptopurina não demonstraram nenhuma diferença na farmacocinética de Mercaptopurina em pacientes urêmicos, em comparação com pacientes submetidos a transplante renal. Pouco se sabe sobre os metabólitos ativos da Mercaptopurina na insuficiência renal. A Mercaptopurina e/ou seus metabólitos são eliminados por hemodiálise, com aproximadamente 45% dos metabólitos radioativos eliminados durante a diálise de 8 horas.

Insuficiência hepática

Um estudo com uma pródroga da Mercaptopurina foi conduzido em três grupos de pacientes submetidos a transplante renal: aqueles sem doença hepática, aqueles com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e aqueles com insuficiência hepática e cirrose.

O estudo demonstrou que a exposição à Mercaptopurina foi 1,6 vez mais alta em pacientes com insuficiência hepática (mas sem cirrose) e 6 vezes mais alta em pacientes com insuficiência hepática e cirrose, em comparação com os pacientes sem doença hepática.