Ação da Substância - Pulmozyme

Resultados de Eficácia

Alfadornase foi avaliado em pacientes com fibrose cística de várias idades e com diferentes níveis de gravidade da doença pulmonar. A maioria dos estudos foi duplo-cego e controlado por placebo, e todos os pacientes receberam concomitantemente tratamentos considerados necessários pelo seu médico.

Pacientes a partir de 5 anos de idade com CVF acima de 40% do previsto

Alfadornase 2,5 mg uma vez ou duas vezes ao dia, administrado através de nebulizador a jato descartável Hudson T Up-draft II acoplado a um compressor Pulmo Aide, reduziu a incidência da primeira exacerbação no trato respiratório (infecção respiratória que requer antibióticos parenterais), além de melhorar o VEF1 médio quando comparado ao placebo, independentemente da idade e da CVF basal^3,4 .

A administração de Alfadornase reduziu o risco relativo de adquirir uma infecção do trato respiratório, em 27% e 29%, com a dose diária de 2,5 mg, uma vez ao dia e duas vezes ao dia, respectivamente . Os dados sugerem que os efeitos de Alfadornase em exacerbações do trato respiratório em pacientes mais velhos (> 21 anos) podem ser menores que aqueles observados em pacientes mais jovens, podendo a posologia de duas vezes ao dia ser necessária para os pacientes mais velhos. Pacientes com uma CVF basal > 85% também podem se beneficiar com dose duas vezes ao dia. A redução do risco de exacerbação respiratória, observada em pacientes tratados com Alfadornase persistiu durante todo o período de estudo de seis meses e não se correlaciona diretamente com a melhora do VEF1 durante as duas semanas iniciais da terapia.

Tabela 1 − Incidência da primeira infecção do trato respiratório com indicação de antibioticoterapia parenteral em um estudo controlado:

No período de oito dias do início do tratamento com Alfadornase , o VEF₁ médio aumentou em 7,9% nos pacientes que receberam uma dose ao dia e 9,0% nos que receberam duas doses ao dia, em comparação com os valores basais. O VEF1 médio observado durante seis meses de tratamento aumentou em 5,8% do estado basal no esquema de administração de 2,5 mg ao dia e 5,6% em relação ao valor basal no esquema de administração de 2,5 mg, duas vezes ao dia. Os pacientes que receberam placebo não apresentaram modificações médias significativas nas provas de função pulmonar.

Figura 1 – Alteração percentual média de VEF₁ em pacientes com idade > 5 anos e com CVF > 40% do previsto, em comparação com o valor basal:

Alfadornase também melhorou a qualidade de vida quando avaliada pela alteração do escore dos sintomas relacionados à FC, dias de internação, escore de dispneia (uma vez por dia), escore de variação de bem-estar (uma vez por dia) e os dias em casa devido a doença (uma vez por dia)³ .

Pacientes com idade entre 6-10 anos com CVF acima de 85% do previsto

Após dois anos de tratamento com Alfadornase 2,5 mg uma vez por dia, administrado através de um nebulizador Durable SideStream acoplado a um compressor PortaNeb, o benefício do tratamento observado para o VEF₁ nos pacientes tratados com Alfadornase foi de 3,2±1,2% do previsto (p = 0,006) quando comparado com placebo⁵ . Observou-se um aumento do VEF₁ até 48 semanas de tratamento. Aos 2 anos de tratamento, os pacientes que receberam Alfadornase mantiveram o VEF1 no valor basal, enquanto os pacientes no grupo controle apresentaram redução média do VEF₁ em comparação com o valor basal.

Figura 2 – Alteração absoluta média de VEF₁ em pacientes com idade entre 6 - 10 anos com CVF acima de 85% do previsto, em comparação com o valor basal:

Nessa população, um benefício maior em FEF25-75 (7,9 ± 2,3; p = 0,008) foi relatado em pacientes tratados com Alfadornase versus placebo, enquanto que a diferença nos valores de CVF (0,7±1,0; p = 0,51) não foi significativa.

O risco de exacerbações do trato respiratório diminuiu em 34% nos pacientes tratados com Alfadornase (p = 0,048). A análise dos dados não detectou nenhuma correlação entre esta resposta e a alteração no VEF₁ em 4 semanas ⁵.

Pacientes com idade inferior a 5 anos

Não foram realizados estudos clínicos de eficácia em pacientes com idade inferior a 5 anos.

Os resultados farmacocinéticos indicam que a administração de Alfadornase 2,5 mg através do nebulizador PARI BABY reutilizável acoplado ao compressor Proneb (= PariBoy) proporciona concentrações de DNase aos pulmões de pacientes com idade inferior a 5 anos semelhantes às concentrações atingidas com o nebulizador Pari LC Plus, com o mesmo compressor, aos pulmões das crianças mais velhas que têm mostrado responder a Alfadornase^{1, 2} .

A segurança nesta população é abordada no item “Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Alfadornase?".

Referências bibliográficas:

1. Wagener JS et al. Aerosol delivery and safety of recombinant human deoxyribonuclease in young children with cystic fibrosis: a bronchoscopic study. J Pediatr; v. 133, p. 486-491, 1998. (CDS Vs 1.0).
2. Final Report Genentech Study No Z0644g. A phase II, multicenter, open-label pilot study to determine the safety and deposition of a single daily dose of aerosolized Pulmozyme (dornase alfa) in young cystic fibrosis patients. 25 February 1997. (CDS Vs 1.0).
3. Fuchs HJ et al. Effect of aerosolized recombinant human DNase on exacerbations of respiratory symptoms and on pulmonary function in patients with cystic fibrosis. N Engl J Med, v. 331, p. 637- 642, 1994. (CDS Vs 1.0).
4. Final Report, Genentech Study No. Z0342g/Z0343g. A phase III, multicenter, double-blind, placebo-controlled, parallel study to evaluate the safety and efficacy of aerosolized recombinant human DNase I (rhDNase) inpatients with cystic fibrosis. February 10, 1993. (CDS Vs 1.0).
5. Quan JM et al. A two-year randomized, placebo-controlled trial of dornase alfa in young patients with cystic fibrosis with mild lung function abnormalities. J Pediatr; v. 139, p. 813-820, 2001. (CDS Vs 1.0).

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

Alfadornase contém proteína recombinante humana desoxirribonuclease I (rhDNase), que é uma versão geneticamente modificada da enzima que ocorre naturalmente em humanos que cliva o DNA extracelular. Alfadornase é administrado por meio da inalação de aerossol produzido por um sistema de nebulização de ar comprimido a jato.

Em pacientes portadores de fibrose cística (FC), a retenção de secreções viscosas purulentas nas vias aéreas contribui para a redução da função pulmonar e também para a exacerbação de infecções. A secreção pulmonar purulenta contém concentrações muito elevadas de DNA extracelular, um poliânion viscoso eliminado pelos leucócitos em degeneração que se acumulam em resposta à infecção. Alfadornase , in vitro, hidrolisa o DNA existente na expectoração dos portadores de FC, reduzindo a viscoelasticidade do escarro.

Farmacocinética

Absorção

Estudos de inalação, realizados em ratos e primatas não humanos, mostraram uma baixa porcentagem de absorção sistêmica de alfadornase (< 15% para ratos e < 2% para macacos). Coerentemente com esses resultados dos estudos em animais, a alfadornase administrada a pacientes sob a forma de aerossol por inalação apresentou baixa exposição sistêmica.

A absorção da alfadornase no trato gastrintestinal, após administração oral em ratos, foi desprezível. A DNase normalmente está presente no soro humano. A inalação de até 40 mg de alfadornase, por até seis dias, não resultou em elevação significativa da concentração sérica de DNase acima dos níveis endógenos normais. Não foi observado aumento na concentração sérica de DNase acima de 10 ng/mL. Após administração de 2,5 mg de alfadornase, duas vezes ao dia, por 24 semanas, as concentrações séricas médias da DNase não foram diferentes dos valores médios basais pré-tratamento de 3,5 ± 0,1 ng/mL, sugerindo baixa absorção sistêmica ou baixo acúmulo.

Distribuição

Estudos em ratos e macacos mostraram que, após administração intravenosa, a alfadornase foi rapidamente eliminada do soro. O volume inicial de distribuição foi semelhante ao volume sérico nesses estudos. A inalação de 2,5 mg de alfadornase resulta em concentração média de, aproximadamente, 3 mcg/mL de alfadornase no escarro, dentro de 15 minutos, em pacientes com fibrose cística. As concentrações de alfadornase no escarro diminuem rapidamente após a inalação.

Metabolização

Espera-se que a alfadornase seja metabolizada por proteases presentes nos fluidos biológicos.

Eliminação

Estudos com administração intravenosa em humanos sugerem meia-vida de eliminação do soro de três a quatro horas. Estudos em ratos e macacos também têm demonstrado que, após a administração intravenosa, a DNase é eliminada rapidamente do soro.

Os estudos em ratos indicaram que, após administração do aerossol, a meia-vida de eliminação da alfadornase dos pulmões é de 11 horas.

Em humanos, os níveis de DNase no escarro diminuíram abaixo da metade daqueles detectados imediatamente após a administração dentro de duas horas, mas os efeitos na reologia do escarro persistiram por mais de 12 horas.

Farmacocinética em populações especiais

Alfadornase foi avaliado em estudo aberto de duas semanas, em 98 pacientes com fibrose cística entre 3 meses a 9 anos de idade, sendo administrado diariamente na dose de 2,5 mg por inalação (65 com idade entre 3 meses e <5 anos, 33 com idade entre 5 a <10 anos). O lavado broncoalveolar (LBA) foi coletado 90 minutos após a primeira dose. O nebulizador reutilizável PARI BABY (que usa uma máscara facial, em vez de dispositivo bucal) foi utilizado em pacientes incapazes de inalar ou exalar continuamente pela boca durante todo o período de tratamento (54/65, 83% dos pacientes mais jovens e 2/33, 6% dos pacientes mais velhos). As concentrações de DNase do LBA foram detectáveis em todos os pacientes, mas mostraram ampla faixa de variação, de 0,007 a 1,8 mcg/mL. Após uma média de 14 dias de exposição, as concentrações séricas de DNase (média±desvio padrão) aumentaram em 1,1±1,6 ng/mL para o grupo de pacientes de idade entre 3 meses e <5 anos e 0,8±1,2 ng/mL para o grupo de pacientes de idade entre 5 a <10 anos. A relação entre lavado broncoalveolar ou a concentração sérica de DNase e efeitos adversos ou resultados clínicos é desconhecida.

Não se dispõe de dados farmacológicos em animais muito jovens ou geriátricos.

Segurança pré-clínica

Carcinogenicidade

Grupos de 60 ratos por sexo receberam alfadornase a 51, 101 ou 246 mcg/kg/dia para o trato respiratório inferior (TRI) por até dois anos. Dois grupos controle de mesmo tamanho receberam ar e veículo, respectivamente. A alfadornase foi bem tolerada, e não houve tipos incomuns de tumor ou aumento da incidência de tumores atribuíveis à oncogenicidade do produto em estudo no trato respiratório, outros órgãos ou tecidos no rato.

Mutagenicidade

Nenhuma evidência de potencial genotóxico foi encontrada na Prova de Ames, no teste do linfoma do camundongo, no teste de aberração cromossômica em linfócitos do sangue periférico humano cultivados e no teste de micronúcleo do camundongo.

Teratogenicidade

Os estudos da alfadornase em coelhos e roedores não evidenciaram teratogenicidade.

Prejuízo da fertilidade

Os estudos da alfadornase em ratos não evidenciaram danos à fertilidade.

Outros estudos

Em um estudo realizado em macacos cynomolgus fêmeas lactantes, que receberam doses elevadas de alfadornase por via intravenosa (100 mcg/kg em bolus seguidos de 80 mg/kg/hora durante seis horas), foram detectáveis baixas concentrações no leite materno (<0,1% das concentrações observadas no soro).

Em um estudo de toxicidade por inalação, para o TRI de quatro semanas, em ratos jovens, iniciado 22 dias pós-parto com doses de 0, 51, 102 e 260 mcg/kg/dia, a alfadornase mostrou-se bem tolerada, e não foram encontradas lesões no trato respiratório.