Precauções - Pitavastatina Cálcica Germed Pharma

Efeitos no músculo esquelético

Casos de miopatia e rabdomiólise com insuficiência renal aguda secundária à mioglobinúria foram relatados com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Pitavastatina Cálcica. Esses riscos podem ocorrer com qualquer nível de dose, mas aumentam de forma dependente da dose.

Pitavastatina Cálcica deve ser prescrito com cautela para pacientes com fatores de predisposição para miopatia. Esses fatores incluem idade avançada (≥ 65 anos), insuficiência renal e hipotireoidismo tratado inadequadamente. O risco de miopatia também pode ser aumentado com a administração concomitante de fibratos ou doses de niacina modificadoras de lipídeos. Pitavastatina Cálcica deve ser administrado com cautela para pacientes com função renal comprometida, pacientes idosos ou quando usado concomitantemente com fibratos ou doses de niacina modificadoras de lipídeos.

Casos de miopatia, incluindo rabdomiólise, foram relatados com os inibidores da HMG-CoA redutase coadministrados com colchicina, portanto Pitavastatina Cálcica deve ser prescrito com cautela quando usado concomitantemente com colchicina.

Foram relatados casos raros de miopatia necrotizante imunomediada (MNI), uma miopatia autoimune, associada com o uso de estatinas. MNI é caracterizada por: fraqueza do músculo proximal e elevação da creatinaquinase sérica, que persiste mesmo após a descontinuação do tratamento com estatinas; biópsia muscular mostrando miopatia necrotizante sem inflamação significativa; melhoras com agentes imunosupressores.

O tratamento com Pitavastatina Cálcica deve ser descontinuado se ocorrerem concentrações marcantemente elevadas de creatinaquinase (CK), se for diagnosticada ou houver suspeita de miopatia. O tratamento com Pitavastatina Cálcica também deve ser temporariamente suspenso em todos os pacientes com uma condição séria aguda sugestiva de miopatia, ou predisposição para o desenvolvimento de insuficiência renal secundária à rabdomiólise (por exemplo: sepse, hipotensão, desidratação, cirurgia maior, trauma, distúrbios metabólicos, endócrinos e eletrolíticos severos ou convulsões não controladas). Todos os pacientes devem ser avisados para relatar prontamente dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicáveis, particularmente se acompanhadas por malestar, febre ou se os sinais e sintomas musculares persistirem depois de descontinuar o tratamento com Pitavastatina Cálcica.

Insuficiência hepática

Foram relatados aumentos nas transaminases séricas [aspartato aminotransferase (AST)/transaminase glutâmica-oxaloacética sérica ou alanina aminotransferase (ALT)/transaminase glutâmica-pirúvica sérica] com inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Pitavastatina Cálcica. Na maior parte dos casos, as elevações foram transitórias e se resolveram ou melhoraram com a continuação do tratamento ou após uma breve interrupção do tratamento.

Nos estudos de Fase 2 placebo-controlados, a ALT > 3 vezes o limite superior de normalidade não foi observada nos grupos de placebo, Pitavastatina Cálcica 1 mg ou Pitavastatina Cálcica 2 mg. Um dos 202 pacientes (0,5%) que recebeu Pitavastatina Cálcica 4 mg teve ALT > 3 vezes o limite superior de normalidade.

É recomendado que os testes de enzimas hepáticas sejam realizados antes do início do Pitavastatina Cálcica e se aparecerem sinais e sintomas de insuficiência hepática.

Houve relatos raros, pós-comercialização, de casos de insuficiência hepática fatal e não fatal nos pacientes que tomam estatinas, incluindo Pitavastatina Cálcica. Se uma lesão hepática grave, com sintomas clínicos e/ou hiperbilirrubinemia, ou icterícia ocorrer durante o tratamento com Pitavastatina Cálcica, interromper o tratamento imediatamente. Se uma etiologia alternativa não for encontrada, não reiniciar Pitavastatina Cálcica.

Assim como outros inibidores da HMG-CoA redutase, Pitavastatina Cálcica deve ser usado com cautela em pacientes que consomem quantidades substanciais de álcool. Doença hepática ativa, que pode incluir elevações inexplicáveis persistentes da transaminase, é uma contraindicação para o uso de Pitavastatina Cálcica.

Alterações das funções endócrinas

Aumento nos níveis de HbA1c e glicemia em jejum foram relatados com os inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo Pitavastatina Cálcica.

Insuficiência renal

A dose de Pitavastatina Cálcica deve ser individualizada em pacientes com insuficiência renal moderada e severa (taxa de filtração glomerular 30 - 59 mL/min/1,73 m² e 15 - 29 mL/min/1,73 m² não recebendo hemodiálise, respectivamente) bem como em doença renal em estágio terminal recebendo hemodiálise.

Sistema cardiovascular

O efeito de Pitavastatina Cálcica na morbidade e mortalidade cardiovascular não foi determinado.

Gravidez categoria X - efeitos teratogênicos

Pitavastatina Cálcica é contraindicado em mulheres grávidas pois a segurança em mulheres grávidas não foi determinada e não há benefício aparente da terapia com Pitavastatina Cálcica durante a gravidez. Como os inibidores da HMG-CoA redutase diminuem a síntese de colesterol e, possivelmente a síntese de outras substâncias biologicamente ativas derivadas do colesterol, Pitavastatina Cálcica pode causar dano fetal quando administrado em mulheres grávidas. Pitavastatina Cálcica deve ser descontinuado se a paciente engravidar. Os dados publicados sobre o uso de Pitavastatina Cálcica são limitados e insuficientes para determinar um risco associado à droga de malformações congênitas maiores ou aborto espontâneo. Em estudos de reprodução em animais, não foram observadas toxicidade embrio-fetal ou malformações congênitas quando ratas e coelhas grávidas foram submetidas à administração oral de Pitavastatina Cálcica durante a organogênese, sob exposições correspondentes, respectivamente, a 22 e 4 vezes a dose máxima humana recomendada (MRHD).

O risco estimado de maiores defeitos congênitos e aborto espontâneo para a população indicada é desconhecido. Efeitos adversos na gravidez ocorrem independentemente da saúde da mãe ou do uso de medicamentos.

Dados limitados publicados de Pitavastatina Cálcica não reportaram um risco associado à droga de malformações congênitas maiores ou aborto espontâneo. Raros relatos de anomalias congênitas foram recebidos após exposição intrauterina a inibidores da HMG-CoA redutase. Em uma revisão que acompanhou prospectivamente cerca de 100 gestações de mulheres expostas a outros inibidores da HMG-CoA redutase, as incidências de anomalias congênitas, abortos espontâneos e mortes fetais/natimortos não excederam a taxa esperada na população geral. O número de casos é adequado para excluir um aumento de anomalias congênitas maior ou igual do que 3 a 4 vezes a incidência histórica. Em 89% das gestações acompanhadas prospectivamente, o tratamento medicamentoso foi iniciado antes da gravidez e suspenso durante o primeiro trimestre quando a gravidez foi identificada.

Estudos de toxicidade reprodutiva mostraram que a Pitavastatina Cálcica atravessa a placenta em ratos e é detectada nos tecidos fetais a ≤ 36% das concentrações plasmáticas maternas, após uma dose única de 1 mg/Kg/dia durante a gestação.

Foram realizados estudos de desenvolvimento embriofetal em ratas prenhas tratadas com 3, 10 e 30 mg/Kg/dia de Pitavastatina Cálcica, por sonda oral, durante a organogênese. Não foram observados efeitos adversos a 3 mg/Kg/dia, exposições sistêmicas 22 vezes a exposição sistêmica humana a 4 mg/dia com base na AUC.

Estudos de desenvolvimento embriofetal foram realizados em coelhas prenhas tratadas com 0,1; 0,3 e 1 mg/Kg/dia de Pitavastatina Cálcica, por sonda oral, durante o período de organogênese fetal.

Toxicidade materna, consistindo de peso corporal reduzido e aborto, foi observada em todas as doses testadas (4 vezes a exposição sistêmica humana a 4 mg/dia com base na AUC).

Em estudos perinatais/pós-natais em ratas prenhas recebendo doses por sonda oral de Pitavastatina Cálcica de 0,1; 0,3; 1; 3; 10 e 30 mg/Kg/dia da organogênese até o desmame, a toxicidade materna consistindo de mortalidade com ≥ 0,3 mg/Kg/dia e a lactação comprometida em todas as doses contribuiu para a redução na sobrevivência dos neonatos em todos os grupos de dose (0,1 mg/Kg/dia representa aproximadamente 1 vez a exposição sistêmica humana na dose de 4 mg/dia com base na AUC).

Lactação

Pitavastatina Cálcica é contraindicado durante a amamentação. Não há informação disponível sobre os efeitos do medicamento no bebê amamentado ou sobre os efeitos na produção do leite materno. Contudo, foi demonstrado que uma outra droga dessa classe passa para o leite materno.

Devido ao risco potencial de reações adversas sérias no bebê amamentando as pacientes devem ser aconselhadas de que a amamentação não é recomendada durante o tratamento com Pitavastatina Cálcica.

Contracepção

Pitavastatina Cálcica pode causar dano fetal quando administrado a mulheres grávidas. Mulheres com potencial reprodutivo devem ser aconselhadas a utilizar um método contraceptivo eficaz durante o tratamento com Pitavastatina Cálcica.

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia de Pitavastatina Cálcica em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso geriátrico

Dos 2.800 pacientes randomizados para Pitavastatina Cálcica 1 mg a 4 mg nos estudos clínicos controlados, 1.209 (43%) tinham 65 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças significativas na eficácia ou segurança entre os pacientes idosos e os mais jovens. Contudo, a maior sensibilidade de alguns indivíduos mais velhos não pode ser excluída.

Carcinogênese, mutagênese e danos à fertilidade

Em um estudo de carcinogenicidade de 92 semanas em camundongos recebendo Pitavastatina Cálcica, na dose máxima tolerada de 75 mg/Kg/dia, com exposições sistêmicas máximas (AUC) 26 vezes a exposição clínica máxima a 4 mg/dia, houve ausência de tumores relacionados com a droga.

Em um estudo de carcinogenicidade de 92 semanas em ratos recebendo Pitavastatina Cálcica a 1, 5 e 25 mg/Kg/dia por sonda oral, houve um aumento significativo na incidência de tumores da célula folicular da tireoide a 25 mg/Kg/dia, que representa 295 vezes as exposições sistêmicas humanas com base na AUC da dose máxima para humanos de 4 mg/dia.

Em um estudo de carcinogenicidade de 26 semanas em camundongos transgênicos (Tg rasH2), onde os animais receberam Pitavastatina Cálcica a 30, 75 e 150 mg/Kg/dia por sonda oral, não foram observados tumores clinicamente significativos.

A Pitavastatina Cálcica não foi mutagênica no teste de Ames com Salmonella typhimurium e Escherichia coli com e sem ativação metabólica, no teste de micronúcleo após a administração única em camundongos e administrações múltiplas em ratos, no teste de síntese de DNA não programada em ratos e no ensaio de Comet em camundongos. No teste de aberração cromossômica, foi observada clastogenicidade nas doses mais altas testadas que também induziram altos níveis de citotoxicidade.

A Pitavastatina Cálcica não teve efeitos adversos na fertilidade dos ratos machos e fêmeas nas doses orais de 10 e 30 mg/Kg/dia, respectivamente, em exposições sistêmicas 56 e 354 vezes a exposição clínica a 4 mg/dia com base na AUC.

O tratamento com Pitavastatina Cálcica em coelhos resultou em mortalidade em machos e fêmeas recebendo 1 mg/Kg/dia (30 vezes a exposição sistêmica clínica a 4 mg/dia com base na AUC) e recebendo uma dose mais alta durante um estudo de fertilidade. Apesar da causa da morte não ter sido determinada, os coelhos tinham sinais macroscópicos de toxicidade renal (rins esbranquiçados), indicativo de possível isquemia. Doses mais baixas (15 vezes a exposição sistêmica em humanos) não mostraram toxicidade significativa em adultos machos e fêmeas.

Contudo, foi observada redução nas implantações, aumento nas reabsorções e redução na viabilidade dos fetos.

Toxicidade no sistema nervoso central (SNC)

Lesões vasculares no SNC, caracterizadas por hemorragias perivasculares, edema e infiltração celular mononuclear dos espaços perivasculares, foram observadas em cães tratados com vários outros membros dessa classe de droga. Uma droga quimicamente semelhante nessa classe produziu degeneração do nervo ótico dependente da dose (degeneração Walleriana das fibras retino-geniculadas) em cães, numa dose que produziu concentrações plasmáticas da droga cerca de 30 vezes mais altas do que a concentração média da droga em humanos tomando a dose mais alta recomendada. Não foi observada degeneração Walleriana com Pitavastatina Cálcica. Foi observada catarata e opacidade do cristalino nos cães tratados por 52 semanas ao nível de dose de 1 mg/Kg/dia (9 vezes a exposição clínica na dose máxima para humanos de 4 mg/dia com base nas comparações da AUC).

Efeito sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não existe um padrão nos eventos adversos que sugira que os pacientes utilizando Pitavastatina Cálcica não apresentem nenhum comprometimento na capacidade de dirigir e utilizar máquinas perigosas, mas deve-se levar em consideração que há relatos de tontura e sonolência durante o tratamento com Pitavastatina Cálcica.

Este medicamento causa malformação ao bebê durante a gravidez.

Este medicamento contém lactose. Portanto, deve ser usado com cautela em pacientes que apresentem intolerância à lactose.