Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Peyona?
Resultados de Eficácia
A eficácia clínica do Citrato de Cafeína foi avaliada em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo cego, que comparou Citrato de Cafeína e placebo em 85 recém-nascidos prematuros (idade de gestação entre 28 e <33 semanas) com apneia da prematuridade. As crianças receberam uma dose de ataque de 20 mg/kg de Citrato de Cafeína por via intravenosa. Após, foi administrada uma dose diária de manutenção de 5 mg/kg de Citrato de Cafeína por via oral ou intravenosa (através de uma sonda de alimentação) por 10-12 dias.
O protocolo permitiu a recuperação dos pacientes com a utilização do Citrato de Cafeína, nos casos em que a apneia continuou sem controle. Nestes casos, os bebês receberam uma segunda dose de 20 mg/kg de Citrato de Cafeína, entre o primeiro dia do tratamento e o oitavo.
O número de dias sem apneia foi maior no grupo tratado com Citrato de Cafeína (3,0 dias comparado com 1,2 dias no grupo placebo, P = 0,005), além disso, o percentual de pacientes sem episódios de apneia durante um intervalo ≥ 8 dias também foi mais elevado (22% com cafeína versus 0% com placebo).01
Em um estudo multicêntrico e controlado com placebo (n = 2006) foram investigados resultados no curto e longo prazo (18-21 meses) em recém-nascidos prematuros tratados com Citrato de Cafeína.
Os bebês que receberam Citrato de Cafeína ingeriram uma dose de ataque de 20 mg/kg, seguido de uma dose diária de manutenção de 5 mg/kg. Se a apneia persistia, a dose de manutenção diária podia ser aumentada para 10 mg/kg como dose máxima. A dose de manutenção foi ajustada uma vez por semana, dependendo da mudança de peso, e poderia ser administrada por via oral quando a criança tolerava a nutrição enteral plena.
O tratamento com cafeína reduziu a taxa de displasia broncopulmonar e melhorou a taxa de sobrevivência sem comprometimento neurológico.
A magnitude e a propensão dos efeitos da cafeína sobre a morte e incapacidades diferiram dependendo do grau de suporte respiratório necessário para os bebês no momento da randomização.
Tais fatos indicaram um maior efeito benéfico para as crianças que receberam apoio respiratório [como podemos ver na tabela de oportunidade (95%) para morte e invalidez, veja abaixo].
Morte e invalidez no subgrupo de suporte respiratório no início do estudo:
| Subgrupos | Razão de Possibilidades (IC 95%) |
| Sem Apoio | 1,32 (0,81 a 2,14) |
| Apoio não invasivo | 0,73 (0,52 a 1,03) |
| Tubo endotraqueal | 0,73 (0,57 a 0,94) |
Referências Bibliográficas:
1. Erenberg A, Leff RD, Haack DG, Mosdell KW, Hicks GM, Wynne BA. Caffeine citrate for the treatment of apnea of prematurity: a double-blind, placebo-controlled study. In: Pharmacotherapy. Vol. 20, Issue 6, Pages 644-52 ; 2000.
2. Davis PG, Schmidt B, Roberts RS, Doyle LW, Asztalos E, Haslam R, Sinha S, Tin W. Caffeine for Apnea of Prematurity trial: benefits may vary in subgroups. In: The Journal of pediatrics, Vol 156, Issue 3, Pages 382-7.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
A cafeína está estruturalmente relacionada às metilxantinas, teofilina e teobromina.
A maioria de seus efeitos foi atribuída ao antagonismo dos receptores de adenosina, ambos os subtipos A1 e A2A, demonstrados em ensaio de ligação de receptores e observados em concentrações que se aproximam daquelas terapeuticamente atingidas nessa indicação.
A principal ação da cafeína é como um estimulante do SNC. Essa é a base do efeito da cafeína na apneia da prematuridade, para a qual vários mecanismos já foram propostos para suas ações, incluindo:
- Estímulo do centro respiratório;
- Aumento da frequência respiratória;
- Diminuição do limiar para hipercapnia;
- Aumento da resposta à hipercapnia;
- Aumento do tônus musculoesquelético;
- Diminuição da fadiga do diafragma;
- Aumento da taxa metabólica; e
- Aumento do consumo de oxigênio.
Os estudos clínicos controlados com placebo em recém-nascidos com apneia da prematuridade mostraram que o Citrato de Cafeína diminuiu o número e/ou a frequência dos eventos de apneia e, em cerca de 25% dos casos, a apneia foi eliminada.
Propriedades Farmacocinéticas
O Citrato de Cafeína dissolve-se imediatamente em solução aquosa. A porção de citrato é rapidamente metabolizada na infusão ou ingestão.
Absorção
O início da ação da cafeína deste medicamento ocorre em minutos após o início da infusão. Após a administração oral de 10 mg de cafeína base/kg a recém-nascidos prematuros, o pico de concentração plasmática (Cmáx) de cafeína varia de 6 a 10 mg/L e o tempo médio para atingir o pico de concentração (tmáx) varia de 30 minutos a 2 horas. A alimentação não afeta o tmáx.
Distribuição
A cafeína é rapidamente distribuída no cérebro após a administração de Citrato de Cafeína. As concentrações de cafeína no líquor de recém-nascidos prematuros se aproximam dos níveis plasmáticos. O volume médio de distribuição (Vd) da cafeína em crianças (0,8 - 0,9 L/kg) é ligeiramente maior do que em adultos (0,6 L/kg). Os dados da ligação proteica plasmática não estão disponíveis para recém-nascidos ou crianças. Em adultos, a ligação plasmática proteica média in vitro é relatada como sendo de aproximadamente 36%.
Metabolismo
O metabolismo da cafeína em recém-nascidos prematuros é muito limitado devido aos seus sistemas enzimáticos hepáticos imaturos e a maioria da substância ativa é eliminada pela urina.
O citocromo hepático P450 1A2 (CYP1A2) está envolvido na biotransformação da cafeína em indivíduos mais velhos.
A interconversão entre a cafeína e a teofilina foi relatada em recém-nascidos prematuros; os níveis de cafeína são de aproximadamente 25% dos níveis de teofilina após a administração da mesma e espera-se que aproximadamente 3-8% da cafeína administrada seja convertida em teofilina.
Eliminação
Em crianças pequenas, a eliminação de cafeína é muito mais lenta do que em adultos devido à função renal e/ou hepática imatura. Nos recém-nascidos, a depuração da cafeína é quase inteiramente através da excreção renal. A meia-vida média (t1/2) e a fração excretada de cafeína inalterada na urina (Ae) em crianças estão inversamente relacionadas à idade gestacional/pós-concepcional. Em recém-nascidos, a t1/2 é de aproximadamente 3-4 dias e a Ae é de aproximadamente 86% (dentro de 6 dias). A partir dos 9 meses de idade, o metabolismo da cafeína se aproxima daquele observado em adultos (t1/2 = 5 horas e Ae = 1%).
Não foram conduzidos estudos que examinam a farmacocinética da cafeína em recém-nascidos com insuficiência renal ou hepática.