Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Perjeta?
Experiência em estudos clínicos
Uma vez que os estudos clínicos são conduzidos sob condições muito variáveis, a frequências de reações adversas observadas nos ensaios clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as frequências nos ensaios clínicos de um outro medicamento e podem não refletir as frequências observadas na prática clínica.
Câncer de Mama Mestastático
As reações adversas (RADs) descritas na tabela 1 foram identificadas em 804 pacientes com câncer de mama HER2- positivo tratados no estudo cleopatra. Pacientes foram randomizados para receber tanto Perjeta® em combinação com trastuzumabe e docetaxel ou placebo em combinação com trastuzumabe e docetaxel. A duração média do tratamento no estudo foi de 18,1 meses por paciente no grupo tratado com Perjeta® e 11,8 meses para os pacientes no grupo tratado com placebo. Nenhum ajuste de dose foi permitido para Perjeta® ou trastuzumabe. Reações adversas que resultaram em descontinuação definitiva de todos os tratamentos do estudo foram 6% no grupo tratado com Perjeta® e 5% para os pacientes no grupo tratado com placebo. A reação adversa mais comum (> 1%) que levou à descontinuação do tratamento completo do estudo foi disfunção ventricular esquerda (1% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta® e 2% dos pacientes no grupo tratado com placebo). As reações adversas mais comuns que levaram a descontinuação do docetaxel apenas foram edema, fadiga, edema periférico, neuropatia periférica, neutropenia, distúrbio ungueal e derrame pleural. A Tabela 1 apresenta as reações adversas que ocorreram em pelo menos 10% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta®. O perfil de segurança de Perjeta® permaneceu inalterado com um adicional de 2,75 anos de follow-up (acompanhamento médio total de 50 meses) no estudo cleopatra.
As reações adversas mais comuns (>30%) observadas com Perjeta® em combinação com trastuzumabe e docetaxel foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, rash e neuropatia periférica. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia, diarreia, neuropatia periférica, anemia, astenia e fadiga. Um aumento na incidência de neutropenia febril foi observado em pacientes asiáticos em ambos os braços de tratamento, em comparação com pacientes de outras raças e de outras regiões geográficas. Entre os doentes asiáticos, a incidência de neutropenia febril foi maior no grupo tratado com Perjeta® (26%) em comparação com o grupo tratado com placebo (12%).
Tabela 1 – Resumo das RADs muito comuns (> 10%) em pacientes do grupo tratado com Perjeta no estudo Cleopatra:
| Classe de sistema orgânico | Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=407 Frequência % | Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=397 Frequência % | ||
| --- | Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | Todos os graus % | Graus 3 – 4 % |
| Distúrbios gerais e condições do local de aplicação | ||||
| Fadiga | 37 | 2 | 37 | 3 |
| Inflamação de mucosa | 28 | 1 | 20 | 1 |
| Astenia (desânimo) | 26 | 2 | 30 | 2 |
| Edema periférico (inchaço nas mãos e pés) | 23 | 0,5 | 30 | 0,8 |
| Febre | 19 | 1 | 18 | 0,5 |
| Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo | ||||
| Alopecia (queda de cabelo) | 61 | 0 | 60 | 0,3 |
| Rash (erupção cutânea) | 34 | 0,7 | 24 | 0,8 |
| Distúrbio ungueal (alterações nas unhas) | 23 | 1 | 23 | 0,3 |
| Prurido (coceira) | 14 | 0 | 10 | 0 |
| Pele seca | 11 | 0 | 4 | 0 |
| Distúrbios gastrintestinais | ||||
| Diarreia | 67 | 8 | 46 | 5 |
| Náusea | 42 | 1 | 42 | 0,5 |
| Vômito | 24 | 1 | 24 | 2 |
| Estomatite (inflamação da boca) | 19 | 0,5 | 15 | 0,3 |
| Constipação | 15 | 0 | 25 | 1 |
| Distúrbios do sangue e do sistema linfático | ||||
| Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo de glóbulos brancos -no sangue) | 53 | 49 | 50 | 46 |
| Anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) | 23 | 2 | 19 | 4 |
| Leucopenia (diminuição na contagem de glóbulos brancos no sangue) | 18 | 12 | 20 | 15 |
| Neutropenia febril* (febre na vigência de diminuição de neutrófilos no sangue) | 14 | 13 | 8 | 7 |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||
| Neuropatia periférica (lesão de nervo periférico) | 32 | 3 | 34 | 2 |
| Dor de cabeça | 21 | 1 | 17 | 0,5 |
| Disgeusia (alteração do paladar) | 18 | 0 | 16 | 0 |
| Tontura | 13 | 0,5 | 12 | 0 |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo | ||||
| Mialgia (dor muscular) | 23 | 1 | 24 | 0,8 |
| Artralgia (dor nas articulações) | 15 | 0,2 | 16 | 0,8 |
| Infecções e infestações | ||||
| Infecções do trato respiratório superior | 17 | 0,7 | 13 | 0 |
| Nasofaringite (resfriado) | 12 | 0 | 13 | 0,3 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||
| Dispneia (dificuldade em respirar) | 14 | 1 | 16 | 2 |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
| Redução do apetite | 29 | 2 | 26 | 2 |
| Distúrbios oculares | ||||
| Aumento do lacrimejamento | 14 | 0 | 14 | 0 |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||
| Insônia | 13 | 0 | 13 | 0 |
*Nesta tabela, esta indica uma reação adversa que tem sido relatada em associação com um desfecho fatal.
As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% (dos pacientes no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo Cleopatra):
- Infecções e infestações: Paroníquia (7% no grupo tratado com Perjeta® vs. 4% no grupo tratado com placebo).
Reações adversas reportadas em pacientes recebendo Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) após a descontinuação de docetaxel
No estudo Cleopatra, as reações adversas foram relatadas com menos frequência após a descontinuação do tratamento com docetaxel. Todas as reações adversas no grupo tratado com Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) ocorreram em < 10% dos pacientes, com a exceção de diarreia (19%), infecção do trato respiratório superior (13%), exantema (12%), dor de cabeça (11%), e fadiga (11%).
Tratamento de neoadjuvante de câncer de mama (Neosphere)
No estudo Neosphere, as reações adversas mais comuns observadas com Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, administrados durante 4 ciclos, foram semelhantes aos observados no grupo tratado com Perjeta® no estudo Cleopatra. As reações adversas mais comuns (> 30%) foram alopecia, neutropenia, diarreia e náusea.
As reações adversas NCI-CTCAE (versão 3) graus 3 – 4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, leucopenia e diarreia. Neste grupo, um doente interrompeu o tratamento neoadjuvante permanentemente, devido a um evento adverso. A Tabela 2 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® para o câncer de mama no estudo Neosphere.
Tabela 2 – Resumo das reações adversas muito comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® no estudo Neosphere:
| Classe de sistema orgânico | Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=107 Frequência | Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=107 Frequência % | Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) n=108 Frequência % | Perjeta® + docetaxel n=108 Frequência % | ||||
| Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | |
| Distúrbios gerais e condições do local de aplicação | ||||||||
| Fadiga | 27 | 0 | 26 | 0,9 | 12 | 0 | 26 | 1 |
| Inflamação de mucosas | 21 | 0 | 26 | 2 | 2 | 0 | 26 | 0 |
| Astenia (desânimo) | 18 | 0 | 21 | 2 | 2 | 0 | 16 | 2 |
| Febre | 10 | 0 | 17 | 0 | 8 | 0 | 9 | 0 |
| Edema periférico (inchaço nas mãos e pés) | 10 | 0 | 3 | 0 | 0,9 | 0 | 5 | 0 |
| Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo | ||||||||
| Alopecia (queda de cabelo) | 66 | 0 | 65 | 0 | 3 | 0 | 67 | 0 |
| Rash (erupção cutânea) | 21 | 2 | 26 | 0,9 | 11 | 0 | 29 | 1 |
| Distúrbios gastrintestinais | ||||||||
| Diarreia | 34 | 4 | 46 | 6 | 28 | 0 | 54 | 4 |
| Náusea | 36 | 0 | 39 | 0 | 14 | 0 | 36 | 1 |
| Estomatite (inflamação da boca) | 7 | 0 | 18 | 0 | 5 | 0 | 10 | 0 |
| Vômito | 12 | 0 | 13 | 0 | 5 | 0 | 16 | 2 |
| Distúrbios do sangue e do sistema linfático | ||||||||
| Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo glóbulos brancos - no sangue) | 64 | 59 | 50 | 45 | 0,9 | 0,9 | 65 | 57 |
| Leucopenia (diminuição na contagem de glóbulos brancos no sangue) | 21 | 11 | 9 | 5 | 0 | 0 | 14 | 9 |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||||||
| Disgeusia (alteração do paladar) | 10 | 0 | 15 | 0 | 5 | 0 | 7 | 0 |
| Dor de cabeça | 11 | 0 | 11 | 0 | 14 | 0 | 13 | 0 |
| Neuropatia sensorial periférica (lesão sensorial de nervo periférico) | 12 | 0,9 | 8 | 0,9 | 2 | 0 | 11 | 0 |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo | ||||||||
| Mialgia (dor muscular) | 22 | 0 | 22 | 0 | 9 | 0 | 21 | 0 |
| Artralgia (dor nas articulações) | 8 | 0 | 10 | 0 | 5 | 0 | 10 | 0 |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||||||
| Redução do apetite | 7 | 0 | 14 | 0 | 2 | 0 | 15 | 0 |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||||||
| Insônia | 11 | 0 | 8 | 0 | 4 | 0 | 9 | 0 |
As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo Neosphere: (Ptz = Perjeta®; H = Herceptin® [trastuzumabe], D = Docetaxel):
- Distúrbios do sangue e do sistema linfático: anemia (7% no braço H + D, 3% no braço Ptz + H + D, 5% no braço Ptz + H e 9% no braço Ptz + D), neutropenia febril (7% no braço H + D, 8% no braço Ptz + H + D, 0% no braço Ptz + H e 7% no braço Ptz + D).
- Distúrbios do sistema nervoso: tonturas (4% no grupo H + D, 3% no braço Ptz + H + D, 6% no braço Ptz + H e 3% no braço Ptz + D).
- Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (3% no grupo H + D, 5% no braço Ptz + H + D, 2% no braço Ptz + H e 7% no braço Ptz + D).
- Distúrbios oculares: aumento do lacrimejamento (2% no grupo H + D, 4% no braço Ptz + H + D, 0,9% no braço Ptz + H, e de 4% no braço Ptz + D).
Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (Tryphaena)
No estudo Tryphaena, quando Perjeta® foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel por 3 ciclos após 3 ciclos de FEC, as reações adversas mais frequentes (> 30%) foram diarreia, náuseas, alopecia, neutropenia, vômitos e fadiga. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, diarreia, disfunção ventricular esquerda, anemia, dispneia, náusea e vômito.
Da mesma forma, quando Perjeta® foi administrado em combinação com docetaxel, carboplatina, e Herceptin® (trastuzumabe) durante 6 ciclos, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, alopecia, neutropenia, náusea, fadiga, vómitos, anemia e trombocitopenia. As RADs graus 3-4 do NCI-CTCAE (versão 3.0) mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, anemia, leucopenia, diarreia, trombocitopenia, vômitos, fadiga, aumento da ALT, hipocalemia e hipersensibilidade.
As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante ocorreram em 7% dos pacientes recebendo Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, após FEC, e em 8% dos pacientes recebendo Perjeta® em combinação com TCH. As reações adversas mais comuns (>2%) que resultaram em uma descontinuação permanente de Perjeta® foram disfunção ventricular esquerda, hipersensibilidade e neutropenia. A tabela 3 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® para o câncer de mama no estudo Tryphaena.
Tabela 3 – Resumo das reações adversas mais comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® no estudo Tryphaena:
| Classe de sistema orgânico | Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe)+ FEC seguido por Perjeta® + Herceptin® + docetaxel n=72 Frequência% | Perjeta®+ Herceptin® (trastuzumabe)+ docetaxe l após FEC n=75 Frequência% | Perjeta® + TCH n=76 Frequência% | |||
| Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | |
| Distúrbios gerais e condições do local de aplicação | ||||||
| Fadiga | 36 | 0 | 36 | 0 | 42 | 4 |
| Inflamação da mucosa | 24 | 0 | 20 | 0 | 17 | 1 |
| Febre | 17 | 0 | 9 | 0 | 16 | 0 |
| Astenia (desânimo) | 10 | 0 | 15 | 1 | 13 | 1 |
| Edema periférico | 11 | 0 | 4 | 0 | 9 | 0 |
| Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo | ||||||
| Alopecia (queda de cabelo) | 49 | 0 | 52 | 0 | 55 | 0 |
| Rash (erupções cutâneas) | 19 | 0 | 11 | 0 | 21 | 1 |
| Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (reação de pele em que surgem bolinhas nas palmas das mãos e plantas dos pés) | 7 | 0 | 11 | 0 | 8 | 0 |
| Pele seca | 6 | 0 | 9 | 0 | 11 | 0 |
| Distúrbios gastrintestinais | ||||||
| Diarreia | 61 | 4 | 61 | 5 | 72 | |
| Náusea | 53 | 0 | 53 | 3 | 45 | 0 |
| Vômito | 40 | 0 | 36 | 3 | 39 | |
| Dispepsia | 25 | 1 | 8 | 0 | 22 | 0 |
| Constipação | 18 | 0 | 23 | 0 | 16 | 0 |
| Estomatite (dor no estômago) | 14 | 0 | 17 | 0 | 12 | 0 |
| Distúrbios do sangue e do sistema linfático | ||||||
| Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos - um tipo de glóbulo branco no sangue) | 51 | 47 | 47 | 43 | 49 | 46 |
| Leucopenia (diminuição na contagem de glóbulos brancos no sangue) | 22 | 19 | 16 | 12 | 17 | 12 |
| Anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) | 19 | 1 | 9 | 4 | 38 | 17 |
| Neutropenia febril (febre na vigência de diminuição de neutrófilos no sangue) | 18 | 18 | 9 | 9 | 17 | 17 |
| Trombocitopenia (redução das plaquetas, que auxiliam na coagulação do sangue) | 7 | 0 | 1 | 0 | 30 | 12 |
| Distúrbios do sistema imune | ||||||
| Hipersensibilidade (reações alérgicas) | 10 | 3 | 1 | 0 | 12 | 3 |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||||
| Cefaleia (dor de cabeça) | 22 | 0 | 15 | 0 | 17 | 0 |
| Disgeusia (alteração do paladar) | 11 | 0 | 13 | 0 | 21 | 0 |
| Tontura | 8 | 0 | 8 | 1 | 16 | 0 |
| Neuropatia periférica | 6 | 0 | 1 | 0 | 11 | 0 |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo | ||||||
| Mialgia (dor muscular) | 17 | 0 | 11 | 1 | 11 | 0 |
| Artralgia (dor nas articulações) | 11 | 0 | 12 | 0 | 7 | 0 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||||
| Dispneia (dificuldade em respirar) | 13 | 0 | 8 | 3 | 11 | 1 |
| Epistaxe | 11 | 0 | 11 | 0 | 16 | 1 |
| Tosse | 10 | 0 | 5 | 0 | 12 | 0 |
| Dor orofaringeal (dor na garganta) | 8 | 0 | 7 | 0 | 12 | 0 |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||||
| Redução de apetite | 21 | 0 | 11 | 0 | 21 | 0 |
| Distúrbios oculares | ||||||
| Aumento do lacrimejamento | 13 | 0 | 5 | 0 | 8 | 0 |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||||
| Insônia | 11 | 0 | 13 | 0 | 21 | 0 |
| Exames complementares de diagnóstico | ||||||
| Aumento da ALT (enzima do fígado) | 7 | 0 | 3 | 0 | 11 | 4 |
FEC=5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida / TCH=docetaxel, carboplatina, Herceptin®.
As seguintes reações adversas comuns foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante e ocorreram mais frequentemente no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo Tryphaena: (Ptz= Perjeta® ; H= Herceptin® (trastuzumabe); D=docetaxel; FEC=fluoracil, epirubicina e ciclofosfamida; TCH = docetaxel, carboplatina e Herceptin [trastuzumabe]):
- Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: distúrbio nas unhas (10% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 7% no braço FEC / Ptz + H + D, e 9% no braço Ptz + TCH), paroníquia (0% no Ptz +H + FEC / Ptz + H + D e de 1% em ambos os braços FEC/ Ptz + H+D e Ptz + TCH), prurido (3% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 4% no braço FEC / Ptz + H + D, e 4% no braço Ptz + TCH).
- Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (8,3% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 4,0% no braço FEC / Ptz + H + D, e 2,6% no braço Ptz + TCH), nasofaringite (6,9% no braço Ptz + H + FEC / Ptz + H + D, 6,7% no braço FEC / Ptz + H + D, e 7,9% no braço Ptz + TCH).
Tratamento adjuvante de câncer de mama (Aphinity)
As reações adversas descritas na tabela 4 foram identificadas em 4769 pacientes com câncer de mama inicial HER2- positivo tratados no estudo Aphinity. Pacientes foram randomizados para receber Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia ou placebo em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia. As reações adversas que resultaram na descontinuação permanente de qualquer terapia de estudo foram 13% em pacientes no grupo tratado com Perjeta® e 12% em pacientes no grupo tratado com placebo.
Reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de Perjeta® ou placebo ocorreram em 7% e 6%, respectivamente. As reações adversas mais comuns (>0,5%) que resultaram em descontinuação permanente em qualquer tratamento do estudo foram diminuição da fração de ejeção, neuropatia periférica, diarreia e insuficiência cardíaca.
A tabela 4 demonstra reações adversas que ocorreram em, pelo menos, 10% dos pacientes no grupo tratado com Perjeta®.
Quando Perjeta® foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, náuseas, alopecia, fadiga e vômitos. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, diarreia, queda na contagem de neutrófilos, queda na contagem de células brancas sanguíneas, anemia, leucopenia, fadiga, náusea e estomatite.
A incidência de diarreia, todos os graus, foi mais alta quando a quimioterapia foi administrada com a terapia alvo (61% no grupo tratado com Perjeta® vs. 34% no grupo tratado com placebo), e mais alta quando administrada com quimioterapia sem antraciclina (85% no grupo tratado com Perjeta® vs. 62% no grupo tratado com placebo) em comparação a terapia com antraciclina (67% no grupo tratado com Perjeta® vs. 41% no grupo tratado com placebo). A incidência de diarreia durante o período que a terapia alvo foi administrada sem quimioterapia foi 18% no grupo tratado com Perjeta® vs. 9% no grupo tratado com placebo. A duração mediana de diarreia de todos os graus foi de 8 dias para o grupo tratado com Perjeta® vs. 6 dias para o grupo tratado com placebo. A duração mediana de diarreia grau 3 foi 20 dias para o grupo tratado com Perjeta® vs. 8 dias no grupo tratado com placebo. Mais pacientes precisaram de hospitalização por diarreia como evento adverso grave no grupo tratado com Perjeta® (2,4%) do que no grupo tratado com placebo (0,7%).
Tabela 4 – Resumo das reações adversas que ocorreram em > 10% dos pacientes do grupo tratado com Perjeta® no estudo Aphinity:
| Classe de sistema orgânico/ Reações adversas | Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia n=2364 Frequência % | Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia n=2405 Frequência % | ||
| Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | |
| Distúrbios gerais e condições do local de aplicação | ||||
| Fadiga | 49 | 4 | 44 | 3 |
| Inflamação de mucosa | 23 | 2 | 19 | 0,7 |
| Astenia (desânimo) | 21 | 1 | 21 | 2 |
| Febre | 20 | 0,6 | 20 | 0,7 |
| Edema periférico | 17 | 0 | 20 | 0,2 |
| Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo | ||||
| Alopecia (queda de cabelo) | 67 | <0,1 | 67 | <0,1 |
| Rash (erupção cutânea) | 26 | 0,4 | 20 | 0,2 |
| Prurido (coceira) | 14 | 0,1 | 9 | <0,1 |
| Pele seca | 13 | 0,1 | 11 | <0,1 |
| Distúrbio ungueal (alteração nas unhas) | 12 | 0,2 | 12 | 0,1 |
| Distúrbios gastrintestinais | ||||
| Diarreia | 71 | 10 | 45 | 4 |
| Náusea | 69 | 2 | 65 | 2 |
| Vômito | 32 | 2 | 30 | 2 |
| Constipação | 29 | 0,5 | 32 | 0,3 |
| Estomatite (inflamação da boca) | 28 | 2 | 24 | 1 |
| Dispepsia (dor de estômago) | 14 | 0 | 14 | 0 |
| Dor abdominal | 12 | 0,5 | 11 | 0,6 |
| Dor abdominal superior | 10 | 0,3 | 9 | 0,2 |
| Distúrbios do sangue e do sistema linfático | ||||
| Anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) | 28 | 7 | 23 | 5 |
| Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo de glóbulos brancos - no sangue) | 25 | 16 | 23 | 16 |
| Neutropenia febril* (febre na vigência de diminuição de neutrófilos no sangue) | 12 | 12 | 11 | 11 |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||
| Disgeusia (alteração no paladar) | 26 | 0,1 | 22 | <0,1 |
| Neuropatia periférica (lesão de nervo periférico) | 33 | 1 | 32 | 1 |
| Dor de cabeça | 22 | 0,3 | 23 | 0,4 |
| Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) | 12 | 0,5 | 10 | 0,2 |
| Tontura | 11 | 0 | 11 | 0,2 |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo | ||||
| Artralgia (dor nas articulações) | 29 | 0,9 | 33 | 1 |
| Mialgia (dor muscular) | 26 | 0,9 | 30 | 1 |
| Dor nas extremidades | 10 | 0,2 | 10 | 0,2 |
| Infecções e infestações | ||||
| Nasofaringite (resfriado) | 13 | <0,1 | 12 | 0,1 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||
| Epistaxe (sangramento nasal) | 18 | <0,1 | 14 | 0 |
| Tosse | 16 | <0,1 | 15 | <0,1 |
| Dispneia (dificuldade em respirar) | 12 | 0,4 | 12 | 0,5 |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
| Redução do apetite | 24 | 0,8 | 20 | 0,4 |
| Distúrbios vasculares | ||||
| Rubor | 20 | 0,2 | 21 | 0,4 |
| Distúrbios oculares | ||||
| Aumento do lacrimejamento | 13 | 0 | 13 | <0,1 |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||
| Insônia | 17 | 0,3 | 17 | <0,1 |
| Exames complementares de diagnóstico | ||||
| Queda na contagem de neutrófilos | 14 | 10 | 14 | 10 |
| Lesão, intoxicação e complicações por procedimentos | ||||
| Lesão cutânea de radiação | 13 | 0,3 | 11 | 0,3 |
*Nesta tabela, “*” indica uma reação adversa relatada em associação com um desfecho fatal.
Para as reações adversas que foram reportadas em ≥ 10% dos pacientes com, pelo menos, 5% de diferença entre os grupos tratado com Perjeta® e tratado com placebo, no estudo Aphinity, a separação por quimioterapia informada é: (Ptz= Perjeta® ; H= Herceptin® [trastuzumabe]; AC= antraciclinas; TCH=docetaxel, carboplatina e Herceptin® [trastuzumabe]; Pla= placebo).
- Distúrbios gastrintestinais: Diarreia (67% no braço Ptz+H+AC; 85% no braço Ptz+TCH; 41% no braço Pla+H+AC; 62% no braço Pla+TCH).
- Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: Rash (26% no braço Ptz+H+AC, 25% no braço Ptz+TCH, 21% no braço Pla+H+AC, 19% no braço Pla+TCH), Prurido (14% no braço Ptz+H+AC, 15% no braço Ptz+TCH, 9% no braço Pla+H+AC, 9% no braço Pla+TCH).
As seguintes reações adversas clinicamente relevantes foram reportadas em < 10% dos pacientes no grupo de pacientes tratado com Perjeta® no estudo Aphinity:
- Distúrbios do sangue e do sistema linfático: leucopenia (9% no grupo tratado com Perjeta® vs. 9% no grupo tratado com placebo).
- Infecções e infestações: infecção do trato superior respiratório (8% no grupo tratado com Perjeta® vs. 7% no grupo tratado com placebo), paroníquia (4% no grupo tratado com Perjeta®vs. 2% no grupo tratado com placebo).
Reações adversas reportadas em pacientes recebendo Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) após a descontinuação de quimioterapia
No estudo Aphinity, durante a fase apenas com a terapia alvo (Perjeta® + Herceptin® [trastuzumabe]), todas as reações adversas no grupo tratado com Perjeta® ocorreram em < 10% dos pacientes, com exceção de diarreia (18%), artralgia (15%), lesão cutânea por radioterapia (12%) e rubor (12%).
Tratamento neoadjuvante de câncer de mama (Berenice)
No estudo Berenice, quando Perjeta® foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e paclitaxel por quatro ciclos após quatro ciclos de ciclos de dose densa de doxorrubicina e ciclofosfamida (ddAC), as reações adversas mais comuns (> 30%) foram náusea, diarreia, alopecia, fadiga, constipação e dor de cabeça. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia, neutropenia febril, queda na contagem de neutrófilos, queda na contagem de células sanguíneas brancas, anemia, diarreia, neuropatia periférica, aumento de alanina aminotransferase e náusea. Quando Perjeta® foi administrado em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel por quatro ciclos após quatro ciclos de FEC, as reações adversas mais comuns (> 30%) foram diarreia, náusea, alopecia, astenia, constipação, fadiga, inflamação de mucosas, vômito, mialgia e anemia. As RADs graus 3-4 mais comuns (> 2%) foram neutropenia febril, diarreia, neutropenia, queda na contagem de neutrófilos, estomatite, fadiga, vômito, inflamação de mucosas, sepse neutropênica e anemia.
As reações adversas que resultaram em descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante ocorreram em 14% para os pacientes recebendo Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e paclitaxel, após ddAC, e em 8% em pacientes recebendo Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) após FEC. As reações adversas mais comuns (>1%) que resultaram na descontinuação permanente de qualquer componente do tratamento neoadjuvante foram neuropatia periférica, queda na fração de ejeção, diarreia, neutropenia e reações relacionada à infusão. A tabela 5 relata as reações adversas que ocorreram em pacientes que receberam tratamento neoadjuvante com Perjeta® para o câncer de mama no estudo Berenice.
Tabela 5 – Resumo das reações adversas mais comuns ≥ 10% no estudo neoadjuvante em paciente recebendo Perjeta® no estudo Berenice:
| Classe de sistema orgânico | Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel após ddAC n=199 Frequência % | Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel após FEC n=198 Frequência % | ||
| Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | Todos os graus % | Graus 3 – 4 % | |
| Distúrbios gerais e condições do local de aplicação | ||||
| Fadiga | 58 | 1 | 38 | 5 |
| Astenia (desânimo) | 19 | 2 | 41 | 0 |
| Inflamação de mucosas | 22 | 1 | 37 | 4 |
| Febre | 15 | 0 | 18 | 0 |
| Edema periférico (inchaço nas mãos e pés) | 9 | 0 | 12 | 1 |
| Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo | ||||
| Alopecia (queda de cabelo) | 62 | 0 | 59 | 0 |
| Rash (erupção cutânea) | 14 | 0 | 11 | 0 |
| Pele seca | 14 | 0 | 10 | 0 |
| Distúrbio ungueal (alterações nas unhas) | 15 | 0 | 2 | 0 |
| Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (reação de pele em que surgem bolinhas nas palmas das mãos e plantas dos pés) | 60 | 0 | 10 | 0,5 |
| Distúrbios gastrintestinais | ||||
| Náusea | 71 | 3 | 69 | 2 |
| Diarreia | 67 | 3 | 69 | 10 |
| Constipação | 35 | 0,5 | 38 | 1,5 |
| Vômito | 23 | 1 | 35 | 4 |
| Estomatite (inflamação da boca) | 25 | 0 | 27 | 5 |
| Dispepsia (dor de estômago) | 19 | 0 | 16 | 0 |
| Dor abdominal superior | 6 | 0 | 13 | 0 |
| Dor abdominal | 5 | 0 | 10 | 0 |
| Doença do refluxo gastroesofágico | 12 | 0 | 2 | 0 |
| Distúrbios do sangue e do sistema linfático | ||||
| Anemia (diminuição dos glóbulos vermelhos no sangue) | 27 | 3 | 30 | 3 |
| Neutropenia (diminuição na contagem de neutrófilos – tipo de glóbulos brancos - no sangue) | 22 | 12 | 16 | 9 |
| Neutropenia febril (febre na vigência de diminuição de neutrófilos no sangue) | 7 | 7 | 17 | 17 |
| Distúrbios do sistema nervoso | ||||
| Dor de cabeça | 30 | 0,5 | 14 | 0,5 |
| Disgeusia (alteração no paladar) | 20 | 0 | 19 | 0,5 |
| Neuropatia periférica (lesão de nervo periférico) | 42 | 3 | 26 | 0 |
| Parestesia (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência) | 15 | 0 | 9 | 0 |
| Tontura | 12 | 0 | 8 | 0 |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conectivo | ||||
| Mialgia (dor muscular) | 20 | 0 | 33 | 1 |
| Artralgia (dor nas articulações) | 20 | 0 | 21 | 1 |
| Dor nas costas | 10 | 0 | 9 | 0 |
| Dor nas extremidades | 10 | 0 | 8 | 0 |
| Dor nos ossos | 12 | 0,5 | 5 | 0 |
| Infecções e infestações | ||||
| Infecções do trato urinário | 11 | 1 | 2 | 0 |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais | ||||
| Epistaxe (sangramento nasal) | 25 | 0 | 19 | 0 |
| Dispneia (dificuldade em respirar) | 15 | 0,5 | 15 | 0,5 |
| Tosse | 20 | 0,5 | 9 | 0 |
| Dor orofaríngea (dor na garganta) | 10 | 0 | 8 | 0,5 |
| Distúrbios do metabolismo e da nutrição | ||||
| Redução do apetite | 20 | 0 | 23 | 0 |
| Distúrbios oculares | ||||
| Aumento do lacrimejamento | 9 | 0 | 18 | 0 |
| Distúrbios psiquiátricos | ||||
| Insônia | 19 | 0 | 13 | 0 |
| Distúrbios vasculares | ||||
| Rubor | 19 | 0 | 13 | 0 |
| Exames complementares de diagnóstico | ||||
| Queda na contagem de células sanguíneas brancas | 11 | 4 | 3 | 2 |
| Ferimento, envenenamento e complicações processuais | ||||
| Reações relacionadas à infusão | 16 | 1 | 13 | 1 |
ddAC = dose densa doxorrubicina, ciclofosfamida, FEC=5-fluorouracil, epirubicina, ciclofosfamida.
As seguintes reações adversas foram reportadas em < 10% dos pacientes recebendo tratamento neoadjuvante no estudo Berenice: (Ptz= Perjeta® ; H= Herceptin® (trastuzumabe); P=paclitaxel, ddAC=dose densa doxorrubicina e ciclofosfamida, D=docetaxel; FEC=fluoracil, epirubicina e ciclofosfamida):
- Distúrbios da pele e do tecido subcutâneo: prurido (9% no braço ddAC/Ptz+H+P e 8% no braço FEC/Ptz+H+D), distúrbio ungueal (7% no braço ddAC/Ptz+H +P e de 10% no braço FEC/Ptz+H+D).
- Infecções e infestações: infecção do trato respiratório superior (7% no braço ddAC/Ptz+H+P e 2% no braço FEC/Ptz+H+D), nasofaringite (7% no braço ddAC/Ptz+H+P e 9% no FEC/Ptz+H+D), paroníquia (0,5% no braço ddAC/Ptz+H+P e 1% no braço FEC/Ptz+H+D).
Imunogenicidade
Assim como para todas as proteínas terapêuticas, existe o potencial de imunogenicidade. A detecção da formação de anticorpos é altamente dependente da sensibilidade e especificidade do ensaio. Além disso, a incidência observada de anticorpos (incluindo anticorpos neutralizantes) em um ensaio pode ser influenciada por vários fatores, incluindo metodologia de ensaio, manipulação de amostras, momento da coleta de amostras, medicamentos concomitantes e doença subjacente. Por estas razões, a comparação da incidência de anticorpos contra pertuzumabe nos estudos descritos abaixo com a incidência de anticorpos em outros estudos ou em outros produtos pode não ser clara.
Pacientes no estudo pivotal Cleopatra foram testados em diversos momentos para a presença de anticorpos anti-Perjeta® . O valor de 3%(13/389) dos pacientes no braço tratado com Perjeta® e 7% (25/372) dos pacientes no braço tratado com placebo tiveram teste positivo para anticorpos anti-Perjeta®. Desses 38 pacientes, nenhum apresentou reações anafiláticas/de hipersensibilidade que fossem claramente relacionadas a anticorpos anti-drogas (ADA). A presença de pertuzumabe no soro do paciente aos níveis esperados, no momento da amostragem ADA, pode interferir na capacidade do presente ensaio para detectar anticorpos antipertuzumabe. Além disso, o ensaio pode estar detectando anticorpos para o Herceptin® (trastuzumabe). Como resultado, os dados podem não refletir com precisão a verdadeira incidência de desenvolvimento de anticorpos antipertuzumabe.
No estudo Berenice, 0,3% (1/383) dos pacientes tratados com Perjeta® testaram positivo para anticorpos anti-Perjeta® . Esse paciente não apresentou reação anafilática ou de hipersensibilidade.
Experiência pós-comercialização
As reações adversas a seguir foram identificadas durante o período de utilização após a aprovação de Perjeta®.
Como essas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar de forma confiável sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.
- Síndrome de lise tumoral (SLT): foram relatados casos de possível SLT em pacientes tratados com Perjeta®. Pacientes com carga tumoral significativa (por exemplo, metástases volumosas) podem estar sob maior risco. Pacientes podem apresentar hiperuricemia (quantidade elevada de ácido úrico no sangue), hiperfosfatemia (quantidade elevada de fosfato no sangue) e insuficiência renal aguda, que podem representar possível SLT. Profissionais da saúde devem considerar monitoramento adicional e / ou tratamento conforme indicado clinicamente.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.