Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Oxypynal?
Resultados de Eficácia
Quatro estudos duplos cegos em dor oncológica compararam o uso de Oxicodona administrados a cada 12 horas, com Oxicodona de liberação imediata administrada quatro vezes ao dia. Dois destes estudos1,2 utilizaram o modelo grupo paralelo e dois utilizaram investigações cruzadas3,4.
O primeiro estudo1 envolveu 111 pacientes e avaliou a eficácia, segurança e aceitabilidade de Oxicodona (n = 57) versus comprimidos de Oxicodona de liberação imediata (n = 54), cada um em dose diária fixa total de 60 mg de Oxicodona, não sendo permitido uso de analgésico suplementar ou titulação de dose. As medidas primárias da eficácia da intensidade média da dor e da aceitabilidade da terapia não mostraram diferenças estatisticamente significativas entre os tratamentos para qualquer dia do estudo. A análise farmacocinética/farmacodinâmica mostrou que concentrações elevadas de Oxicodona estavam geralmente associadas a taxas médias de intensidade de dor mais baixas, apoiando a sensibilidade do ensaio e a relação entre magnitude da concentração de Oxicodona no plasma e os efeitos analgésicos.
O segundo estudo grupo paralelo2 avaliou a eficácia de Oxicodona em 164 pacientes com dor oncológica de moderada a alta intensidade, com 81 pacientes randomizados para Oxicodona e 83 para Oxicodona de liberação imediata. Os resultados não mostraram diferenças estatisticamente significativas entre os grupos de tratamento para valores de intensidade média diária da dor e aceitabilidade, não havendo diferença entre os grupos quanto intensidade da dor em função da hora do dia. A média de intensidade da dor em 5 dias foi leve em ambos os grupos, correspondendo a 102% da eficácia relativa para Oxicodona comparado com Oxicodona de liberação imediata, com 95% de confiança de 89% a 118%.
O terceiro estudo3 foi a comparação dose-repetida, duplo-cega, randomizada, cruzada em dois períodos, multicêntrica, entre Oxicodona e Oxicodona de liberação imediata, consistindo de estimativa da eficácia do controle da dor sobre a duração dos intervalos de dose, desenvolvimento de um perfil farmacocinético/farmacodinâmico, e exame da relação entre concentração plasmática de Oxicodona em estado de equilíbrio e efeitos da droga. Mais de 91% dos pacientes tratados com Oxicodona obtiveram controle da dor dentro de 1,6 dias. Durante a fase duplo-cega, os pacientes continuaram estabilizados em níveis leves de intensidade da dor, sem diferenças estatisticamente significativas entre os tratamentos. Concluindo, tanto Oxicodona quanto Oxicodona de liberação imediata foram eficazes nos intervalos de dose e mostraram diferentes perfis farmacocinéticos e efeitos de droga comparáveis. O quarto estudo4 foi ensaio de centro único randomizado, duplo cego e cruzado em dois períodos, comparando a eficácia de Oxicodona com comprimidos de Oxicodona de liberação imediata final do período da dosagem. Cada período do estudo durou 3 a 7 dias, sem intervalo de pausa entre os tratamentos. A aceitabilidade da terapia foi avaliada como “boa” por 60% dos pacientes com Oxicodona e 63% dos pacientes com Oxicodona de liberação imediata. A fase duplo cego deste estudo apoia os estudos prévios que mostravam eficácia analgésica equivalente de Oxicodona e Oxicodona de liberação imediata.
Estudo dose-resposta multicêntrico5, duplo cego, randomizado, placebo controlado, grupo paralelo, dose repetida, em pacientes entre 32 e 90 anos (média de 62 anos de idade) com osteoartrite crônica, envolveu 133 pacientes, dos quais 44 foram randomizados para tratamento com Oxicodona de 10mg a cada 12 horas ou Oxicodona de 20 mg (2 x 10 mg) a cada 12 horas por 14 dias. Os 45 pacientes remanescentes receberam placebo a cada 12 horas pelo mesmo período. Não foram permitidos titulação de dose ou analgésico suplementar. Os resultados demonstraram clara relação dose-resposta para a redução da intensidade da dor. A análise de regressão mostrou correlações inversas significativas (P < 0,05) entre a concentração plasmática de Oxicodona e intensidade de dor (medidas através de escala CAT e VAS) e efeitos de droga.
Estudo dose repetida, randomizado, cruzado em dois períodos, multicêntrico6, duplo cego, comparou perfis farmacocinéticos e farmacodinâmicos de Oxicodona e de comprimidos de Oxicodona de liberação imediata, envolvendo 57 adultos com dor lombar crônica estável, randomizados a uma fase de titulação aberta e tomando Oxicodona a cada 12 horas ou Oxicodona de liberação imediata. Dos 57 pacientes envolvidos, 47 (82%) completaram com sucesso a fase de titulação aberta dentro de 4 dias, e 44 pacientes completaram a fase duplo cega do estudo. Daqueles que se submeteram a titulação, 87% dos pacientes tratados com Oxicodona atingiram controle estável da dor em média de 2,5 dias e mais de 96% dos tratados com Oxicodona de liberação imediata atingiram este estado numa média de 3 dias. Diferenças de tratamento estatisticamente significativas (P < 0,05) foram observadas entre as concentrações plasmáticas de Oxicodona e Oxicodona de liberação imediata em 0, 1, 3 a 4, 5 e 6 horas pósdosagem. Relações estatisticamente significativas foram encontradas entre a concentração plasmática de Oxicodona e os efeitos de droga MSDEQ. Observou-se também uma significativa relação inversa entre concentração plasmática de Oxicodona e intensidade da dor.
A neuralgia pós-herpética foi utilizada como modelo para estudo7 da eficácia e segurança de Oxicodona na dor neuropática. Estudo randomizado, duplo cego, cruzado, avaliando doentes com neuralgia pós-herpética com dor de intensidade no mínimo moderada, comparou Oxicodona 10mg a cada 12 horas ou placebo, cada um administrado durante 4 semanas. Houve aumento da dose semanalmente até o máximo de 30mg a cada 12 horas, e a avaliação da intensidade e alívio da dor foram diárias. Dos 50 pacientes envolvidos, 38 (idades 70 ± 11 anos) completaram ambos os períodos duplos cegos. Comparado ao placebo, Oxicodona mostrou valores superiores para alívio da dor, eficácia clínica e incapacidade (eficácia clínica placebo = 0,7 ± 1,0 ; Oxicodona 1,7 ± 1,1; valor-P 0,0001).
Referências Bibliográficas
1 Parris WCV, Johnson BW Jr, Croghan MK, et al. Therapeutic evaluation of controlled-release oxycodone (OXYCONTIN) tablets in the treatment of chronic cancer pain: a double-blind study. Int Assoc for the Study of pain, 8th World Congress on Pain, Vancouver, BC, Canada:1996; 20, #59 [abstract]; and Data on File (1), Purdue Pharma L.P., Norwalk, CT.
2 Kaplan R, Parris WCV, Citron ML, et al. Comparison of controlled-release and immediate-release oxycodone tablets in patients with cancer pain, a double-blind study. Int Assoc for the Study of pain, 8th World Congress on Pain, Vancouver, BC, Canada:1996; 20, #58 [abstract]; and Data on File (m), Purdue Pharma L.P., Norwalk, CT.
3 Data on File (e), Purdue Pharma L.P., Norwalk, CT.
4 Data on File (q), Purdue Pharma L.P., Norwalk, CT.
5 Roth S, Burch F, Fleischmann R, et al. The effect of controlled-release (CR) oxycodone on pain intensity and activities in patients with pain secondary to osteoarthritis. Am Pain Soc Program Book 1995; A-147, #95884 [abstract]; and Data on File (a), Purdue Pharma L.P., Norwalk, CT.
6 Fleischmann R, Iwan T, Kaiko R, et al. Chronic low back pain (LBP) treatment with controlled-release (CR) and immediate-release (IR) oxycodone. Int Assoc for the Study of Pain, 8th World Congress of Pain, Vancouver, BC, Canada:1996; 493, #184 [abstract]; and Data on File (f), Purdue Pharma L.P., Norwalk, CT.
7 Watson CPN, Babul N. Placebo-controlled evaluation of the efficacy and safety of controlled-release oxycodone in postherpetic neuralgia. Int Assoc for the Study of Pain, 8th World Congress of Pain, Vancouver, BC, Canada:1996; 277, #195 [abstract].
Características Farmacológicas
Farmacodinâmica
O Oxicodona é um agonista opioide sem ação antagonista. Seus efeitos são similares aos da morfina. O efeito terapêutico é principalmente analgésico, ansiolítico, antitussígeno e sedativo. O mecanismo de ação envolve os receptores opioides do sistema nervoso central para compostos endógenos com atividade similar a opioides.
Sistema endócrino
Veja item “Quais cuidados devo ter ao usar o Oxicodona?”.
Sistema gastrointestinal
Opioides podem induzir espasmos do esfíncter de Oddi.
Outros efeitos farmacológicos
Estudos in vitro e em animais indicam vários efeitos dos opioides naturais, como morfina, em componentes do sistema imunológico. A significância clínica desses achados é desconhecida. Não se sabe se a Oxicodona, um opioide semisintético, possui efeitos imunológicos similares aos da morfina.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração de comprimidos de liberação prolongada, os picos de concentração plasmática geralmente são obtidos em torno de 3 a 5 horas. A meia vida de eliminação plasmática é aproximadamente 4,5 horas.
Efeitos dos alimentos
Os alimentos não têm efeito significativo sobre a absorção da Oxicodona de Oxicodona. A liberação de Oxicodona de Oxicodona é independente do pH.
Distribuição
Após a administração endovenosa, o volume de distribuição (Vss) de Oxicodona foi de 2,6 L/kg. Após absorção, a Oxicodona é distribuída para todo o organismo. Aproximadamente 45% é ligada à proteína plasmática.
Metabolismo
A Oxicodona é metabolizada no fígado pela CYP3A4 e CYP2D6 à noroxicodona, oximorfona e noroximorfona, as quais são subsequentemente glucuronidadas.
A noroxicodona e noroximorfona são os principais metabólitos circulantes. A noroxicodona é um agonista fraco do receptor opioide mu. A noroximorfona é um potente agonista do receptor opioide mu, no entanto, não atravessa a barreira hematoencefálica de forma significativa. A oximorfona é um potente agonista do receptor opioide mu, porém está presente em concentrações muito baixas após a administração de Oxicodona. Dessa forma, nenhum desses metabólitos são conhecidos por contribuir de modo significativo com o efeito analgésico da Oxicodona.
Eliminação
A Oxicodona e seus metabólitos são eliminados tanto na urina quanto nas fezes.
Populações especiais
Idosos
As concentrações de Oxicodona no plasma são afetadas apenas parcialmente pela idade, sendo 15% superiores em idosos, quando comparado a indivíduos jovens.
Sexo
Em média, as mulheres apresentam concentrações plasmáticas médias de Oxicodona até 25% mais altas em relação a homens, após o ajuste por peso corpóreo.
Insuficiência renal
Quando comparado a indivíduos normais, pacientes com disfunção renal moderada a severa podem apresentar concentrações plasmáticas mais elevadas de Oxicodona e seus metabólitos. Pode haver um aumento da meia-vida de eliminação da Oxicodona, e isto pode ser acompanhado por um aumento nos efeitos do medicamento.
Insuficiência hepática
Quando comparados a indivíduos normais, pacientes com disfunção hepática moderada a severa podem apresentar concentrações plasmáticas maiores de Oxicodona e noroxicodona, e concentrações plasmáticas mais baixas de oximorfona. Pode haver um aumento na meia-vida de eliminação da Oxicodona, e isto pode ser acompanhado por um aumento nos efeitos do medicamento.
Dados de segurança pré-clínicos
Teratogenicidade
A Oxicodona não apresentou efeito na fertilidade e no desenvolvimento embrionário inicial em ratos machos e fêmeas quando administrada em doses de até 8 mg/kg/dia. Também, a Oxicodona não induziu nenhuma malformação em ratos em doses de até 8 mg/kg/dia ou em coelhos em doses de até 125 mg/kg/dia. Aumentos em variações no desenvolvimento relacionadas a dose (aumento da incidência de vértebra extra pré-sacral (27) e par extra de costelas) foram observados em coelhos quando foram analisados os dados de fetos individuais. No entanto, quando os mesmos dados foram analisados utilizando ninhadas ao invés de fetos individuais, não houve aumento relacionado à dose nas variações do desenvolvimento, embora a incidência de vértebra pré-sacral tenha permanecido significativamente maior no grupo que recebeu 125 mg/kg/dia quando comparado ao grupo de controle. Uma vez que esta dose foi associada a efeitos farmacotóxicos severos nas fêmeas prenhas, os achados nos fetos podem ter sido uma consequência secundária da toxicidade materna severa.
Em um estudo de desenvolvimento peri e pós-natal realizado em ratos, os parâmetros de peso materno e ingesta alimentar foram reduzidos em animais tratados com doses ≥ 2 mg/kg/dia quando comparados ao grupo de controle. Os pesos corporais foram menores na geração F1 de ratas incluídas no grupo de dose de 6 mg/kg/dia. Não houve efeitos nos parâmetros físicos, reflexológicos e de desenvolvimento sensorial ou no comportamento e índices reprodutivos dos filhotes da F1 (a NOEL para filhotes da F1 foi 2 mg/kg/dia baseado nos efeitos sobre o peso corpóreo observados com doses de 6 mg/kg/dia). Não houve efeitos na geração F2 em qualquer dose do estudo.
Carcinogenicidade
Não foram realizados estudos em animais para avaliar o potencial carcinogênico da Oxicodona.
Mutagenicidade
Resultados de estudos in vitro e in vivo indicam que o risco genotóxico da Oxicodona aos humanos é mínimo ou ausente nas concentrações sistêmicas obtidas terapeuticamente. A Oxicodona não foi genotóxica em testes de mutagenicidade bacteriana ou em testes in vivo de micronúcleo em camundongos. A Oxicodona produziu resposta positiva no teste in vitro de linfoma de camundongos na presença de ativação metabólica de fígado de rato S9 em doses maiores que 25 mcg/mL. Dois testes in vitro de aberração cromossômica foram realizados com linfócitos humanos. No primeiro teste, a Oxicodona foi negativa quando não houve ativação metabólica, porém foi positiva quando houve ativação metabólica S9 no tempo 24 horas, mas não em 48 horas após a exposição. No segundo teste, a Oxicodona não demonstrou qualquer clastogenicidade tanto com ativação metabólica quanto sem ativação metabólica em qualquer concentração ou tempo.