Ação da Substância - Orfadin

Resultados de Eficácia

A eficácia e segurança da nitisinona foram analisadas em um estudo aberto multinacional, não controlado. A análise principal do estudo compreendeu 250 pacientes com HT-1, com idades entre 0 e 21,7 anos no momento da inclusão (idade média de 9 meses), que foram diagnosticados com HT-1 pela presença de succinilacetona na urina ou plasma.

A frequência de administração no estudo foi de duas vezes por dia. As probabilidades de sobrevida após 2, 4 e 6 anos de tratamento com nitisinona estão resumidas na tabela 1 abaixo.

Tabela 1: Probabilidade de sobrevida após tempo de tratamento

Os dados obtidos de um estudo utilizado como controle histórico (van Spronsen et al., 1994) indicaram a seguinte probabilidade de sobrevida:

Tabela 2: Idade do paciente e probabilidade de sobrevida

Verificou-se também que o tratamento com nitisinona resultou na redução do risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular (CHC) em comparação com dados precedentes, baseados no tratamento com restrição alimentar isolada. Verificou-se que o início precoce do tratamento resultou num risco reduzido de desenvolvimento de CHC.

A probabilidade após 2, 4 e 6 anos de não ocorrência de CHC durante o tratamento com nitisinona em pacientes com 24 meses de idade ou menos no início do tratamento e naqueles com mais de 24 meses de idade no início do tratamento é indicada na tabela 3:

Tabela 3: Probabilidade de não ocorrência de CHC em pacientes tratados com nitisinona

Numa pesquisa a nível internacional realizada em pacientes com HT-1, em tratamento apenas com restrição alimentar, verificou-se que foi diagnosticado CHC em 18% de todos os pacientes com 2 anos de idade ou mais.

Foi realizado um estudo para avaliar a farmacocinética, a eficácia e a segurança da administração uma vez por dia em comparação com a administração duas vezes por dia em 19 pacientes com HT-1. Não se observaram diferenças clinicamente relevantes nos eventos adversos ou em outras avaliações de segurança entre a administração uma vez por dia e a administração duas vezes por dia. Nenhum dos pacientes teve níveis detectáveis de succinilacetona (SA) no fim do período de tratamento realizado uma vez por dia. O estudo indica que a administração uma vez por dia é segura e eficaz em todos os grupos etários de pacientes. Contudo, os dados em pacientes com um peso corporal <20 kg são limitados.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: outros produtos para as vias digestivas e metabolismo. Produtos diversos do trato alimentar e metabolismo.
Código ATC: A16A X04.

Mecanismo de ação

O defeito bioquímico da tirosinemia hereditária do tipo 1 (HT1) consiste numa deficiência da fumarilacetoacetato hidrolase (FAH), que é a enzima final da via catabólica da tirosina.

A nitisinona é um inibidor competitivo da 4-hidroxifenilpiruvato dioxigenase (HPPD), uma enzima que precede a FAH na via catabólica da tirosina. Ao inibir o catabolismo normal da tirosina em pacientes com HT-1, a nitisinona impede o acúmulo dos intermediários tóxicos maleicoacetoacetato e fumarilacetoacetato.

Em pacientes com HT-1, esses produtos intermediários são convertidos nos metabólitos tóxicos succinilacetona e succinilacetoacetato, os quais são responsáveis pela toxicidade hepática e renal observada. A succinilacetona inibe a via de síntese das porfirinas, levando ao acúmulo de 5-aminolevulinato, neurotoxina responsável pelas crises porfíricas características do HT-1.

Dados de farmacodinâmica em pacientes com HT-1

O tratamento com nitisinona produz um metabolismo normalizado das porfirinas com uma atividade normal da porfobilogénio-sintase eritrocitária e normalização do 5-aminolevulinato urinário, uma diminuição da excreção urinária da succinilacetona, um aumento da concentração plasmática da tirosina e um aumento da excreção urinária de ácidos fenólicos.

Os dados disponíveis obtidos num estudo clínico indicam que, em mais de 90% dos pacientes, o nível urinário de succinilacetona normalizou durante a primeira semana de tratamento. A succinilacetona não deve ser detectada na urina ou no plasma quando a dose de nitisinona é corretamente ajustada.

Propriedades Farmacocinéticas

Pacientes com HT-1

Estudos formais de absorção, distribuição, metabolismo e eliminação com a nitisinona não foram realizados. Em 10 voluntários saudáveis do sexo masculino, após a administração de uma dose única de nitisinona em cápsulas (1 mg/kg do peso corporal), a meia vida da nitisinona no plasma foi de 54 horas (num intervalo entre 39 e 86 horas). Realizou-se a análise farmacocinética populacional num grupo de 207 pacientes com HT-1. A depuração e a meia vida foram determinadas como sendo respetivamente de 0,0956 l/kg do peso corporal/dia e de 52,1 horas. Estudos in vitro que utilizaram microssomas de fígado humano e enzimas P450 expressos por cDNA demonstraram um metabolismo mediado pelo CYP 3A4 limitado.