Ação da Substância - Nidue

Resultados de Eficácia

Estudo clínico fase III, multicêntrico, prospectivo, randomizado, duplo cego, avaliou a eficácia e a segurança da associação em dose fixa de nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg comparado ao naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg em 490 pacientes com sintomas de dor causados por doenças osteoarticulares durante 14 dias de tratamento. Este estudo demonstrou que, em relação à eficácia, o tratamento com nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg é comparável ao naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg e a ocorrência de eventos adversos durante o tratamento também não apresentou diferença estatística entre os grupos de tratamento. Dos 399 participantes que completaram o estudo, 6 foram descontinuados por toxicidade devido a eventos adversos no grupo naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg e apenas 5 no grupo nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg. A porcentagem estimada de aumento de ocorrência de queixas dispépticas com o uso do medicamento naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg ao final de 14 dias de tratamento foi de 5,1%, enquanto que o que no grupo nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg foi de 4%. Portanto, a associação nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg demonstrou eficácia e segurança na população estudada.

Referências Bibliográficas:

Estudo clínico multicêntrico, randomizado, duplo cego, para avaliação da eficácia da associação em dose fixa de nimesulida 100 mg + pantoprazol 20 mg comparado ao naproxeno 500 mg + esomeprazol 20 mg em pacientes com sintomas de dor causados por doenças osteoarticulares. Data on file EMS.

Características Farmacológicas

Propriedades Farmacodinâmicas

Nimesulida

A nimesulida (4'-nitro-2'-fenoximetanosulfonanilida) é um fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE) que pertence à classe das sulfonanilidas com efeitos anti-inflamatório, antipirético e analgésico.

A nimesulida possui atividade anti-inflamatória mais potente do que o ácido acetilsalicílico, a fenilbutazona e a indometacina; possui atividade antipirética tão eficaz quanto a do diclofenaco e da dipirona, e potencialmente superior à do acetaminofeno.

A nimesulida possui modo de ação único e sua atividade anti-inflamatória envolve vários mecanismos. A nimesulida é um inibidor seletivo da enzima da síntese de prostaglandina, a cicloxigenase. In vitro e in vivo a nimesulida preferencialmente inibe a enzima COX-2, a qual é liberada durante a inflamação, com mínima atividade sobre a COX-1, a qual atua na manutenção da mucosa gástrica.

Além disso, foi demonstrado que a nimesulida possui muitas outras propriedades bioquímicas que provavelmente são responsáveis pelas suas propriedades clínicas. Estas incluem - inibição da fosfodiesterase tipo IV, redução da formação do ânion superóxido (O2), “scavenging” do ácido hipoclorídrico, inibição de proteinases (elastase, colagenase), prevenção da inativação do inibidor da alfa-1-protease, inibição da liberação de histamina dos basófilos e mastócitos humanos e inibição da atividade da histamina.

Dados pré-clínicos

Os dados pré-clínicos revelam que não há riscos especiais para humanos baseados nos estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de dose múltipla, genotoxicidade e potencial carcinogênico.

Em estudos de toxicidade de dose múltipla, a nimesulida mostrou toxicidade gastrintestinal, renal e hepática.

Em ratos, não foram encontrados sinais de potencial teratogênico ou embriotóxico com a nimesulida em estudos de embriotoxicidade com doses não-tóxicas maternas. Em coelhos, leve aumento da perda pós-implantação e leve aumento da incidência de dilatação do ventrículo cerebral e malformações esqueléticas foram observadas com níveis de dose marginalmente tóxicos em fêmeas. Entretanto, nenhuma relação dose-resposta entre o fármaco e tipos individuais de malformações foi observada.

Foram relatados poucos casos clínicos de superdosagem intencional sem sinais de intoxicações.

Pantoprazol

Pantoprazol é um inibidor da bomba de prótons, isto é, promove inibição específica e dose-dependente da enzima gástrica H+K+ATPase, responsável pela secreção de ácido clorídrico pelas células parietais do estômago. Sua substância ativa é um benzimidazol substituído que, após absorção, se acumula no compartimento ácido das células parietais. É então convertido em sua forma ativa, uma sulfonamida cíclica, que se liga à H+K+ATPase (bomba protônica), causando uma potente e prolongada supressão da secreção ácida basal e estimulada. Tal como os outros inibidores da bomba de prótons e inibidores do receptor H2, pantoprazol causa uma redução da acidez no estômago e, consequentemente, um aumento da gastrina proporcional à redução da acidez. O aumento de gastrina é reversível. Pantoprazol não atua nos receptores de histamina, de acetilcolina ou de gastrina, mas na etapa final da secreção ácida, independentemente do seu estímulo. A organoespecificidade e a seletividade de pantoprazol decorrem do fato de somente exercer plenamente sua ação em meio ácido (pH<3), mantendo-se praticamente inativo em valores de pH mais elevados. Consequentemente, seus completos efeitos farmacológicos e terapêuticos somente podem ser alcançados nas células parietais secretoras de ácido. Por meio de um mecanismo de "feedback", esse efeito diminui à medida que a secreção ácida é inibida. O efeito é o mesmo se a substância ativa for administrada por via intravenosa ou por via oral. O início de sua ação se dá logo após a administração da primeira dose e o efeito máximo é cumulativo, ocorrendo dentro de três dias. A produção ácida total é restabelecida três dias após a interrupção da medicação.

Dados pré-clínicos

Carcinogenese, mutagênese, diminuição da fertilidade

Os dados dos estudos pré-clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida e genotoxicidade. Nos estudos de carcinogenicidade de dois anos em ratos observaram-se neoplasias neuroendócrinas. Além disso, foram encontrados papilomas de células escamosas no estômago (forestomach) do rato. O mecanismo que leva à formação de carcinoides gástricos por benzimidazois substituídos foi cuidadosamente investigado e pode-se concluir que se trata de uma reação secundária aos níveis séricos de gastrina massivamente elevados que ocorrem em ratos durante o tratamento crônico com dose elevada. Nos estudos com roedores, de dois anos, foi observado um aumento do número de tumores hepáticos em ratos e camundongos fêmeas e foi interpretado como sendo devido à alta taxa de metabolização do pantoprazol no fígado.

Toxicologia e/ou Farmacologia Animal

Foi observado um ligeiro aumento das alterações neoplásicas da tireoide no grupo de ratos que receberam a dose mais elevada (200 mg/kg). A ocorrência destas neoplasias está associada com as alterações induzidas pelo pantoprazol na metabolização da tiroxina no fígado de rato. Como a dose terapêutica para o homem é baixa, não são esperados efeitos adversos para a tireoide. Em estudos de reprodução em animais, os sinais de toxicidade fetal leve foram observados em doses acima de 5 mg/kg. As investigações não revelaram qualquer evidência de diminuição da fertilidade ou efeitos teratogênicos. A penetração na placenta foi investigada em ratos e observouse seu aumento com o avanço da gestação. Como resultado, a concentração de pantoprazol no feto é aumentada pouco antes do nascimento.

Propriedades Farmacocinéticas

Através de estudo comparativo com comprimidos gastro-resistentes de 20 mg de pantoprazol sódico sesquiidratado administrados concomitantemente com comprimidos de liberação convencional de 100 mg de nimesulida em indivíduos sadios sob a condição de jejum, evidenciou-se que os perfis farmacocinéticos dos dois fármacos não são alterados consideravelmente quando comparados contra a administração dos medicamentos isoladamente.

Quando administrada concomitantemente com o pantoprazol sódico sesquiidratado a nimesulida continua sendo bem absorvida após administração oral. Após uma única dose de 100 mg de nimesulida administrada com 20 mg de pantoprazol sódico sesquiidratado um pico de concentração plasmática de aproximadamente 6 mg/l é alcançado em adultos após 2 horas. Como o pantoprazol não exerce efeito indutor ou inibidor sobre a farmacocinética da nimesulida, a ASC se mantem em aproximadamente 44 mg por l.h. A média da meia vida terminal (t1/2β) da nimesulida está em torno de 4,80 horas em adultos. A velocidade de eliminação (Kel) da nimesulida determinada quando associada com pantoprazol sódico sesquiidratado é de 0,158 h-1.

Da mesma forma, a cinética plasmática de pantoprazol sódico sesquiidratado não é influenciada quando administrada concomitantemente com nimesulida. Aproximadamente em 2,5 horas após a administração via oral, são alcançadas concentrações plasmáticas máximas de 1,4 mg/l. A meia vida de eliminação é de 1,2 horas com uma velocidade de eliminação (Kel) em torno de aproximadamente 0,60 h-1. Como a farmacocinética do pantoprazol não sofre efeito indutor ou inibidor causado pela administração concomitante de nimesulida, a ASC se mantem em aproximadamente 2,30 mg por l.h.

Tanto a variabilidade intra-individual do pantoprazol sódico sesquiidratado quanto a da nimesulida apresenta-se baixa. Considerando os valores de C_max e AUC tem-se respectivamente: 20%; 16% para pantoprazol e 10%;15% para nimesulida. Portanto, variações nas concentrações plasmáticas não são esperadas.