Ação da Substância - Mevatyl

Resultados de Eficácia

Em um estudo fase 3, que abrangeu 572 pacientes em sua primeira fase de caráter simples cego e 241 pacientes em sua segunda fase de caráter randomizada, placebo controlada e duplo cego, foi demonstrado que o Tetraidrocanabinol + Canabidiol melhorou a espasticidade relacionada à esclerose múltipla em 0,84 (95% IC: -1.29 to -0.40) pontos pela escala NRS em relação ao placebo (p =0.0002). Vide figura abaixo. Ainda nesse estudo, houve relato de melhora da frequência dos espasmos (p=0,005), qualidade do sono (p<0,0001) e funcionalidade avaliada pelo índice de Barthel (p=0,007)¹ .

Wade et al.² , em um ensaio clínico randomizado, duplo cego e placebo controlado, que envolveu 147 pacientes, evidenciou que o uso do Tetraidrocanabinol + Canabidiol em relação ao placebo melhorou a espasticidade relacionada à esclerose múltipla em 22,79 mm (p=0,001 IC 95% -35,53 a -10,07) pela escada de VAS no período de 6 semanas. Mais de 47% dos indivíduos avaliados apresentaram uma melhora clínica expressiva (>30%) na espasticidade, com uma razão de chances de 7,2 a favor da medicação em relação ao placebo.

Referências Bibliográficas:

¹ Novotna A, Mares J, Ratcliffe S, Novakova I, Vachova M, Zapletalova O, Gasperini C, Pozzilli C, Cefaro L, Comi G, Rossi P, Ambler Z, Stelmasiak Z, Erdmann A, Montalban X, Klimek A, Davies P; Mevatyl Spasticity Study Group. A randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, enriched-design study of nabiximols* (Mevatyl (®) ), as add-on therapy, in subjects with refractory spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2011 Sep;18(9):1122-31. doi: 10.1111/j.1468-1331.2010.03328.x. Epub 2011 Mar 1.
² Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler. 2004 Aug;10(4):434-41.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação

Como parte do sistema endocanabinoide (ECS) humano, receptores canabinoides CB1 e CB2 se encontram predominantemente nos terminais nervosos, onde desempenham um papel na regulação retrógrada da função sináptica. O THC atua como agonista parcial nos receptores CB1 e CB2, simulando os efeitos dos endocanabinoides, que podem modular os efeitos dos neurotransmissores (por exemplo, diminuir os efeitos dos neurotransmissores excitatórios como o glutamato).

Em modelos animais de EM e de espasticidade, os agonistas dos receptores CB demonstraram restabelecer a rigidez dos membros e melhorar a função motora. Estes efeitos são prevenidos pelos antagonistas dos receptores CB, e camundongos knockout de CB1 apresentam uma espasticidade mais grave. No modelo de camundongos com CREAE (encefalomielite autoimune experimental recorrente crônica), Tetraidrocanabinol + Canabidiol produziu uma redução relacionada à dose na rigidez dos membros posteriores.

Experiência clínica

Tetraidrocanabinol + Canabidiol foi estudado em doses de até 48 pulverizações/dia em estudos clínicos controlados com uma duração de até 19 semanas em mais de 1500 pacientes com EM. Nos estudos pilotos para avaliar a eficácia e segurança de Tetraidrocanabinol + Canabidiol para a melhoria de sintomas em pacientes com espasticidade moderada a grave causada por esclerose múltipla (EM), a medida primária da eficácia foi uma Escala de Classificação Numérica (NRS) de 0 a 10 pontos, em que os pacientes indicavam o nível médio dos seus sintomas relacionados com a espasticidade durante as últimas 24 horas, onde 0 corresponde à ausência de espasticidade e 10 é a pior espasticidade possível.

Em um primeiro estudo de Fase 3 controlado por placebo durante um período de tratamento de 6 semanas, a diferença em relação ao placebo atingiu uma significância estatística, mas a diferença clínica entre os tratamentos de 0,5 a 0,6 pontos na NRS de 0-10 pontos foi de relevância clínica questionável. Em uma análise dos responsivos, 40% em Tetraidrocanabinol + Canabidiol e 22% em placebo responderam ao tratamento usando o critério de uma redução superior a 30% da pontuação de NRS. Um segundo estudo de Fase 3 com de 14 semanas não conseguiu demonstrar um efeito significativo do tratamento. A diferença em relação ao placebo na pontuação de NRS foi de 0,2 pontos.

Foi postulado que um efeito do tratamento clinicamente útil em alguns pacientes poderia ser parcialmente ocultado por dados de pacientes não responsivos nas análises das alterações médias. Nas análises que compararam as pontuações de NRS com a impressão da alteração global do paciente (PGI), estimou-se que uma resposta de 19% de NRS representava uma melhoria clinicamente relevante da PGI e uma resposta de 28% representava “muito melhorado” na PGI. Nas análises combinadas exploratórias post-hoc dos dois estudos mencionados acima, um período de estudo de 4 semanas utilizando um limite da resposta de 20% de NRS foi preditivo de uma resposta eventual definida como uma redução de 30%.

Um terceiro estudo de Fase 3 incorporou um período de 4 semanas de teste terapêutico formal,antes da randomização. O objetivo do estudo foi avaliar o benefício da continuação do tratamento em pacientes que atingem uma resposta inicial ao tratamento. Quinhentos e setenta e dois (572) pacientes com EM e espasticidade refratária receberam Tetraidrocanabinol + Canabidiol em caráter simples-cego por quatro semanas. Após quatro semanas em tratamento ativo, 273 atingiram uma redução de pelo menos 20% na NRS nos sintomas de espasticidade, dos quais 241 atenderam aos critérios de entrada para randomização, com alteração média em relação ao início do tratamento de -3,0 pontos na NRS de 10 pontos. Em seguida, estes pacientes foram randomizados para continuarem a receber o tratamento ativo ou para mudarem para o placebo durante a fase duplo-cega de 12 semanas durante um total de 16 semanas de tratamento, em geral.

Durante a fase duplo-cega, as pontuações médias de NRS nos pacientes que receberam Tetraidrocanabinol + Canabidiol permaneceram geralmente estáveis (alteração média da randomização na pontuação de NRS foi de -0,19), enquanto as pontuações médias de NRS de pacientes que mudaram para o placebo aumentaram (alteração média da pontuação de NRS de +0,64 e alteração mediana foi de +0,29). A diferença* entre grupos de tratamento foi de 0,84 (IC de 95%: -1,29; - 0,40).

* Diferença ajustada em relação ao centro, NRS basal e status ambulatorial.

Dos pacientes que apresentaram uma redução de 20% na pontuação de NRS na seleção na semana 4 e continuaram no estudo para receber tratamento randomizado, 74% (Tetraidrocanabinol + Canabidiol ) e 51% (placebo) obtiveram uma redução de 30% na semana 16.

Os resultados durante a fase randomizada de 12 semanas são apresentados abaixo para os desfechos secundários.

A maior parte dos desfechos secundários apresentou um padrão semelhante ao da pontuação de NRS, em que os pacientes que continuaram a receber Tetraidrocanabinol + Canabidiol mantiveram a melhoria observada desde o período de tratamento inicial de 4 semanas, enquanto os pacientes que mudaram para placebo declinaram:

A impressão da alteração global do sujeito (OR=1,71), impressão da alteração global do cuidador (OR=2,40) e a impressão da alteração global do médico (OR=1,96) indicaram uma superioridade estatisticamente significativa de Tetraidrocanabinol + Canabidiol em relação ao placebo.

O benefício da continuação do tratamento de longo prazo foi estudado em um estudo de retirada, randomizado, de grupos paralelos e controlado com placebo em sujeitos que receberam Tetraidrocanabinol + Canabidiol de longo prazo. Trinta e seis pacientes, com uma duração média de utilização de Tetraidrocanabinol + Canabidiol de 3,6 anos antes do estudo, foram randomizados para continuar com o tratamento com Tetraidrocanabinol + Canabidiol ou para mudar para o placebo por 28 dias. O desfecho primário foi o tempo até a falha do tratamento definida como o tempo do primeiro dia de tratamento randomizado até um aumento de 20% na NRS ou a retirada precoce do tratamento randomizado. Falha de tratamento foi apresentada por 44% dos pacientes tratados com Tetraidrocanabinol + Canabidiol e por 94% dos pacientes tratados com placebo; razão do risco de 0,335 (IC de 95%: 0,16; 0,69).

Em um estudo desenhado para identificar o seu potencial para abuso, Tetraidrocanabinol + Canabidiol na dose de 4 pulverizações administradas de uma vez não diferiu significativamente do placebo. Doses mais elevadas de Tetraidrocanabinol + Canabidiol de 8 a 16 pulverizações administradas de uma vez não demonstraram potencial para abuso em comparação com doses equivalentes de dronabiol, um THC sintético. Em um estudo de intervalo QT corrigido (QTc), uma dose de Tetraidrocanabinol + Canabidiol de 4 pulverizações por 20 minutos duas vezes ao dia foi bem tolerada, mas uma dose consideravelmente supra terapêutica de 18 pulverizações por 20 minutos, duas vezes ao dia, resultou em comprometimento psicoativo e cognitivo significativos.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Após a administração de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (quatro pulverizações), o THC e o CBD são absorvidos muito rapidamente e aparecem no plasma 15 minutos após administração bucal única. Com o Tetraidrocanabinol + Canabidiol , foi atingida uma C_max média de aproximadamente 4 ng/ml em cerca de 45-120 minutos após administração de uma dose única de THC de 10,8 mg, que foi geralmente bem tolerada com pouca evidência de psicoatividade significativa.

Quando Tetraidrocanabinol + Canabidiol é coadministrado com alimento, a C_max média e a AUC (área sob a curva) para THC foram de 1,6 e 2,8 vezes maiores em comparação com condições de jejum. Parâmetros correspondentes para CBD aumentaram em 3,3 e 5,1 vezes.

Entre os pacientes, há um elevado grau de variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos. Após a administração de dose única de Tetraidrocanabinol + Canabidiol (quatro pulverizações) em condições de jejum, o nível plasmático médio do THC apresentou um coeficiente de variação (CV) de 57,3% para a C_max (faixa de 0,97-9,34 ng/ml) e um CV de 58,5% para AUC (faixa de 4,2-30,84 ng*h/ml). Da mesma forma, a porcentagem de CV para o CBD foi de 64,1% (faixa de 0,24-2,57 ng/ml) e de 72,5% (faixa de 2,18-14,85 ng*h/ml) para os mesmos parâmetros, respetivamente. Após nove dias consecutivos de administração, os valores percentuais de CV para os mesmos parâmetros foram de 54,2% (faixa de C_max = 0,92- 6,37 ng/ml) e de 37,4% (AUC0-τ = 5,34-15,01 h*ng/ml) para o THC e de 75,7% (faixa de Cmax = 0,34-3,39 ng/ml) e de 46,6% (AUC0-τ = 2,40-13,19 h*ng/ml) para o CBD, respetivamente.

Há um elevado grau de variabilidade nos parâmetros farmacocinéticos em pacientes após administração de dose única e repetida. Dos 12 sujeitos que receberam quatro pulverizações de Tetraidrocanabinol + Canabidiol como dose única, oito apresentaram reduções da C_max após nove dias de administração múltipla, enquanto que três apresentaram aumento (1 desistência). Com o CBD, sete apresentaram redução da C_max após administração múltipla, enquanto quatro apresentaram aumento.

Quando o Tetraidrocanabinol + Canabidiol é administrado por via bucal, os níveis plasmáticos de THC e de outros canabinoides são mais baixos em comparação com os níveis atingidos após inalação de canabinoides em uma dose semelhante. Uma dose de 8 mg de extrato de THC vaporizado, administrado por inalação, resultou em uma C_max plasmática média superior a 100 ng/ml alguns minutos após a administração, com psicoatividade significativa.

Tabela para apresentar os parâmetros farmacocinéticos para Tetraidrocanabinol + Canabidiol , para o extrato de THC vaporizado e cannabis fumada:

*Huestis et al, Journal of Analytical Toxicology 1992; 16:276-82.

Distribuição

Como os canabinoides são altamente lipofílicos, eles são rapidamente absorvidos e distribuídos na gordura corporal.

As concentrações resultantes no sangue após a administração bucal de Tetraidrocanabinol + Canabidiol são menores do que as obtidas por inalação da mesma dose de THC, uma vez que a absorção é mais lenta e a redistribuição nos tecidos adiposos é rápida. Além disso, parte do THC também passa pelo metabolismo hepático de primeira passagem para 11-OH-THC, o metabólito primário de THC, assim como o CBD para 7-OH CBD. A ligação proteica do THC é elevada (~97%). O THC e o CBD podem ser armazenados por no máximo quatro semanas nos tecidos adiposos, do qual são liberados lentamente em níveis subterapêuticos de volta à circulação sanguínea, sendo então metabolizados e excretados pela urina e pelas fezes.

Metabolismo

O THC e o CBD são metabolizados no fígado. Além disso, parte do THC também passa pelo metabolismo hepático de primeira passagem para 11-OH-THC, o metabólito principal de THC, assim como o CBD para 7-OH-CBD. A isoenzima P₄₅₀ 2C9 hepática humana catalisa a formação de 11-OH-THC, o metabólito primário, que é depois metabolizado em outros compostos pelo fígado, incluindo o 11-nor-carboxi-∆ 9 -THC (THC-COOH), o metabólito mais abundante no plasma e na urina humanos. A subfamília P₄₅₀-3A catalisa a formação de outros metabólitos hidroxilados secundários. O CBD é muito metabolizado e mais de 33 metabólitos foram identificados na urina. A principal via metabólica é a hidroxilação e a oxidação em C-7, seguida por hidroxilação adicional nos grupos pentila e propenila. O principal metabólito oxidado identificado é o ácido CBD-7-oico, que contém uma cadeia lateral hidroxietílica.

Consulte a seção 4.5 para obter informações sobre interação medicamentosa e metabolismo pelo sistema enzimático do citocromo P₄₅₀.

Eliminação

A partir dos estudos clínicos com Tetraidrocanabinol + Canabidiol , uma análise PK não compartimental mostra que a meia-vida de eliminação terminal de primeira ordem do plasma é de 1,94, 3,72 e 5,25 horas para o THC e de 5,28, 6,39 e 9,36 para o CBD após a administração de 2, 4 e 8 pulverizações, respectivamente.

A partir da literatura, a eliminação de canabinoides orais do plasma é bifásica, com uma meia-vida inicial de aproximadamente quatro horas e as meias-vidas de eliminação terminal são da ordem das 24 a 36 horas ou mais longas. Os canabinoides são distribuídos por todo o corpo, são altamente lipossolúveis e se acumulam no tecido adiposo. A liberação dos canabinoides do tecido adiposo é responsável pela meia-vida de eliminação terminal prolongada.

Segurança pré-clínica

Efeitos em estudos não clínicos foram observados somente em exposições consideradas suficientemente excessivas em relação à exposição humana máxima, indicando baixa relevância ao uso clínico.

Os estudos de toxicidade reprodutiva realizados com os extratos de THC e de CBD presentes em Tetraidrocanabinol + Canabidiol não demonstraram efeitos adversos na fertilidade de machos ou fêmeas em termos de números de acasalamento entre animais, número de machos e fêmeas férteis ou nos índices de copulação ou fertilidade. Houve diminuição dos pesos absolutos dos epidídimos, com um nível de dose “sem efeito” de 25 mg/kg/dia (150 mg/m² ) na fertilidade de machos. Os níveis de doses “sem efeito” para efeitos na sobrevida embrionária e fetal precoce, em estudos em ratos, foram de aproximadamente 1 mg/kg/dia (6 mg/m² ), o que é próximo ou inferior ao provável nível da dose máxima humana de Tetraidrocanabinol + Canabidiol . Não houve evidências que sugiram qualquer atividade teratogênica em ratos ou coelhos em níveis de dose consideravelmente excessivos dos prováveis níveis da dose máxima humana. No entanto, em um estudo pré e pósnatal em ratos, a sobrevida das crias e o comportamento de aleitamento estavam comprometidos nas doses de 2 e 4 mg/kg/dia (12 e 24 mg/m², respetivamente). Dados da literatura demonstraram efeitos negativos do THC e/ou do CBD no número e motilidade dos espermatozoides.

Em estudos em animais, como esperado, foram encontrados níveis consideráveis de canabinoides no leite materno devido à natureza lipofílica dos canabinoides. Após a administração repetida, os canabinoides se concentram no leite materno (40 a 60 vezes o nível plasmático). Doses em excesso às doses clínicas normais podem afetar as taxas de crescimento dos lactentes.