Ação da Substância - Mesilato de Desferroxamina Laboratório Cristália

Resultados da eficácia

Estudos Clínicos

A desferroxamina foi utilizada como comparador em um estudo clínico randomizado, de um ano, que investigou o uso de outro quelante de ferro (deferasirox) em pacientes portadores de betatalassemia e hemossiderose transfusional. Um total de 290 pacientes foram tratados com desferroxamina subcutânea, iniciando com doses de 20 até 60 mg/kg cinco dias por semana. O estudo mostrou um efeito dose-dependente da desferroxamina nos níveis séricos de ferritina, na concentração de ferro no fígado e na taxa de excreção de ferro.

A desferroxamina também foi utilizada como comparador em um segundo estudo, aberto, randomizado, de um ano, que investigou o uso de deferasirox em pacientes com anemia falciforme e hemossiderose transfusional. Um total de 63 pacientes foram tratados com desferroxamina subcutânea, iniciando com doses de 20 até 60 mg/kg por pelo menos cinco dias por semana. Ao final do estudo, a alteração média na concentração de ferro no fígado foi -0,7 mg Fe/g de peso seco.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: Agente quelante.

Código ATC: V03AC01.

Mecanismo de ação

A desferroxamina (DFO) forma complexos predominantemente com ferro férrico e com íons trivalentes de alumínio: as constantes de formações dos complexos são 1031 e 1025, respectivamente. A afinidade da DFO para íons divalentes tais como Fe2+, Cu2+, Zn2+, Ca2+ é substancialmente menor (constantes de formação de complexos de l014 ou menores). A quelação ocorre em base molar de 1:1, de modo que 1 g de DFO pode, teoricamente, ligar-se a 85 mg de ferro férrico ou 41 mg de Al3+.

Em decorrência de suas propriedades quelantes, a DFO é capaz de captar o ferro livre, encontrado tanto no plasma como nas células, dando origem ao complexo ferrioxamina (FO). A excreção urinária de ferro do FO é predominantemente um reflexo do ferro derivado do turnover (quantidade metabolizada) plasmático, enquanto que o ferro fecal reflete, principalmente, a quelação intra-hepática de ferro. O ferro pode ser quelado a partir da ferritina e da hemossiderina, mas a quelação é relativamente lenta em concentrações clinicamente relevantes de DFO. Entretanto, a DFO não remove o ferro da transferrina, da hemoglobina ou de outras substâncias contendo grupo heme.

A DFO pode também mobilizar e quelar o alumínio, formando um complexo aluminoxamina (AlO).

Farmacodinâmica

Uma vez que os complexos com ferro e alumínio são completamente excretados, a DFO promove a excreção de ferro e alumínio através da urina e das fezes, reduzindo assim os depósitos patológicos de ferro ou de alumínio nos órgãos.

Farmacocinética

Absorção

A desferroxamina é rapidamente absorvida após a injeção intramuscular em bolus ou a infusão subcutânea lenta, mas pouco absorvida a partir do trato gastrintestinal, na presença de mucosa intacta. A biodisponibilidade absoluta é menor do que 2% após a administração oral de 1g da desferroxamina.

Durante a diálise peritoneal, a desferroxamina é absorvida se administrada no fluído de diálise.

Distribuição

Em voluntários sadios, as concentrações plasmáticas máximas de 15,5 micromol/L (8,7 mcg/mL) foram registradas trinta minutos após uma injeção intramuscular de 10 mg/kg de DFO. Uma hora após a injeção, a concentração máxima de ferroxamina foi de 3,7 micromol/L (2,3 mcg/mL).

Concentrações de DFO de 30,5 micromol/L são alcançadas no steady state (estado de equilíbrio) após infusão intravenosa de 2 g (cerca de 29 mg/kg) de desferroxamina em voluntários sadios, por um período superior a 2 horas; a distribuição de DFO é muito rápida com uma meia-vida de distribuição média de 0,4 horas. Menos de 10% da DFO liga-se a proteínas séricas in vitro.

Biotransformação

Quatro metabólitos da DFO foram isolados e identificados na urina de pacientes com acúmulo de ferro. Observou-se a ocorrência das seguintes reações de biotransformação com a DFO: transaminação e oxidação, resultando em um metabólito ácido; betaoxidação, também resultando em um metabólito ácido; descarboxilação e N-hidroxilação, resultando em metabólitos neutros.

Eliminação

Tanto a DFO como a FO apresenta eliminação bifásica após injeção intramuscular em voluntários sadios. A meia-vida de distribuição aparente para a DFO é de 1 hora e para a FO é de 2,4 horas. A meia-vida terminal aparente é de 6 horas para ambas. Da dose injetada, 22% aparecem na urina, 6 horas após a injeção, como DFO e 1% como FO.

Características em pacientes

Em pacientes portadores de hemocromatose, os níveis plasmáticos máximos de 7,0 micromol/L (3,9 mcg/mL) foram registrados para a DFO e 15,7 micromol/L (9,6 mcg/mL) para a FO, uma hora após a injeção intramuscular de DFO de 10 mg/kg.

Esses pacientes eliminaram a DFO e a FO com meias-vidas de 5,6 e 4,6 horas, respectivamente. Seis horas após a injeção, 17% da dose foi excretada através da urina como DFO e 12% como FO.

Em pacientes com talassemia, a infusão intravenosa contínua de 50 mg/kg/24 horas de DFO resultou em níveis plasmáticos de DFO equivalentes a 7,4 micromol/L (4,1 mcg/mL) no estado de equilíbrio. A eliminação de DFO do plasma foi bifásica, com meia-vida média de distribuição média de 0,28 horas e uma meia-vida terminal aparente de 3,0 horas. A depuração plasmática total foi de 0,5 L/h/kg e o volume de distribuição no estado de equilíbrio foi estimado em 1,35 L/kg. A exposição ao principal metabólito ligante do ferro foi ao redor de 54% da exposição ao DFO, em termos de AUC (área sob a curva). A meia-vida de eliminação monoexponencial aparente do metabólito foi de 1,3 horas.

Em pacientes dialisados por insuficiência renal, que receberam 40 mg/kg de DFO por infusão i.v. durante uma hora, a concentração plasmática ao final da infusão foi de 152 micromol/L (85,2 mcg/mL), quando a infusão foi administrada no intervalo das sessões de diálise. Quando a infusão foi administrada durante a diálise, as concentrações plasmáticas de DFO estiveram entre 13% e 27% mais baixas. As concentrações de FO foram, em todos os casos, de aproximadamente 7,0 micromol/L (4,3 mcg/mL) e para AlO de 2-3 micromol/L (1,2-1,8 mcg/mL). Após a descontinuação da infusão, a concentração plasmática de DFO diminuiu rapidamente, com uma meia-vida de 20 minutos. Uma fração menor da dose foi eliminada com meia-vida maior (de 14 horas). As concentrações plasmáticas de AlO continuaram a aumentar até 48 horas após a infusão e atingiram valores de aproximadamente 7 micromol/L (4 mcg/ mL). Após a diálise, a concentração plasmática de AlO diminuiu para 2,2 micromol/L (1,3 mcg/ mL).

Dados de segurança pré-clínicos

A administração subcutânea de doses altas de DFO em ratos, cachorros e gatos, por várias semanas, causou opacidade do cristalino com formação de catarata.

DFO não mostrou efeitos genotóxicos/mutagênicos evidentes em ensaios in vitro (teste de Ames) e no ensaio in vivo (teste de micronúcleos em ratos). Estudos de carcinogenicidade a longo prazo não foram realizados.

A DFO não foi teratogênica em ratos e camundongos. Em fetos de coelhos que foram expostos no útero a doses tóxicas para a mãe, foram encontradas algumas malformações no esqueleto axial. Embora os resultados deste estudo sejam considerados de caráter preliminar, a teratogenicidade induzida pela DFO em coelhos não pode ser excluída sob as condições experimentais empregadas.