Ação da Substância - Luveris

Resultados de Eficácia

Nos estudos clínicos, a eficácia da combinação de 75 IU r-hLH e 150 IU r-hFSH foi demonstrada em mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico. As pacientes com deficiência de LH e FSH grave foram definidas por um nível de LH sérico endógeno inferior a 1,2 UI/l e FSH inferior a 5 UI/l conforme medido em um laboratório central. (Entretanto, deve-se considerar que existem variações entre as medições de LH feitas em laboratórios diferentes.)

Nestes estudos, o endpoint primário foi a taxa de desenvolvimento folicular por ciclo e isto variou de 65 a 87%. O desenvolvimento folicular foi definido como pelo menos um folículo maduro, produção de estradiol adequada na fase folicular e produção de progesterona adequada na fase lútea média.

Em um estudo clínico (Estudo 6253) de mulheres com hipogonadismo hipogonadotrófico e uma concentração sérica de LH endógeno inferior a 1,2 UI/l a dose apropriada de r-hLH foi investigada. Uma dose de 75 UI r-hLH diariamente (em combinação com 150 UI r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular adequado, conforme definido abaixo, em 80% das pacientes. Uma dose de 25 UI r-hLH diariamente (em combinação com 150 UI r-hFSH) resultou em desenvolvimento folicular insuficiente, uma vez que 33% das pacientes atingiram desenvolvimento folicular. Portanto, a administração de menos de 75 UI de Alfalutropina diariamente pode fornecer atividade de LH inadequada para garantir desenvolvimento folicular satisfatório.

A eficácia e segurança da dose de 75 UI de r-hLH coadministrada com 150 UI r-hFSH para indução do desenvolvimento folicular e ovulação em pacientes com LH inferior a 1,2 UI/l foi confirmada no Estudo 21008. Das 24 pacientes recebendo 75 UI de r-hLH diariamente, 66,7% apresentaram desenvolvimento folicular adequado, conforme definido acima, enquanto 2 das 10 pacientes (20%) recebendo placebo atingiram este endpoint.

No Estudo 21415, trinta e uma pacientes foram tratadas com 75 UI r-hLH e até 225 UI rhFSH em um total de 54 ciclos. A taxa cumulativa de desenvolvimento folicular foi 87,1%. Durante o Ciclo 1, um total de 21 (67,7%) das 31 pacientes atingiu desenvolvimento folicular. Das 15 pacientes que continuaram no Ciclo 2 do tratamento, 12 (80,0%) atingiram desenvolvimento folicular, enquanto 6 ou 8 pacientes (75%) continuando o Ciclo 3 atingiram este endpoint. Dezesseis das 31 pacientes (51,6%) atingiram gravidez clínica e 14 destas gravidezes resultaram em nascimento vivo (87,5%). Assim, o Estudo 21415 confirmou ainda a eficácia da dose de 75 UI r-hLH em mulheres inférteis com deficiência grave de LH e FSH.

Características Farmacológicas

Propriedades farmacodinâmicas

A alfalutropina é o hormônio luteinizante humano recombinante (r-hLH), uma glicoproteína composta por duas subunidades, α- e β-, ligadas de forma não covalente.

O hormônio luteinizante (LH) liga-se às células da teca (e da granulosa) ovarianas e às células de Leydig testiculares, num receptor partilhado com o hormônio gonadotrofina coriônica humana (hCG). Este receptor transmembranar LH/CG é membro da superfamília dos receptores binários da proteína G; especificamente, tem um grande domínio extracelular. In vitro, a afinidade de ligação do hLH recombinante ao receptor LH/CG nas células tumorais de Leydig (MA-10) encontra-se entre a da hCG e a do hLH hipofisário, mas dentro da mesma ordem de grandeza.

No ovário, durante a fase folicular, o LH estimula as células da teca para segregar androgênios, que serão usados como substrato pela enzima aromatase das células da granulosa para produzir estradiol, favorecendo o desenvolvimento folicular induzido pelo FSH. Na metade do ciclo, níveis elevados de LH desencadeiam a formação do corpo lúteo e a ovulação. Após a ovulação, o LH estimula a produção de progesterona no corpo lúteo, aumentando a conversão do colesterol em pregnenolona.

Na estimulação do desenvolvimento folicular em mulheres anovulatórias com insuficiência de LH e FSH, o efeito primário resultante da administração de alfalutropina consiste num aumento da secreção de estradiol pelos folículos, cujo crescimento é estimulado pela FSH.

Nos estudos clínicos, as pacientes foram selecionadas por um nível sérico de LH endógeno menor que 1,2 UI/litro, avaliada num laboratório central. Contudo, deve-se ter em consideração que existem variações nas medições de LH realizadas em laboratórios diferentes. Nestes estudos clínicos, a taxa de ovulação por ciclo foi de 70-75%.

Propriedades farmacocinéticas

O perfil farmacocinético da alfalutropina é semelhante ao do hLH de origem urinária.

Absorção

Após administração subcutânea de Alfalutropina , a concentração sérica máxima é alcançada após 4 a 16 horas, aproximadamente. A biodisponibilidade absoluta média de Alfalutropina após uma única injeção subcutânea em voluntárias saudáveis do sexo feminino (em uma dose muito mais elevada para permitir quantificação adequada, isto é, 10.000 UI) é de 56 ± 23%, com suporte em um método de imunoensaio.

Não houve diferenças estatísticas entre as vias de administração intramuscular e subcutânea para C_max, t_max ou biodisponibilidade.

Distribuição

Após uma dose intravenosa de 300 UI de Alfalutropina, foram observadas uma fase de distribuição rápida de aproximadamente 1 hora e uma meia-vida terminal (t ½) de cerca de 11 horas para r-hLH. O volume no estado estacionário de distribuição (Vss) foi de aproximadamente 10-14 l. O tempo médio de permanência (MRT) foi de cerca de 6 horas.

A alfalutropina mostra uma farmacocinética linear, conforme avaliada pela AUC que é diretamente proporcional à dose administrada. A farmacocinética da alfalutropina após administração única e repetida de Alfalutropina é comparável e a taxa de acumulação da alfalutropina é mínima. Não há interação farmacocinética com a alfafolitropina quando administradas simultaneamente.

Eliminação

Após administração subcutânea de Alfalutropina, r-hLH é eliminada do corpo com uma meia-vida terminal média de cerca de 18 horas. A depuração corporal total é de aproximadamente 2 a 3 l/h, com menos de 5% da dose sendo excretados de forma inalterada por via renal.

Farmacocinética em populações especiais

Não foi estabelecida a farmacocinética de Alfalutropina em populações geriátrica ou pediátrica ou em pacientes com insuficiência renal ou hepática.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelaram riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionais de farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade e potencial carcinogênico. Conforme esperado pela natureza proteica heteróloga do hormônio, a alfalutropina aumentou uma resposta de anticorpos em animais experimentais após um período que reduziu os níveis mensuráveis de LH no soro, mas não impediu totalmente a sua ação biológica. Não foram observados sinais de toxicidade devido ao desenvolvimento de anticorpos à alfalutropina.

Com doses de 10 UI/kg/dia e superiores, a administração repetida de alfalutropina a ratas e coelhas grávidas causou diminuição da função reprodutiva, incluindo reabsorção dos fetos e discreto aumento de peso nas fêmeas com crias. Contudo, não se observou teratogênese relacionada com o fármaco em qualquer das espécies animais.

Outros estudos demonstraram que a alfalutropina não é mutagênica.