Ação da Substância - Lotensin H

Resultados da eficácia

Diversos estudos controlados comprovam que a combinação de benazepril com hidroclorotiazida ou atenolol produz efeitos sinérgicos positivos em pacientes com hipertensão de leve a moderada.

A combinação de benazepril e hidroclorotiazida apresentou reduções clínicas significantes da pressão arterial. Em um estudo envolvendo 334 pacientes hipertensos, todas as combinações de dose estudadas (concentrações de benazepril + hidroclorotiazida: 5 + 6,25 mg; 10 + 12,5 mg; 20 + 25 mg; 20 + 6,25 mg; 5 + 25 mg) produziram reduções estatisticamente significantes na pressão arterial quando comparadas ao placebo. A combinação benazepril + hidroclorotiazida 20 + 25 mg produziu diminuições de pressão estatisticamente maiores que a monoterapia com benazepril 20 mg ou com hidroclorotiazida 25 mg.

A combinação de benazepril + hidroclorotiazida 5 + 6,25 mg e 10 + 12,5 mg produziram efeitos anti-hipertensivos semelhantes aos da monoterapia com benazepril 20 mg ou com hidroclorotiazida 25 mg. Essa combinação apresentou melhora da hipertensão tanto em pacientes jovens quanto idosos, negros e não-negros. Além disso, a terapia combinada diminuiu ou eliminou a redução dos níveis séricos de potássio relatado como evento adverso da monoterapia com hidroclorotiazida.

Durante ensaios clínicos controlados, foi demonstrado que a associação de benazepril e hidroclorotiazida tem efeito estimulatório aditivo sobre a atividade da renina plasmática e um efeito inibitório aditivo sobre a aldosterona.

Estudos clínicos demonstraram que a dose mais baixa de Benazepril + Hidroclorotiazida (5 + 6,25 mg), administrada uma vez ao dia, controla a pressão arterial em um grande número de pacientes com hipertensão leve a moderada e que, em tais pacientes, Benazepril + Hidroclorotiazida 10 + 12,5 mg, em dose única diária, produz redução clinicamente significativa na pressão arterial. A associação de benazepril 20 mg com hidroclorotiazida 25 mg, em dose única diária, reduziu a pressão arterial em grau maior do que o obtido com a utilização dos dois componentes isoladamente, ou do que Benazepril + Hidroclorotiazida 5 + 6,25 mg ou 10 + 12,5 mg administrados uma vez ao dia, ou ainda do que uma quantidade equivalente de Benazepril + Hidroclorotiazida 10 + 12,5 mg administrado duas vezes ao dia. A associação de benazepril 20 mg com hidroclorotiazida 25 mg, em duas doses diárias, reduziu a pressão arterial diastólica em cerca de 18 mmHg, 12 horas após a administração.

Características Farmacológicas

Grupo farmacoterapêutico: anti-hipertensivo (inibidor da enzima conversora de angiotensina e diurético)

Código ATC: C09BA07.

Classe terapêutica/ farmacológica: anti-hipertensivo (inibidor da enzima conversora de angiotensina e diurético). 

Benazepril + Hidroclorotiazida associa um inibidor da enzima conversora de angiotensina, o benazepril, e um diurético, a hidroclorotiazida, cujos efeitos sobre a redução da pressão arterial são sinérgicos.

O benazepril é um pró-fármaco que, após hidrólise para o metabólito ativo benazeprilato, inibe a enzima conversora de angiotensina (ECA) e, consequentemente, bloqueia a conversão de angiotensina I para angiotensina II.

Assim sendo, reduz todos os efeitos mediados pela angiotensina II, ou seja, vasoconstrição e produção de aldosterona, que promove a reabsorção de sódio e água nos túbulos renais e eleva o débito cardíaco. O benazepril diminui a frequência cardíaca aumentada induzida pelo reflexo simpático, que ocorre em resposta à vasodilatação. Como outros inibidores da ECA, o benazepril também inibe a degradação do vasodilatador bradicinina pela quininase; essa inibição pode contribuir para o efeito anti-hipertensivo.

O benazepril reduz a pressão arterial nas posições supina, sentada ou em pé em todos os graus de hipertensão. Na maioria dos pacientes, a atividade anti-hipertensiva se inicia aproximadamente 1 hora após a administração de uma dose oral única, e a redução máxima de pressão arterial é alcançada dentro de 2 a 4 horas. O efeito anti-hipertensivo persiste por pelo menos 24 horas após a administração. Durante administração repetida, a redução máxima da pressão arterial com cada dose é geralmente obtida após 1 semana e persiste durante o tratamento a longo prazo. O efeito anti-hipertensivo não está relacionado à raça, idade ou atividade basal da renina plasmática. O efeito anti-hipertensivo do benazepril não difere muito em pacientes com dietas de baixo ou alto teor de sódio.

Não foi observada elevação rápida da pressão arterial após a retirada abrupta do benazepril. Em estudo com voluntários sadios, doses únicas de benazepril produziram um aumento no fluxo sanguíneo renal e não afetaram a taxa de filtração glomerular (TFG).

Os diuréticos tiazídicos atuam principalmente no túbulo renal distal (parte contornada inicial), inibindo a reabsorção de NaCl (por antagonizar o Na⁺ -Cl^- transportador), e promovendo reabsorção de Ca⁺⁺ (através de mecanismo desconhecido). O aumento na liberação de Na⁺ e água para o túbulo coletor cortical e/ou a alta taxa de fluxo conduzem a um aumento na secreção e a excreção de K⁺ e H⁺.

Em pacientes com função renal normal, a diurese é induzida após a administração de pequenas quantidades de hidroclorotiazida, como 12,5 mg. O aumento resultante na excreção urinária de sódio e cloreto e o aumento menos pronunciado da excreção de potássio são dose-dependentes. Os efeitos diuréticos e natriuréticos se estabelecem em 1 a 2 horas após a administração oral da hidroclorotiazida, atingindo o pico após 4 a 6 horas, podendo se manter por 10 a 12 horas.

A diurese induzida por tiazídicos conduz inicialmente a um decréscimo no volume plasmático, no débito cardíaco e na pressão arterial sistêmica. O sistema renina-angiotensina-aldosterona pode ser ativado. O efeito hipotensor é mantido durante administração contínua, provavelmente pela queda na resistência vascular periférica total. O débito cardíaco retorna aos valores de pré-tratamento, o volume plasmático se mantém ligeiramente reduzido e a atividade da renina plasmática pode estar elevada.

Benazepril / hidroclorotiazida

A inibição do sistema renina-angiotensina pelo benazepril promove um efeito anti-hipertensivo sinérgico com a hidroclorotiazida pelo bloqueio da estimulação contrarregulatória induzida pelo diurético. A estimulação do sistema renina-angiotensina produzida pela hidroclorotiazida torna a pressão arterial mais dependente dos níveis de angiotensina II, aumentando, assim, a eficácia do benazepril.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Não ocorre interação farmacocinética entre as substâncias ativas de Benazepril + Hidroclorotiazida, ou seja, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida, e a biodisponibilidade de ambos os componentes não é afetada quando são administrados juntos. As combinações fixas dos comprimidos de Benazepril + Hidroclorotiazida são bioequivalentes à combinação livre dos dois fármacos administrados separadamente.

No mínimo 37% de uma dose oral de cloridrato de benazepril são absorvidos. O pró-fármaco é então rapidamente convertido ao metabólito farmacologicamente ativo, benazeprilate. Após a administração do cloridrato de benazepril com estômago vazio, os picos de concentração plasmática do benazepril e do benazeprilate são alcançados, respectivamente, após 30 e 60 a 90 minutos. Cerca de 60 a 80% de uma dose oral de hidroclorotiazida são absorvidas.

O pico de concentração plasmática da hidroclorotiazida é alcançado em 1,5 a 3 horas. As variações na absorção do cloridrato de benazepril e da hidroclorotiazida causadas pelo jejum são clinicamente pouco significativas.

No intervalo de dose terapêutica, a disponibilidade sistêmica de benazepril, do benazeprilate e da hidroclorotiazida é aproximadamente proporcional à dose. Doses múltiplas não alteram a farmacocinética do cloridrato de benazepril e da hidroclorotiazida.

Distribuição

Cerca de 95% do benazepril e do benazeprilate ligam-se às proteínas plasmáticas humanas, principalmente a albumina. O volume de distribuição do benazeprilate no estado de equilíbrio é cerca de 9 litros.

A hidroclorotiazida se acumula nos eritrócitos. Na fase de eliminação, a concentração nos eritrócitos é de 3 a 9 vezes maior que no plasma. Cerca de 40 a 70% da hidroclorotiazida se ligam às proteínas plasmáticas. O volume de distribuição durante a fase de eliminação terminal é estimado em 3 a 6 litros/kg (correspondendo a 210 a 420 litros para um peso corpóreo de 70 kg).

Biotransformação

O benazepril é extensivamente metabolizado, sendo seu principal metabólito o benazeprilate. Outros dois metabólitos são os acil glicuronídeos conjugados do benazepril e do benazeprilate.

Muito pouco da hidroclorotiazida é metabolizada. O único metabólito encontrado (traços) é o 2-amino-4-cloro-m-benzenodissulfonamida.

Eliminação

O benazepril é completamente eliminado do plasma após 4 horas, principalmente por biotransformação. A eliminação do benazeprilate é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 3 horas e uma meia-vida terminal de cerca de 22 horas. A fase de eliminação terminal (de 24 horas em diante) sugere uma forte ligação do benazeprilate à enzima conversora de angiotensina. O benazeprilate é eliminado através dos rins e da bile, sendo a excreção renal a principal via em pacientes com função renal normal. Na urina, o benazepril corresponde a menos de 1% e o benazeprilate a cerca de 20% de uma dose oral de cloridrato de benazepril.

A eliminação da hidroclorotiazida é bifásica, com uma meia-vida inicial de cerca de 2 horas e uma meia-vida terminal (de 10 a 12 horas em diante) de cerca de 10 horas. A eliminação é praticamente exclusiva através dos rins em pacientes com função renal normal. Em média, 50 a 75% de uma dose oral são encontrados na urina na forma inalterada.

Populações de pacientes especiais

Pacientes com insuficiência cardíaca congestiva

A absorção do benazepril e sua conversão a benazeprilate não são afetadas. Como a eliminação é levemente mais lenta, as concentrações mínimas do benazeprilate no estado de equilíbrio tendem a serem maiores nesse grupo de pacientes, quando comparadas a voluntários sadios ou a pacientes hipertensos.

Pacientes geriátricos (65 anos de idade ou acima) e pacientes com insuficiência renal

A farmacocinética do benazepril e do benazeprilato não é significativamente afetada pela idade e insuficiência renal leve ou moderada [clearance (depuração) de creatinina de 30 a 80 mL/min].

A farmacocinética da hidroclorotiazida é alterada significativamente em tais pacientes. O clearance (depuração) do diurético é significativamente reduzido, resultando em concentrações plasmáticas substancialmente aumentadas. Acredita-se que o clearance (depuração) reduzido em idosos se deva à deterioração da função renal. As doses efetivas de Benazepril + Hidroclorotiazida em idosos e em pacientes com insuficiência renal devem ser menores que as administradas a pacientes mais jovens e com função renal normal. Benazepril + Hidroclorotiazida é contraindicado a pacientes com clearance (depuração) de creatinina menor que 30 mL/min.

Pacientes com insuficiência hepática

A cirrose hepática não altera a farmacocinética do benazeprilate e da hidroclorotiazida.

Dados de segurança pré-clínicos

Mutagenicidade

Em uma série de estudos in vitro e in vivo, não foi detectado potencial mutagênico in vivo. Não houve nenhum potencial mutagênico relatado para benazepril isoladamente e em combinação com hidroclorotiazida, em uma série de testes de genotoxicidade in vitro e em in vivo.

Carcinogenicidade

Não foram efetuados estudos de carcinogenicidade com Benazepril + Hidroclorotiazida. Os componentes individuais, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida, foram avaliados separadamente. Não foram observadas evidências de efeito tumorigênico, quando o benazepril foi administrado a ratos ou a camundongos em doses de até 150 mg/kg/dia (250 vezes a dose diária máxima recomendada para humanos). De acordo com os dados experimentais disponíveis, a hidroclorotiazida não revelou evidência de atividade carcinogênica em ratos e camundongos (foram observados tumores hepatocelulares somente em camundongos machos tratados com altas doses; entretanto, essa incidência não excede os níveis historicamente observados em controles).

Toxicidade reprodutiva e de desenvolvimento

Em estudos em animais, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida sozinhos ou em combinação não possuem efeito na fertilidade e na concepção.

As doses orais até 150 mg/kg em ratos e 20 mg/kg em coelhos não foram consideradas teratogênicas (11 a 83 vezes a dose clínica), porém, Benazepril + Hidroclorotiazida foi embriotóxico em doses tóxicas para a mãe de 20 mg/kg em coelhos (11 vezes a dose clínica) e 100 mg/kg em ratos (56 vezes a dose clínica). Os componentes individuais, cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida também foram avaliados e não são considerados teratogênicos em camundongos, ratos ou coelhos em doses variando de 19 a 3.000 vezes a dose clínica.

O NOAEL identificado em um estudo em ratos / pré-natal para Benazepril + Hidroclorotiazida foi de 50 mg/kg, com base nos efeitos de 100 mg/kg, porém não foram descobertas neste nível de dose em um pequeno estudo a variação das doses em ratos.

Notavelmente, a dose de 100 mg/kg foi o NOAEL para efeitos na prole em um estudo 1-geração em ratos. Levando em conta os resultados de todos os três estudos que avaliaram os efeitos pré e pós-natal do cloridrato de benazepril e hidroclorotiazida em combinação, o NOAEL para efeitos na prole é considerado como sendo 50 mg/kg e que a toxicidade dos pais é 10 mg/kg. Não houve efeitos adversos diretos pré-natal ou pós-natal atribuídos ao cloridrato de benazepril em ratos, devido à presença de toxicidade materna em doses superiores.

Em ratos, doses de hidroclorotiazida que foram 15 vezes superiores à dose clínica foram associadas com a diminuição de peso materno e diminuição do ganho de peso das crias, no entanto, estes foram atribuídos à atividade farmacológica da hidroclorotiazida.