Ação da Substância - Levitra

Resultados de Eficácia

A vardenafila demonstrou melhora clinicamente e estatisticamente significativa da função erétil comparada com placebo em todos os principais estudos clínicos de eficácia, incluindo populações especiais.

Nos estudos clínicos realizados em todo o mundo, a vardenafila foi administrada a mais de 17.000 homens com disfunção erétil, muitos dos quais tinham múltiplas comorbidades.

Mais de 2.500 pacientes foram tratados com vardenafila por 6 meses ou mais. Destes 2.500 pacientes, 900 foram tratados por um ano ou mais.

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, de dose fixa, baseado em um Questionário de Avaliação Global (QAG), a vardenafila, nas doses de 5 mg, 10 mg e 20 mg, melhorou as ereções em 65%, 80% e 85% dos pacientes, respectivamente, em 6 meses, comparado a 28% no placebo.

Em dados agrupados obtidos dos principais estudos de eficácia, incluindo estudos em populações especiais, aqueles pacientes que obtiveram sucesso na penetração com a primeira dose do tratamento foram 68% para 10 mg de vardenafila, 70% para 20 mg de vardenafila e 37% para o grupo placebo. Para aqueles pacientes que tiveram sucesso na penetração com a primeira dose, na média, pacientes com 10 mg ou 20 mg de vardenafila responderam com sucesso em 86% e 90%, respectivamente, de todas tentativas subsequentes após um período de 3 meses de estudo. A vardenafila foi eficaz em pacientes independentemente de severidade na linha de base; etiologia, orgânica, psicogênica e mistas; duração da disfunção erétil; etnia e idade, como determinado em análises de sub-grupos.

Características Farmacológicas

 Propriedades Farmacodinâmicas

A ereção do pênis é um processo hemodinâmico baseado no relaxamento do músculo liso do corpo cavernoso e das respectivas arteríolas. Durante o estímulo sexual, as terminações nervosas do corpo cavernoso liberam óxido nítrico (NO), ativando a enzima guanilatociclase, o que resulta no aumento do nível de monofosfato cíclico de guanosina (GMPc) no corpo cavernoso. Isso, por sua vez, desencadeia o relaxamento do músculo liso, permitindo o aumento do influxo de sangue no pênis.

O nível efetivo de GMPc depende por um lado da taxa de síntese via guanilato-ciclase e, por outro, da taxa de degradação via fosfodiesterases (PDEs) hidrolisadoras de GMPc. A PDE predominante no corpo cavernoso humano é a fosfodiesterase de tipo 5, PDE5, específica para GMPc.

Ao inibir a PDE5, a enzima responsável pela degradação de GMPc no corpo cavernoso, a vardenafila eleva potencialmente o efeito do NO endógeno liberado localmente no corpo cavernoso em função da estimulação sexual. A inibição de PDE5 pela vardenafila conduz à elevação dos níveis de GMPc no corpo cavernoso, resultando em relaxamento da musculatura lisa e influxo de sangue no corpo cavernoso.

Portanto, a vardenafila potencializa a resposta natural à estimulação sexual. Estudos em preparados enzimáticos purificados mostraram que vardenafila é um inibidor altamente seletivo e muito potente da PDE5, com CI50 de 0,7 nM para PDE5 humana. O efeito inibitório da vardenafila é mais potente sobre a PDE5 que sobre outras fosfodiesterases conhecidas, 15 vezes maior do que sobre PDE6, 130 vezes maior do que sobre PDE1, 300 vezes maior do que sobre PDE11 e 1.000 vezes maior do que sobre PDE2, 3, 4, 7, 8, 9 e 10. In vitro, a vardenafila causa elevação de GMPc em isolados de corpo cavernoso humano, resultando em relaxamento muscular.

Em coelhos conscientes, vardenafila causa ereção peniana dependente da síntese endógena de óxido nítrico, sendo potencializado por doadores de óxido nítrico.

Mecanismo de ação

Em um estudo controlado com placebo, que utilizou Rigiscan para avaliação de rigidez, 20 mg de vardenafila causaram em alguns homens ereções suficientes para a penetração, ≥ 60% de rigidez por Rigiscan, já após 15 minutos. A resposta geral desses indivíduos à vardenafila tornou-se estatisticamente significativa em comparação com o placebo aos 25 minutos após a administração.

Em um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo em homens com disfunção erétil, avaliou-se o menor tempo de início da ação da vardenafila, a partir de sua administração, para se obter ereção percebida como suficiente para penetração e relação sexual concluída com sucesso. A porcentagem de homens que concluíram a relação sexual com sucesso após receber doses de 10 mg ou 20 mg de vardenafila foi maior em comparação ao placebo (p<0,025), com início de ação ≥ 10 minutos e ≥ 11 minutos, respectivamente.

Propriedades Farmacocinéticas 

Absorção

Após administração oral, vardenafila é absorvida rapidamente. A Cmáx já pode ser atingida após 15 minutos; em 90% das vezes a Cmáx é atingida em 30 a 120 minutos (mediana: 60 minutos) após administração oral em jejum.

Devido ao considerável efeito de primeira passagem, a biodisponibilidade oral absoluta média é de aproximadamente 15%.

Após administração oral de vardenafila, a AUC e a Cmáx aumentam quase proporcionalmente à dose, em toda a faixa de dosagem recomendada (5-20 mg). Quando se ingere vardenafila com uma refeição altamente gordurosa (contendo 57% de gordura), a taxa de absorção é reduzida, com um aumento na mediana de Tmáx de 60 minutos e uma redução média de 20% na Cmáx. A AUC de vardenafila não foi afetada. Após uma refeição normal (contendo 30% de gordura), nenhum dos parâmetros farmacocinéticos da vardenafila (Cmáx, Tmáx e AUC) foi afetado.

Tendo em vista estes resultados, vardenafila pode ser ingerida com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio (Vss) de vardenafila é de 208 L, indicando distribuição nos tecidos.

A vardenafila e seu principal metabólito circulante (M1) ligam-se em alto grau às proteínas plasmáticas, aproximadamente 95% do composto original ou de M1. Essa ligação proteica é reversível e independe das concentrações totais do composto.

Constatou-se em medições da vardenafila no sêmen de indivíduos sadios, 90 minutos após a administração, que não mais de 0,00012% da dose administrada pode aparecer no sêmen dos pacientes.

Metabolismo/ Biotransformação

A vardenafila é metabolizada predominantemente pelas enzimas hepáticas por meio do CYP3A4, com alguma contribuição das isoformas CYP3A5 e CYP2C9.

A meia-vida de eliminação do metabólito M1, o principal metabólito circulante em humanos, está entre 3 - 5 horas, similar ao fármaco original.

O M1 resulta da desetilação da parte piperazínica da vardenafila e é susceptível de metabolismo subsequente. O M1 é encontrado na circulação sistêmica na forma de ácido glicurônico conjugado.

A concentração plasmática de M1 não-glicuronizado é de aproximadamente 26% do composto original. O M1 apresenta um perfil de seletividade de fosfodiesterase similar à de vardenafila e uma potência inibitória de PDE5 in vitro de aproximadamente 28% em comparação com a vardenafila, resultando em uma contribuição de aproximadamente 7% para a eficácia.

Eliminação/ Excreção

A depuração corporal total de vardenafila é de 56 L/h, resultando em uma meia-vida terminal de aproximadamente 4 - 5 horas.

Após administração oral, vardenafila é excretada em forma de metabólitos predominantemente nas fezes, aproximadamente 91-95% da dose administrada, e em menor extensão na urina, aproximadamente 2-6% da dose administrada.

Pacientes Idosos

A depuração hepática da vardenafila em voluntários idosos saudáveis, ≥ 65 anos, foi menor que a observada em voluntários mais jovens, ≤ 45 anos. Na média, a AUC em homens idosos recebendo vardenafila foi 52% maior que em homens mais jovens, valor que se enquadra na variabilidade observada em estudos clínicos.

Não se observaram diferenças totais de eficácia ou segurança entre indivíduos idosos e mais jovens nos estudos clínicos controlados com placebo.

Pacientes com insuficiência hepática

Em pacientes com insuficiência hepática leve a moderada, Child-Pugh A e B, a depuração de vardenafila foi reduzida proporcionalmente ao grau de insuficiência hepática. Em pacientes com insuficiência hepática leve, Child-Pugh A, a AUC e a Cmáx da vardenafila elevaram-se , a AUC em 17%, a Cmáx em 22%, em comparação com indivíduos de controle sadios.

Em pacientes com insuficiência hepática moderada, Child-Pugh B, a AUC da vardenafila elevou-se 160%, e a Cmáx 130%, em comparação com indivíduos de controle sadios. Não se estudou a farmacocinética da vardenafila em pacientes com insuficiência hepática grave, Child-Pugh C.

Pacientes com insuficiência renal

Em pacientes com insuficiência renal leve, ClCr > 50-80 mL/min, a moderada, ClCr > 30- 50 mL/min, a farmacocinética da vardenafila foi similar à do grupo controle com função renal normal. Em voluntários com insuficiência renal grave, ClCr < 30 mL/min, a AUC média aumentou em 21% e a Cmáx média diminuiu em 23% em comparação com voluntários sem insuficiência renal. Não se observou correlação estatisticamente significativa entre depuração de creatinina e exposição plasmática a vardenafila, AUC e Cmáx.

Não se estudou a farmacocinética da vardenafila em pacientes com necessidade de diálise.

Dados de segurança pré-clínicos

Os dados pré-clínicos baseados em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade de doses repetidas, genotoxicidade, carcinogenicidade e toxicidade para a reprodução não revelaram riscos especiais para humanos.