Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Leukeran?
Resultados de Eficácia
Em geral, na leucemia linfocítica crônica, a quimioterapia combinada não aparentou ser melhor que clorambucila (proporção das taxas de morte para quimioterapia combinada versus clorambucila = 1,01; IC de 95% = 0,90 a 1,13). As curvas de sobrevida não demonstram evidência de uma diferença em qualquer ocasião, sendo a sobrevida aos 5 anos de 48% com a quimioterapia combinada, versus 48% com clorambucila.1
As análises dentro dos subgrupos definidos por idade, sexo e estágio de Binet não demonstram qualquer efeito claramente diferente do tratamento em qualquer categoria de paciente em particular; novamente, em todos os subgrupos, os ICs para a proporção de taxa de morte incluíram 1,0; ou seja, incluíram a possibilidade de que o tratamento de primeira linha com quimioterapia combinada e com o agente único clorambucila apresente efeitos similares sobre a sobrevida.1
A resposta geral foi de 84% (resposta completa de 61%, resposta parcial de 23%), 1 paciente apresentou doença estável e 1 paciente apresentou doença progressiva. O tempo mediano até a progressão foi de 37 meses (IC de 95%: 20 a 53). Resumidamente, MCP (mitoxantrona, clorambucila e prednisona) representa um esquema quimioterápico eficaz e bem tolerado, sendo provavelmente uma alternativa para o regime mais tóxico CHOP, especialmente em pacientes idosos.2
Clorambucila foi utilizado pela primeira vez com taxas de resposta variando entre 31% e 72%, sendo hoje provavelmente a substância de uso oral mais comumente utilizada na macroglobulinemia de Waldenstrom (MW). Clorambucila oral diária e intermitente é igualmente eficaz. Diversos protocolos de quimioterapia com fármacos associados foram utilizados na MW não tratada anteriormente, inclusive no protocolo CMP (clorambucila/melfalana/prednisona).3
Clorambucila é o agente alquilante mais comum utilizado para transtornos linfoproliferativos indolentes. Na MW, é bem tolerado por via oral quando administrado continuadamente (0,1 mg/kg/dia) ou intermitentemente (0,3 mg/kg por 7 dias, ou 8 mg/m2 por 10 dias a cada 6 semanas). Clorambucila proporciona resposta em até 75% dos pacientes com MW sintomáticos, porém respostas completas são raras.4
O estudo demonstrou que a taxa de resposta ao clorambucila foi de 73% quando utilizado como agente de primeira linha. Isto é comparável a outras séries, que demonstraram taxas de resposta geral de 44% a 65%, quando a clorambucila é utilizado isoladamente ou associado a glicocorticoides ou doxorrubicina. Este estudo confirma claramente uma resposta repetida ao clorambucila. Dos nossos pacientes que necessitaram de terapia secundária, 50% apresentaram resposta quando tratados com clorambucila. Seis dentre 13 destes haviam sido tratados anteriormente com clorambucila. Uma taxa similar (50%) foi observada quando clorambucila foi utilizado na recidiva subsequente.5
Estudos anteriores demonstraram que clorambucila associado à vimblastina proporcionou uma taxa de remissão completa de 60% na doença de Hodgkin avançada. O presente estudo demonstrou que a taxa de remissão completa geral foi de 75 a 70%, a taxa de remissão completa e aquela parcial foi de 93% na associação de clorambucila, vimblastina, procarbazina e prednisolona. Apenas 7% dos pacientes não responderam ao tratamento. A taxa de remissão completa de 75 a 7% compara-se bem com a taxa de remissão completa de 76 a 6% anteriormente relatada por nós em relação à MVPP (mustina, vimblastina, procarbazina e prednisona).6
Referências Bibliográficas:
1. CLL Trialists' Collaborative Group. Chemotherapeutic Options in Chronic Lymphocytic Leukemia: a Meta-analysis of the Randomized Trials. Journal of the National Cancer Institute, 91(10): 861-8, 1999.
2. Wohrer, S et al. Effective Treatment of Indolent NonHodgkin’s Lymphomas with Mitoxantrone, Chlorambucil and Prednisone. Onkologie, 28: 73–78, 2005.
3. Bjorkholm, M. Treatment options in Waldenstrom’s macroglobulinemia. Clinical Lymphoma, 5(3): 155-162, 2004.
4. Chen, CI. Treatment for Waldenstrom’s macroglobulinemia. Annals of Oncology, 15: 550– 558, 2004.
5. Ngan, S et al. Waldenstrom’s macroglobulinemia: A retrospective analysis of 40 patients from 1972 to 2001. Seminars in Oncology, 30(2): 236-8, 2003.
6. Mcelwain, T. J. et al. A combination of chlorambucil, vinblastine, procarbazine and prednisolone for treatment of hodgkin's disease. Br J Cancer, 36(276): 276-80, 1977.
Características Farmacológicas
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação
A clorambucila é um derivado aromático da mostarda nitrogenada, que atua como um agente alquilante bifuncional. Além da interferência na replicação do DNA, a clorambucila induz a apoptose celular através do acúmulo de p53 citosólico e a subsequente ativação de um promotor de apoptose (Bax).
Efeitos Farmacodinâmicos
O efeito citotóxico da clorambucila se deve tanto a este medicamento quanto a seu principal metabólico, a mostarda do ácido fenilacético.
Mecanismo de resistência
A clorambucila é um derivado aromático da mostarda nitrogenada e foi relatado que a resistência às mostardas nitrogenadas é secundária à: alteração no transporte desses agentes e seus metabólicos através de várias proteínas multirresistentes, alterações na cinética das ligações cruzadas de DNA formadas por esses agentes, alterações na apoptose e da atividade de reparo de DNA alterada. A clorambucila não é um substrato da proteína multirresistente 1 (MRP1, ou ABCC1), mas seus conjugados com a glutationa são substratos de MRP1 (ABCC1) e de MRP2 (ABCC2).
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
A clorambucila é bem absorvida por difusão passiva pelo trato gastrointestinal, sendo mensurável dentro de 15 a 30 minutos após a administração.
A biodisponibilidade da clorambucila oral é de aproximadamente 70% a 100% após a administração de doses únicas de 10 a 200 mg. Em um estudo com 12 pacientes que receberam aproximadamente 0,2mg/kg da clorambucila oral, a concentração plasmática máxima ajustada pela dose média (492 ± 160 ng/mL) ocorreu entre 0,25 e duas horas após a administração.
Compatível com a absorção rápida e previsível da clorambucila, a variabilidade interindividual da farmacocinética plasmática desse medicamento mostrou ser relativamente pequena após doses orais de 15 a 70 mg (a variabilidade da AUC intrapaciente foi duas vezes maior e interpacientes, 2 a 4 vezes maior).
A absorção da clorambucila é reduzida quando esse medicamento é tomado após a ingestão de alimentos. Em um estudo com dez pacientes, a ingestão de alimentos aumentou em mais de 100% o tempo mediano até atingir a Cmáx, reduziu a concentração plasmática máxima em mais de 50% e diminuiu a AUC média (0- ∞) em aproximadamente 27%.
Distribuição
A clorambucila tem um volume de distribuição de aproximadamente 0,14 a 0,24 L/kg. Liga-se covalentemente às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina (98%), e também covalentemente aos eritrócitos sanguíneos.
Metabolismo
A clorambucila é extensamente metabolizada no fígado por monodicloroetilação e β-oxidação, formando a mostarda do ácido fenilacético (PAAM) como principal metabólito, que possui atividade alquilante em animais experimentais. A clorambucila e a PAAM se degradam in vivo, formando derivados mono-hidróxidos e di-hidróxidos. Além disso, a clorambucila reage com glutationa, formando conjugados monoglutationil e diglutationil de clorambucila.
Após a administração de aproximadamente 0,2 mg/kg de clorambucila oral, detectou-se a PAAM no plasma de alguns pacientes em apenas 15 minutos e a concentração plasmática (Cmáx) ajustada pela dose média de 306 ± 73 nanogramas/mL foi observada dentro de 1 a 3 horas.
Eliminação
A meia-vida de eliminação da fase terminal da clorambucila variou de 1,3 a 1,5 hora e a da PAAM foi de aproximadamente 1,8 hora. O nível de excreção renal da PAAM ou da clorambucila inalteradas é muito baixo; menos de 1% da dose administrada de cada um desses fármacos é excretada na urina em 24 horas, com o restante da dose sendo eliminado principalmente na forma de derivados monohidróxidos e di-hidróxidos.