Ação da Substância - Lemont

Resultados de Eficácia

Em um estudo duplo-cego, randomizado, comparativo de 14 dias, a duração do tratamento com a combinação montelucaste/dicloridrato de levocetirizina 10/5 mg em comprimido foi comparado com montelucaste comprimido 10 mg em monoterapia e dicloridrato de levocetirizina comprimido 5 mg em monoterapia no tratamento de pacientes com alérgica rinite sazonal. Um total de 279 indivíduos (idade média de 35,29 ± 11,58 anos) foram incluídos no estudo e randomizados 1:1:1 (n = 93) para tratamento entre os três braços de tratamento. Houve diferença estatisticamente significativa quando avaliado o end point primário (score de sintomas nasais diários: rinorréia, congestão nasal, prurido nasal e espirros). O resultado do uso da combinação foi superior ao uso dos fármacos isoladamente.¹

Um estudo realizado por Ciebiada (2008) com o objetivo de comparar a qualidade de vida de pacientes portadores de rinite alérgica tratados com levocetirizina, desloratadina e montelucaste em terapia isolada e o montelucaste associado à desloratadina e à levocetirizina, demonstrou que o tratamento combinado de montelucaste e anti-histamínicos melhora a qualidade de vida dos pacientes em virtude da diminuição dos sintomas da rinite alérgica. Quando comparados os resultados entre pacientes que utilizaram montelucaste em associação com desloratadina e montelucaste em associação com levocetirizina, verificou‐se que a associação com a levocetirizina apresenta maior redução dos sintomas da rinite alérgica, melhorando a qualidade de vida do paciente.²

Referências bibliográficas:

1 Data on file: Clinical Study Report_Version 01_Dated 05 Jul 2012, FDC Tablet of Montelukast 10mg and Levocetirizine 5mg. GL-MLAR/2011-12.
2 Ciebiada M, Ciebiada MG, Kmiecik T, et al. Quality of life in patients with persistent allergic rhinitis treated with montelukast alone or in combination with levocetirizine or desloratadine. J Investig Allergol Clin Immunol. 2008; 18(5): 343‐49.

Características Farmacológicas

A associação presente em Montelucaste de Sódio + Dicloridrato de Levocetirizina combina um agente antagonista dos receptores de leucotrienos (montelucaste de sódio) e um anti-histamínico derivado de piperazina (dicloridrato de levocetirizina) para uso sistêmico.

Montelucaste

Grupo farmacoterapêutico: Antagonista dos receptores dos leucotrienos.

Os leucotrienos cisteínicos (LTC4, LTD4, LTE4) são potentes agentes inflamatórios eicosanóides, liberados por várias células, incluindo os mastócitos e eosinófilos. Estes mediadores importantes se ligam aos receptores de leucotrienos cisteínicos (CysLT). O receptor tipo 1 CysLT (CysLT1) é encontrado nas células pró-inflamatórias (incluindo eosinófilos e certas células estaminais mielóides). Os CysLTs têm sido correlacionados com a fisiopatologia da asma e rinite alérgica. Na rinite alérgica, CysLTs são liberados da mucosa nasal após exposição a alérgenos durante as fases das reações precoce e tardia e estão associados a sintomas de rinite alérgica.

Montelucaste é um composto ativo por via oral, que se liga com elevada afinidade e seletividade com o receptor de CysLT1. O montelucaste inibe as ações fisiológicas de LTD4 no receptor CysLT1 sem atividade agonista.

Levocetirizina

Grupo farmacoterapêutico: anti-histamínico derivado da piperazina para uso sistêmico.

A levocetirizina, o enantiômero (R) da cetirizina, é um antagonista potente e seletivo de receptores H1 periféricos. Estudos de ligação mostraram que a levocetirizina tem elevada afinidade pelos receptores H1 em humanos. A levocetirizina tem uma afinidade pelos receptores H1 duas vezes maior do que a cetirizina. Os estudos farmacodinâmicos em voluntários saudáveis demonstraram que, com metade da dose, a levocetirizina tem uma atividade comparável à cetirizina, tanto na pele quanto na mucosa nasal. O início da ação da levocetirizina 5 mg para o controle dos sintomas induzidos pelo pólen foi observado uma hora após a tomada da levocetirizina em estudos placebo-controlados. Estudos in vitro (câmaras de Boyden e técnicas de camadas de células) mostraram que a levocetirizina inibe a migração transendotelial eotaxina-induzida de eosinófilos através de células dérmicas e pulmonares. Um estudo de farmacodinâmica experimental in vivo (técnica de câmara de pele) realizado com 14 pacientes adultos demonstrou que os três principais efeitos inibitórios da levocetirizina 5 mg na reação alégica induzida por pólen (inibição da liberação de VCAM-1, modulação da permeabilidade vascular e diminuição do recrutamento de eosinófilos) ocorreram nas primeiras 6 horas em comparação ao placebo.

Nenhum estudo farmacocinético específico com a combinação de montelucaste e levocetirizina foi realizado para caracterizar a sua farmacocinética.

Absorção

Montelucaste

O montelucaste é rapidamente absorvido após administração oral. A concentração plasmática máxima (Cmax) é atingida após 3 horas (Tmáx) da administração em adultos em jejum. A biodisponibilidade oral média é de 64%. A biodisponibilidade oral e a Cmáx não são influenciadas por refeições padrão.

Levocetirizina

A levocetirizina é rápida e extensivamente absorvida após a administração oral. As concentrações plasmáticas máximas são alcançadas em 0,9 horas após a administração. O estado de equilíbrio é alcançado após dois dias. A extensão da absorção é independente da dose e não é alterada pela presença de alimentos, mas a concentração de pico é reduzida e retardada.

Distribuição

Montelucaste

A ligação do montelucaste às proteínas plasmáticas é superior a 99%. O volume de distribuição no estado de equilíbrio do montelucaste é de 8 a 11 litros. Estudos realizados em ratos com uso de montelucaste radiomarcado indicam distribuição mínima através da barreira hematoencefálica. Além disso, as concentrações de material radiomarcado 24 horas pós-dose foram mínimas em todos os outros tecidos.

Levocetirizina

Não existem dados disponíveis sobre a distribuição nos tecidos humanos, e nem sobre a passagem de levocetirizina através da barreira hematoencefálica. Em ratos e cães, os níveis mais elevados são encontrados no fígado e nos rins, sendo os níveis mais baixos encontrados no sistema nervoso central.

A ligação da levocetirizina às proteínas plasmáticas é de 90%. A distribuição da levocetirizina é restritiva, sendo que o volume de distribuição é de 0,4 l/kg.

Biotransformação

Montelucaste

O montelucaste é largamente metabolizado. Em estudos com doses terapêuticas, as concentrações plasmáticas de metabólitos do montelucaste são indetectáveis no estado de equilíbrio em adultos e crianças. Estudos in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos indicam que o citocromo P450 3A4, 2A6 e 2C9 estão envolvidos no metabolismo do montelucaste. Com base em outros resultados in vitro utilizando microssomas hepáticos humanos, as concentrações plasmáticas terapêuticas de montelucaste não inibem o citocromo P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ou 2D6. A contribuição dos metabólitos para o efeito terapêutico do montelucaste é mínima.

Levocetirizina

A extensão do metabolismo da levocetirizina em seres humanos é inferior a 14% da dose. A levocetirizina não teve efeito sobre as atividades das isoenzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 em concentrações muito superiores às concentrações máximas alcançadas após uma dose de 5 mg administrada por via oral. Devido ao seu baixo metabolismo e à ausência de potencial inibição metabólica, a interação da levocetirizina com outras substâncias, ou vice-versa, é pouco provável.

Eliminação

Montelucaste

A depuração plasmática do montelucaste é de 45 mL/minuto em adultos saudáveis. Após uma dose oral de montelucaste radiomarcado, 86% da radioatividade foi recuperada em 5 dias nas coleções fecais e menos de 0,2% foi recuperada na urina. O montelucaste e seus metabólitos são excretados quase que exclusivamente pela bile.

Levocetirizina

A meia-vida plasmática em adultos é de 7,9 ± 1,9 horas. A depuração corporal média total aparente é de 0,63 mL/min/kg. A principal via de excreção da levocetirizina e seus metabólitos é através da urina, o que representa uma média de 85,4% da dose. A excreção via fecal representa apenas 12,9% da dose. A levocetirizina é excretada tanto por filtração glomerular quanto por secreção tubular ativa.

População Especial

Insuficiência renal

Associação de montelucaste e levocetirizina

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência renal com o uso da associação de montelucaste e levocetirizina.

Montelucaste

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência renal. Dado que o montelucaste e seus metabólitos são eliminados pela via biliar, nenhum ajuste da dose é necessário em pacientes com insuficiência renal.

Levocetirizina

A depuração corporal aparente da levocetirizina está correlacionada com a depuração da creatinina. Portanto, é recomendável ajustar os intervalos de administração da levocetirizina com base na depuração da creatinina em pacientes com insuficiência renal moderada e grave.

No estágio final sujeitos anúricos com doença renal, a depuração corporal total é reduzida em aproximadamente 80% quando comparados com indivíduos normais. A quantidade de levocetirizina removida durante um procedimento de hemodiálise padrão de 4 horas foi < 10%.

Insuficiência hepática

Associação de montelucaste e levocetirizina

Não foram realizados estudos em pacientes com insuficiência hepática com o uso da associação de montelucaste e levocetirizina.

Montelucaste

Não é necessário ajuste posológico para insuficiência hepática leve a moderada.

Levocetirizina

A levocetirizina não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática. A depuração não renal (indicativo da contribuição hepática) constitui cerca de 28% da depuração total do corpo em indivíduos adultos saudáveis após a administração oral. Como a levocetirizina é principalmente excretada pelos rins, é improvável que o clearance da levocetirizina seja significativamente diminuído em pacientes com insuficiência hepática.