Ação da Substância - Lasilactona

Resultados de Eficácia

Um estudo comparou três diferentes regimes de tratamento da ascite:

• Espironolactona sequencial (espironolactona seguida por furosemida se necessário).
• Espironolactona em combinação com furosemida.
• Furosemida em monoterapia (Fogel et al, 1981).

Os três regimes atingiram uma taxa de diurese comparável, entretanto o regime com furosemida isolada requereu aumento de doses. Por isso os autores concluíram que a diurese deve ser iniciada com um dos dois regimes com espironolactona, e não com furosemida isoladamente.

Cem pacientes cirróticos não azotêmicos com ascite moderada foram randomizados para um tratamento com espironolactona e furosemida (Grupo 1: 50 pacientes) ou espironolactona isolada (Grupo 2: 50 pacientes). Se não houvesse resposta, as doses dos diuréticos eram aumentadas até 400 mg/d de espironolactona e 160 mg/d de furosemida. Nos pacientes do grupo 2 não responsivos a 400 mg/d de espironolactona, furosemida foi adicionada. Nos casos com uma resposta excessiva, a dose dos diuréticos foi reduzida. A taxa de resposta (98% no Grupo 1 vs. 94% no Grupo 2), a rapidez de mobilização da ascite e a incidência de complicações induzidas pela terapia com diuréticos foram similares em ambos os grupos.

A necessidade de reduzir a dose de diurético foi significativamente maior no Grupo 1 que no Grupo 2 (68% vs. 34%; P=0,002). No tratamento da ascite moderada, espironolactona isolada parece ser tão eficaz e segura como espironolactona associada com furosemida. Como a espironolactona isolada requer menor ajuste de dose, seria mais adequada para o tratamento de ascite em paciente ambulatoriais (Santos J, 2003).

Um estudo avaliou o efeito em curto prazo do antagonismo da aldosterona com a espironolactona sobre a albuminúria na faixa nefrótica e a pressão arterial na nefropatia diabética. Vinte pacientes caucasianos com nefropatia diabética e albuminúria na faixa nefrótica (42500 mg/24 h) apesar do tratamento anti-hipertensivo recomendado, foram avaliados em estudo duplo-mascarado, randomizado, cruzado.

Os pacientes foram tratados em ordem aleatória com espironolactona 25 mg uma vez ao dia e pareados para placebo por dois meses, em adição ao tratamento anti-hipertensivo em curso, incluindo um inibidor da enzima conversora da angiotensina ou um bloqueador do receptor da angiotensina II, nas máximas doses recomendadas. A mediana (limites) do número de agentes anti-hipertensivos foi 3 (2–5). Após cada período de tratamento foram determinados albuminúria, pressão arterial ambulatorial nas 24 horas e taxa de filtração glomerular (TFG).

Espironolactona, em adição ao tratamento recomendado para proteção renal, induziu uma redução de 32% (intervalo de confiança de 95% (IC): 21 – 42%) na albuminúria de (média geométrica (IC 95%)) 3718 (2910 – 4749) mg/24 h em relação ao tratamento com placebo (P< 0,001). Foi observada uma redução significante da pressão arterial nas 24 horas de 6 (2 – 10)/4 (2 – 6) mm Hg e na pressão arterial no período diurno de 7 (3 – 12)/5 (3 – 7) mmHg (P < 0,01), embora a pressão arterial noturna permanecesse inalterada. A espironolactona induziu uma redução reversível insignificante na TFG de 3 mL/min/1,73 m² de 64 (27) l/min/1,73 m².

Nenhum paciente foi excluído devido a eventos adversos. Os resultados sugerem que o tratamento com espironolactona em adição ao tratamento recomendado para proteção renal incluindo bloqueio máximo do sistema renina-angiotensina pode oferecer proteção renal adicional em pacientes com nefropatia diabética e albuminúria na faixa nefrótica (Schjoedt KJ et al, 2006).

Em outro estudo realizado em oito homens hospitalizados com edema periférico grave e hipertensão leve, que não haviam recebido tratamento prévio, o uso de diuréticos (furosemida e espironolactona) reduziu a pressão arterial média devido a uma diminuição simultânea no débito cardíaco e na resistência periférica total. Cinco desses pacientes apresentavam edema periférico por cirrose compensada, dois tinham edema decorrente de síndrome nefrótica, e um apresentava edema decorrente de hipoalbuminemia de etiologia desconhecida.

Nem o volume sanguíneo total ou o volume plasmático foram reduzidos pelos diuréticos e a diminuição no peso corporal foi, portanto, atribuída à diminuição no volume de fluido intersticial. Isto, por sua vez, resultou em maior distensibilidade venosa, resultante da redução induzida pelo diurético na relação volume sanguíneo cardiopulmonar/ volume sanguíneo total.

O tratamento com diurético promoveu redução do peso corporal (cerca de 7 ± 0,2%, P < 0,001), pressão em átrio direito (58 ± 4%, P < 0,001), volume de sangue cardiopulmonar (19 ±2%, P < 0,001), volumesistólico (16 -±-2%, P < 0,001), e débito cardíaco (13±1%, P < 0,001), porém nem o volume plasmático total nem o volume sanguíneo total foram reduzidos. Houve diminuição da relação volume sanguíneo cardiopulmonar/volume sanguíneo total, de cerca de 18 ± 1%. As pressões arteriais sistólica e diastólica mostrou redução significativa com uso dos diuréticos (21 ± 1% e 13 ± 1% mmHg, respectivamente), e desta forma, a pressão arterial média foi reduzida de 114 ± 2 para 95 ± 2 mmHg. A redução na pressão arterial sistólica foi maior que a observada na pressão arterial diastólica (31 ± 2 e 13 ± 1 mmHg). A resistência periférica total foi reduzida significativamente pelos diuréticos em aproximadamente 12 ± 1% sem alteração da frequência cardíaca. Não houve mudança nos eletrólitos séricos (Niarchos AP et al, 1982).

Vinte e três pacientes com insuficiência cardíaca e digitalizados de maneira ótima completaram um tratamento de 4 semanas com uma associação fixa de 20 mg de furosemida mais 50 mg de espironolactona. Onze pacientes responderam com uma redução de 75% no escore de insuficiência cardíaca com 1 cápsula da combinação. Os 12 pacientes restantes iniciaram com a mesma dose, mas necessitaram, ao final de 14 dias, uma cápsula adicional (perfazendo uma dose total diária de 40 mg de furosemida e 100 mg de espironolactona) pelas 2 semanas seguintes. Nesta dose, os pacientes atingiram reduções médias de 52% no escore de insuficiência cardíaca. Não houve nenhuma falha de tratamento. Anormalidades eletrolíticas e eventos adversos não foram observados. O medicamento combinado, na dose diária de 1 a 2 cápsulas, demonstrou ser útil e bem tolerado no tratamento da insuficiência cardíaca congestiva (Yasky J, 1986).

Dezessete pacientes com insuficiência cardíaca não digitalizados foram tratados com a combinação fixa de 20 mg de furosemida e 50 mg de espironolactona ou 20 mg de furosemida e 100 mg de espironolactona, em doses de 1 ou 2 cápsulas diárias por um período de 4 semanas. Os pacientes selecionados tinham IC graus III e IV da NYHA. Dez destes pacientes tinham um grau severo de dispneia. Avaliações foram conduzidas com base na redução do escore de insuficiência cardíaca, redução na extensão do edema e alívio da dispneia. Variáveis de segurança medidas incluíram monitoração laboratorial, ecocardiográfica e dos eventos adversos. Ao final de 4 semanas, reduções significativas (46% a 51%) no escore de insuficiência cardíaca e alívio completo da dispneia, sem eventos adversos nas variáveis de segurança, foram reportados. Estes resultados indicam que é possível tratar pacientes com insuficiência cardíaca congestiva de modo seguro com uma combinação fixa sem o uso concomitante de digitálico (Yasky J, 1986).

Espironolactona melhora a capacidade ao exercício e o volume de ventrículo esquerdo (VE) e a função sistólica em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) que já estão sob tratamento padrão incluindo inibidores da ECA na máxima dose tolerada. Neste estudo, pacientes com IC (n=106; fração de ejeção de VE menor que 45%) foram randomizados para tratamento com espironolactona (12,5 a 50 mg/dia; dose média de 31,1 mg/d) ou para o grupo controle por 12 meses. Após 12 meses, pacientes recebendo espironolactona apresentaram uma redução significativa no volume sistólico final de VE e uma redução marginal no volume diastólico final de VE, enquanto não houve variações no grupo controle em relação ao basal (interação grupo de tratamento pelo tempo, p = 0,03 e p = 0,06, respectivamente).

O volume sistólico final do átrio esquerdo foi reduzido significativamente em pacientes que receberam espironolactona em comparação com o basal (p < 0,01). A fração de ejeção de VE melhorou significativamente em pacientes que receberam espironolactona e não houve variação no grupo controle (interação grupo de tratamento pelo tempo, p = 0,02). O pico do consumo de oxigênio foi reduzido significativamente no grupo controle em comparação ao basal (p < 0,001) e não variou no grupo da espironolactona (interação grupo de tratament0 pelo tempo, p < 0,05). Um efeito dose dependente foi observado na fração de ejeção de VE e na capacidade ao exercício, com maiores benefícios nos pacientes tratados com espironolactona 50 mg/d (Cicoira et al, 2002).

Em pacientes com IC severa a adição de espironolactona ao tratamento padrão reduziu significativamente a morbidade e a mortalidade. Neste estudo duplo-cego, controlado com placebo (Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)), pacientes (n = 1663) com IC severa (classes III ou IV da NYHA; fração de ejeção de VE < ou = 35%) que recebiam tratamento padrão (inibidor da ECA, diurético de alça, digoxina) receberam espironolactona (n = 822) 25 a 50 mg/d (dose médica de 26 mg/d) ou placebo (n = 841). O estudo foi interrompido precocemente após um acompanhamento médio de 24 meses. Houve 386 óbitos no grupo placebo (46%) e 284 no grupo espironolactona (35%), representando uma redução de 30%no risco de óbito (p < 0,001), atribuída a um menor risco de óbito por piora da IC e morte súbita por causas cardíacas. A taxa de hospitalização por piora da IC foi 35% menor no grupo espironolactona comparado ao grupo placebo (p < 0,001). Além disso, a taxa de hospitalização por causas cardíacas foi 30% menor no grupo espironolactona comparado ao grupo placebo (p < 0,001).

Uma melhora significativa nos sintomas de IC (p < 0,001) ocorreu em pacientes que receberam espironolactona (41% dos pacientes melhoraram, 21% não mudaram e 38% pioraram) comparado com placebo (33% dos pacientes melhoraram, 18% não mudaram e 48% pioraram) (Pitt et al, 1999). Os resultados de um estudo com 214 pacientes com IC classe funcional II a IV da NYHA indicam que a adição de espironolactona ao tratamento convencional com inibidores da ECA, diuréticos de alça e digoxina é segura e eficaz em bloquear os efeitos da aldosterona. Em adição ao tratamento convencional, os pacientes receberam placebo ou espironolactona 12,5, 25, 50, ou 75 mg/dia por 12 semanas. Em comparação ao placebo, a adição de espironolactona produziu uma elevação estatisticamente significativa na atividade plasmática de renina (PRA) e na excreção de aldosterona e reduziu a pressão arterial e o pró-fator natriurético atrial (ANF). A aldosterona urinária e o PRA foram reduzidos de modo dose dependente (Anon, 1996a).

Em um estudo com 42 pacientes com IC classe funcional II ou III da NYHA recebendo enalapril (dose média de 17 mg/d) e furosemida (dose média de 72 mg/d), espironolactona 100 mg/d promoveu variações estatisticamente significativas nos seguintes parâmetros: aumento do magnésio plasmático, redução na retenção de sódio, redução na excreção urinária de potássio e magnésio, elevação da aldosterona e da atividade de renina no plasma e uma redução nas contrações ventriculares prematuras (Barr et al, 1995).

Um estudo similar em IC demonstrou que a adição de espironolactona 50 mg a 75 mg/d reduziu significativamente os complexos ventriculares prematuros por hora, em comparação ao basal (p < 0,0001). Episódios de taquicardia ventricular não sustentada durante o exercício foram reduzidos em 100% no grupo espironolactona e em 33% no grupo controle. O antagonismo da aldosterona parece ser um importante mecanismo na redução destas arritmias (Ramires et al, 2000).

Referências Bibliográficas

1) Anon: Effectiveness of spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive heart failure (The Randomized Aldactone Evaluation Study (RALES)). Am J Cardiol 1996a; 78:902-907.
2) Barr CS, Lang CC, Hanson J, et al: Effects of adding spironolactone to an angiotensin-converting enzyme inhibitor in chronic congestive heart failure secondary to coronary artery disease. Am J Cardiol 1995; 76:1259-1265.
3) Cicoira M, Zanolla L, Rossi A, et al: Long-term, dose-dependent effects of spironolactone on left ventricular function and exercise tolerance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 2002; 40(2):304- 310.
4) Fogel MR, Sawhrey VK, Neal EA, et al: Diuresis in the ascitic patient: a randomized controlled trial of three regimens. J Clin Gastroenterol 1981; 3(suppl 1):73-80.
5) Niarchos AP. Hemodynamic effects of diuretics in patients with marked peripheral edema and mild hypertension Clin. Pharmacol. Ther. 1982; 31(3): 370-376
6) Pitt B, Zannad F, Remme WJ, et al: The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med 1999; 341(10):709-717.
7) Ramires FJA, Mansur A, Coelho O, et al: Effect of spironolactone on ventricular arrhythmias in congestive heart failure secondary to idiopathic dilated or to ischemic cardiomyopathy. Am J Cardiol 2000; 85:1207- 1211.
8) Santos J et al. Spironolactone alone or in combination with furosemide in the treatment of moderate ascites in nonazotemic cirrhosis. A randomized comparative study of efficacy and safety.J Hepatol. 2003 Aug;39(2):187-92.
9) Schjoedt KJ et al. Beneficial impact of spironolactone on nephrotic range albuminuria in diabetic nephropathy. Kidney International 2006; 70, 536–542
10) Yasky J, et al. A fixed-dose combination of furosemide and spironolactone in digitalized congestive heart failure patients. Pharmatherapeutica. 1986;4(8):473-9.
11) Yasky J et al. The treatment of non-digitalized congestive heart failure patients with a fixed-dose combination of furosemide and spironolactone.Pharmatherapeutica. 1986a;4(8):480-5.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

Espironolactona

A espironolactona inibe competitivamente a ligação da aldosterona ao seu receptor citoplasmático no final do túbulo distal e sistema renal coletor.

Consequentemente, a aldosterona ligada a este receptor é incapaz de penetrar no núcleo da célula, assim prevenindo a síntese da chamada proteína induzida pela aldosterona que abre os canais de sódio na membrana celular luminal. Isto resulta na redução de reabsorção de sódio e na redução da excreção de potássio.

Furosemida

A furosemida é um diurético de alça que produz um efeito diurético potente, com início de ação rápido e de curta duração.

A furosemida bloqueia o sistema cotransportador de Na+K+2Cl- localizado na membrana celular luminal do ramo ascendente da alça de Henle; portanto, a eficácia da ação salurética da furosemida depende do fármaco alcançar o lúmen tubular via um mecanismo de transporte aniônico. A ação diurética resulta da inibição da reabsorção de cloreto de sódio neste segmento da alça de Henle. Como resultado, a excreção fracional de sódio pode ser equivalente a 35% da filtração glomerular de sódio. Os efeitos secundários do aumento na excreção de sódio são excreção urinária aumentada (devido ao gradiente osmótico) e o aumento da secreção tubular distal de potássio. A excreção dos íons cálcio e magnésio é também aumentada.

A furosemida interrompe o mecanismo de retorno (feedback) do túbulo glomerular na mácula densa, com o resultado não há atenuação da atividade salurética. A furosemida causa estimulação dose-dependente do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Na insuficiência cardíaca, a furosemida produz uma retenção aguda da pré-carga cardíaca pela dilatação dos vasos de capacitância venosos. Este efeito vascular precoce parece ser mediado por prostaglandina e pressupõe uma função renal adequada com ativação do sistema renina-angiotensina e síntese de prostaglandina intacta. Além disso, devido ao efeito natriurético, a furosemida reduz a reatividade vascular das catecolaminas, que é elevada em pacientes hipertensos.

A eficácia anti-hipertensiva da furosemida é atribuída ao aumento da excreção de sódio, à redução do volume sanguíneo e à redução da resposta do músculo liso vascular ao estímulo vasoconstritor.

Características farmacodinâmicas

Espironolactona

O efeito diurético da espironolactona é geralmente de início tardio. O pico de ação é registrado cerca de 2 a 3 dias depois do início do tratamento, e a ação diminui novamente aproximadamente no mesmo período após o medicamento ter sido descontinuado.

Furosemida

O início da diurese após a administração oral da furosemida é registrado em 1 hora.

O aumento dose-dependente da diurese e natriurese foi demonstrado em indivíduos sadios recebendo doses de furosemida que variaram de 10 mg a 100 mg. A duração da ação é de aproximadamente 3 a 6 horas após uma dose oral de 40 mg em indivíduos sadios.

Em pacientes, a relação entre as concentrações intratubulares de furosemida livre (estimada utilizando a taxa de excreção urinaria de furosemida) e seu efeito natriurético é em forma de uma curva sigmoide com uma taxa mínima efetiva de excreção de furosemida de aproximadamente 10 microgramas por minuto. Portanto, a infusão contínua de furosemida é mais eficaz do que repetidas administrações em bolus. Além disso, acima de certa dose do fármaco em bolus não há aumento significativo no efeito. O efeito da furosemida é reduzido caso haja diminuição da secreção tubular ou ligação da albumina intratubular ao fármaco.

Farmacocinética

Espironolactona

Absorção

A espironolactona é absorvida rapidamente após a administração oral (T_max 1 a 2 horas).

A absorção aumenta se a espironolactona for administrada junto com uma refeição. Isto resulta em um aumento na concentração sérica da substância de origem e metabólitos em aproximadamente 50 a 100%.

Distribuição

Ambas espironolactona e canrenona são 90% ou mais ligadas às proteínas plasmáticas (90% e 98%, respectivamente, sendo diferentes devido ao método empregado).

Metabolismo

Após a administração oral, a espironolactona sofre um efeito de primeira passagem e é metabolizada a 7-alfa- tio-espironolactona, canrenona e canrenoato, 7-alfa-tiometil-espironolactona e 6-beta-hidroxi-7-alfa-tiometil- espironolactona. As concentrações máximas destes metabólitos são registradas após aproximadamente 2 a 4 horas. A biodisponibilidade absoluta da canrenona após a administração oral da espironolactona é, em média, aproximadamente 25% da dose administrada. Isto também se a aplica à biodisponibilidade, após a administração oral, da espironolactona-furosemida associadas em uma única forma farmacêutica.

Os três primeiros nomes mencionados possuem atividade antimineralocorticóide, correspondente a 26%, 68% e 33%, respectivamente, da substância de origem.

Na faixa de dose de 25 mg a 200 mg de espironolactona, há uma relação aproximadamente linear entre uma dose única de espironolactona e a concentração plasmática da canrenona, considerando que doses maiores produzem concentrações comparativamente menores.

Eliminação

A meia-vida plasmática da espironolactona é de aproximadamente 1,5 horas e da canrenona é 9 a 24 horas.

A espironolactona é rapidamente eliminada (meia-vida plasmática de aproximadamente 1,5 horas); seus metabólitos são eliminados mais lentamente. A eliminação ocorre predominantemente na urina e em menor quantidade na bile.

A espironolactona e seus metabólitos atravessam a barreira placentária. A canrenona é excretada no leite materno.

Furosemida

Absorção

A furosemida é rapidamente absorvida pelo trato gastrointestinal. O Tmax é de 1 a 1,5 horas para os comprimidos de 40 mg. A absorção do fármaco demonstra uma ampla variabilidade intra e interindividual.

A biodisponibilidade da furosemida em indivíduos sadios é de aproximadamente 50% a 70% para os comprimidos. Em pacientes, a biodisponibilidade do fármaco doenças de base, e pode ser reduzida a 30% (por exemplo, síndrome nefrótica).

Isto também se a aplica à biodisponibilidade da furosemida, após a administração oral de espironolactona- furosemida associadas em uma única forma farmacêutica.

Distribuição

O volume de distribuição de furosemida é 0,1 a 0,2 l/kg de peso corpóreo. O volume de distribuição pode ser maior dependendo da doença de base.

Metabolismo

A furosemida liga-se fortemente (> 98%) às proteínas plasmáticas, principalmente à albumina.

Eliminação

A furosemida é excretada, principalmente, na forma inalterada, primariamente pela secreção no túbulo proximal. O metabólito glucoronídico da furosemida equivale a 10 a 20% das substâncias recuperadas na urina. O restante da dose é excretado nas fezes, provavelmente após secreção biliar.

A meia-vida terminal da furosemida após administração intravenosa é aproximadamente 1 a 1,5 horas.

A furosemida é excretada no leite materno.

A furosemida ultrapassa a barreira placentária e é transferida lentamente para o feto. As concentrações encontradas no feto ou nos recém-nascidos foram iguais às concentrações da mãe.

Populações especiais

Pacientes com insuficiência renal

A biodisponibilidade da furosemida não é alterada em pacientes com insuficiência renal terminal. Em insuficiência renal, a eliminação de furosemida é diminuída e a meia-vida prolongada; a meia-vida terminal pode ser de até 24 horas em pacientes com insuficiência renal severa.

Na síndrome nefrótica, a redução na concentração das proteínas plasmáticas leva à concentrações mais altas de furosemida livre. Por outro lado, a eficácia de furosemida é reduzida nestes pacientes devido à ligação intratubular da albumina e diminuição da secreção tubular.

A furosemida é pouco dialisável em pacientes sob hemodiálise, diálise peritoneal e CAPD (sigla em inglês para Diálise Peritonial Ambulatorial Contínua).

Pacientes com insuficiência hepática

Em insuficiência hepática, a meia-vida de furosemida é aumentada em 30% a 90%, principalmente devido ao maior volume de distribuição. Adicionalmente, neste grupo de pacientes existe uma ampla variação em todos os parâmetros farmacocinéticos.

Pacientes idosos, com insuficiência cardíaca congestiva ou com hipertensão severa

Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão severa ou em pacientes idosos, a eliminação de furosemida é diminuída devido à redução na função renal.

Pacientes pediátricos

Em crianças prematuras ou nascidas à termo, dependendo da maturidade dos rins, a eliminação de furosemida pode estar diminuída. O metabolismo do fármaco também é reduzido caso a capacidade de glucuronização da criança esteja prejudicada.

A meia-vida terminal é menor do que 12 horas em crianças com mais de 33 semanas de idade pós-concepção. Em crianças com 2 meses ou mais, o “clearance” terminal é o mesmo dos adultos.