Ação da Substância - Kyprolis

Resultados de Eficácia

Resumo das Informações de Eficácia Clínica

Carfilzomibe em Combinação com Dexametasona para o Tratamento de Pacientes com Mieloma Múltiplo (Recidivado)

A segurança e a eficácia Carfilzomibe foram avaliadas em um estudo de Fase 3, randomizado, em regime aberto e multicêntrico Carfilzomibe mais dexametasona (Kd) versus bortezomibe mais dexametasona (Vd). Um total de 929 pacientes foi incluído e randomizado (464 no braço Kd; 465 no braço Vd).

Pacientes foram excluídos se apresentaram menos que resposta parcial (RP) em todos os regimes anteriores:

Clearance de creatinina < 15 mL/min; transaminase hepática ≥ 3 limite superior normal (ULN); ou fração de ejeção ventricular esquerda < 40% ou outras condições cardiácas significativas. Este estudo avaliou Carfilzomibe em uma dose inicial de 20 mg/m², que foi aumentada para 56 mg/m² no Ciclo 1, Dia 8, administrada duas vezes por semana como uma infusão de 30 minutos até progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) determinada por um Comitê de Revisão Independente (IRC) usando os critérios de resposta do International Myeloma Working Group (IMWG). O estudo mostrou melhora significante na SLP para os pacientes do braço Kd em relacão aos do braço Vd (HR: 0,53, IC 95%: 0,44; 0,65 [valor de p < 0,0001]), com uma diferença na mediana da SLP de 9,3 meses (18,7 meses [IC 95%: 15,6; NE] no braço Kd versus 9,4 meses [IC 95%: 8,4; 10,4] no braço Vd) (ver Figura 1).

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida livre de Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente (População com Intenção de Tratamento)^a

Figura 2: Análises de Subgrupo da Sobrevida livre de Progressão Determinada por um Comitê de Revisão Independente (Subgrupos Selecionados) População com Intenção de Tratamento

Os desfechos secundários chaves foram a sobrevida global (SG), a taxa de resposta global (TRG) e incidência de eventos de neuropatia periférica (Grau ≥ 2). Os dados de sobrevida global ainda não estão finalizados e continuam sendo monitorados. A partir dos dados da data de corte da análise interina, 75 (16,2%) pacientes no braço Kd e 88 (18,9%) pacientes no braço Vd foram à óbito, correspondendo a 33% de um total de 496 eventos necessários para a análise final (HR = 0,786, IC 95%: 0,575; 1,075) (ver Figura 33). A TRG foi de 76,9% para os pacientes (IC 95%: 72,8; 80,7) no braço Kd e 62,6% para os pacientes (IC 95%: 58,0; 67,0) no braço Vd (odds ratio = 2,032; IC 95%: 1,519; 2,718), (valor de p < 0,0001) (ver Tabela 1).

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier da Sobrevida Global Interina no Mieloma Múltiplo Refratárioa

A incidência de eventos de neuropatia periférica Grau ≥ 2 no braço Kd (taxa de evento de 6,0% [IC 95%: 3,9; 8,2]) foi aproximadamente 5 vezes menor que no braço Vd (taxa de evento de 32,0% [IC 95%: 27,7; 36,3]) (odds ratio = 0,137; IC 95%: 0,089; 0,210; valor de p < 0,0001).

Tabela 1: Resumo dos Resultados-Chave (População com Intenção de Tratamento)

DR = duração da resposta; IC = intervalo de confiança; Kd = braço Carfilzomibe mais dexametasona; NP = neuropatia periférica; RC = resposta completa; RPMB = resposta parcial muito boa; TRG = taxa de resposta global; Vd = braço bortezomibe e dexametasona
^a  Esses desfechos foram determinados por uma Comitê de Revisão Independente.
^b  Resposta global é definida como alcançar uma resposta maior ou igual a RP. A análise da duração da resposta inclui pacientes alcançando apenas resposta global.
^c  Os valores de p apresentados são fornecidos apenas para fins descritivos, pois eles não são desfechos secundários pré-especificados com testes estatísticos.
^d  A análise de Grau 2 ou mais de eventos de NP é baseada na População de Segurança, para a qual o tamanho da amostra está listado para cada braço.
^e  A população de segurança foi usada para determinar os eventos de NP.

Carfilzomibe como um Agente Isolado no Mieloma Múltiplo

Carfilzomibe em monoterapia foi avaliado em dois estudos de mieloma múltiplo recidivado ou refratário.

Estudo PX-171-003 A1

A segurança e a eficácia Carfilzomibe foram avaliadas em um estudo clínico de braço único e multicêntrico. Um total de 266 pacientes com mieloma múltiplo recidivado ou refratário que haviam recebido pelo menos duas terapias prévias (incluindo bortezomibe e talidomida e/ou lenalidomida) foram incluídos. Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina < 30 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva Classe funcional III ou IV da New York Heart Association, ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores ao estudo.

Carfilzomibe foi administrado por via intravenosa (IV) em um período de 2 a 10 minutos em dois dias consecutivos a cada semana, durante três semanas, seguidas por um período de descanso de 12 dias (ciclo de tratamento de 28 dias), até a progressão da doença, toxicidade inaceitável ou por um máximo de 12 ciclos. Os pacientes receberam 20 mg/m² em cada dose no Ciclo 1 e 27 mg/m² nos ciclos subsequentes.

Para reduzir a incidência e a gravidade da febre, tremores, calafrios, dispneia, mialgia e artralgia, dexametasona 4 mg por via oral ou por infusão IV foi administrada antes de cada dose Carfilzomibe durante o primeiro ciclo e antes de todas as doses Carfilzomibe durante o primeiro ciclo de escalonamento da dose (27 mg/m²). A pré-medicação com dexametasona (4 mg por via oral ou IV) era reiniciada se esses sintomas reaparecessem durante os ciclos subsequentes.

O desfecho primário foi a taxa de resposta global (TRG) determinada pela avaliação de um Comitê de Revisão Independente usando os critérios do IMWG/EBMT. A TRG (resposta completa rigorosa [RCr] + resposta completa [RC] + resposta parcial muito boa [RPMB] + resposta parcial [RP]) foi de 22,9% (IC 95%: 18,0; 28,5) (N = 266). A mediana da duração da resposta (DR) foi de 7,8 meses (IC 95%: 5,6; 9,2).

Estudo PX-171-011

O estudo PX-171-011 foi um estudo de Fase 3 com 315 pacientes que haviam recebido pelo menos três terapias prévias, que avaliou a monoterapia com Carfilzomibe versus um braço de comparador ativo (referido no protocolo como Melhor Tratamento de Suporte [MTS]) com um protocolo metronômico com corticosteroides em baixa dose (84 mg/ciclo de 28 dias) e ciclofosfamida opcional (1.400 mg/ciclo de 28 dias, que foi usado por 91,8% dos pacientes randomizados para o braço comparador).

Os pacientes que tinham as seguintes características foram excluídos do estudo: clearance de creatinina < 15 mL/min, insuficiência cardíaca congestiva Classe functional III ou IV da New York Heart Association ou infarto do miocárdio nos três meses anteriores ao estudo.

Os pacientes incluídos no Estudo PX-171-011 haviam sido previamente tratados de maneira mais agressiva e tinham pior função de órgãos e da medula em comparação àqueles incluídos no Estudo PX-171-003A1.

O estudo não atingiu seu desfecho de eficácia primário de prolongamento da SG com a monoterapia com Carfilzomibe em comparação ao controle. O HR foi de 0,975 (IC 95%: 0,760; 1,249); com um valor de p unicaudal de 0,4172. A SG mediana foi de 10,2 meses (IC 95%: 8,4; 14,4 meses) no braço Carfilzomibe versus 10,0 meses (IC 95%: 7,7; 12,0 meses) no braço comparador.

A SLP mediana foi de 3,7 meses no braço Carfilzomibe versus 3,3 meses no braço comparador. O HR foi de 1,091 [IC 95%: 0,843; 1,410]; com valor de p unicaudal de 0,2479. A TRG no braço Carfilzomibe foi de 19,1% em comparação a 11,4% no braço comparador.

Características Farmacológicas

Mecanismo de Ação

Carfilzomibe é um inibidor proteassomal epoxicetona tetrapeptídeo que se liga seletiva e irreversivelmente à treonina N terminal nos sítios ativos do proteassoma 20S, a partícula central proteolítica dentro do proteassoma 26S; ele apresenta pouca ou nenhuma atividade contra outras classes de proteases. Carfilzomibe tem atividades antiproliferativas e pró-apoptóticas em modelos pré-clínicos de tumores sólidos e hematológicos. Em animais, carfilzomibe inibiu a atividade proteassomal em sangue e em tecidos e retardou o crescimento tumoral em modelos de mieloma múltiplo e de tumores sólidos e hematológicos. In vitro, carfilzomibe demonstrou neurotoxicidade mínima e mínima reação a proteases não proteassomais.

Efeitos Farmacodinâmicos

Carfilzomibe administrado por via IV resultou em supressão da atividade do proteassoma semelhante à quimiotripsina (chymotrypsin-like [CT-L]) medida no sangue 1 hora após a primeira dose. Doses ≥ 15 mg/m² consistentemente induziram uma inibição (≥ 80%) da atividade do proteassoma CT-L. Além disso, a administração de carfilzomibe na dose de 20 mg/m² resultou em inibição do polipeptídeo de baixa massa molecular 2 (latent membrane protein 2 [LMP2]) e das subunidades da multicatalytic endopeptidase complex-like 1 (MECL1) do imunoproteassoma, que variou de 26% a 32% e 41% a 49%, respectivamente. A inibição do proteassoma foi mantida por ≥ 48 horas após a primeira dose de carfilzomibe para cada semana de administração. A administração combinada com dexametasona não afetou a inibição do proteassoma.

Propriedades Farmacocinéticas

A C_max e a área sob a curva após uma infusão IV de 2- a 10-minutos da dose de 27 mg/m² foram de 4.232 ng/mL e 379 ng•hr/mL, respectivamente. Após doses repetidas de 15 e 20 mg/m² de carfilzomibe, a exposição sistêmica (área sob a curva) e a meia-vida foram similares às dos Dias 1 e 15 ou 16 do Ciclo 1, sugerindo que não houve acúmulo sistêmico de carfilzomibe. Nas doses entre 20 e 56 mg/m², houve um aumento dose-dependente na exposição. Uma infusão de 30-minutos resultou em uma meia-vida e em uma área sob a curva semelhantes, mas em uma C_max 2- a 3-vezes menor em comparação àquela observada com uma infusão de 2- a 10-minutos na mesma dose.

Após uma infusão de 30-minutos na dose de 56 mg/m², a área sob a curva (948 ng•hr/mL) foi aproximadamente 2-vezes aquela observada com a dose de 27 mg/m², e a C_max (2.079 ng/mL) foi mais baixa em comparação à dose de 27 mg/m² na infusão de 2- a 10-minutos.

Distribuição

O volume de distribuição médio no estado de equilíbrio dinâmico com a dose de 20 mg/m² de carfilzomibe foi de 28 L. Quando testada in vitro, a ligação de carfilzomibe às proteínas plasmáticas foi de aproximadamente 97%, nas concentracões de 0,4 a 4 micromolar.

Metabolismo

Carfilzomibe foi rápida e extensivamente metabolizado. Os metabólitos predominantes medidos no plasma humano e na urina e gerados in vitro por hepatócitos humanos, foram fragmentos peptídicos e o diol de carfilzomibe, sugerindo que a clivagem por peptidase e epóxido hidrolase foram as vias principais do metabolismo. Mecanismos mediados por citocromo P450 desempenharam um papel pouco importante no metabolismo global do carfilzomibe; os metabólitos não tem atividade biológica conhecida.

Eliminação

Após a administração IV de doses ≥ 15 mg/m², carfilzomibe foi rapidamente eliminado da circulação sistêmica com uma meia-vida ≤ 1 hora no Dia 1 do Ciclo 1. O clearance sistêmico variou de 151 a 263 L/hora e excedeu o fluxo sanguíneo hepático,  sugerindo que o carfilzomibe foi amplamente eliminado extrahepaticamente. Carfilzomibe é eliminado primariamente via metabolismo com excreção subsequente na urina.

Populações Especiais

Análises farmacocinéticas populacionais indicam que não houve efeitos da idade, sexo ou etnia sobre a farmacocinética de carfilzomibe.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética do carfilzomibe foi estudada em pacientes com neoplasias em estágio avançado em progressão ou recidivadas com insuficiência hepática crônica moderada ou leve comparada com àqueles com função hepática normal.

Nenhuma diferença significativa nas exposições (área sob a curva e C_max) foram observadas entre pacientes com função hepática normal e àqueles com insuficiência hepática leve ou moderada. Ajuste de dose inicial não é necessário em pacientes com insuficiência hepática basal leve ou moderada. A farmacocinética de carfilzomibe não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave.

Insuficiência Renal

A farmacocinética de carfilzomibe foi estudada em pacientes com mieloma múltiplo recidivado com função renal normal; insuficiência renal leve, moderada ou grave; e em pacientes com doença renal em estágio avançado com necessidade de hemodiálise. Exposições ao carfilzomibe (área sob a curva e C_max ) em pacientes com insuficiência renal foram similares àqueles com função renal normal.

Nenhum ajuste de dose inicial é necessário para pacientes com insuficiência renal basal.

Citocromo P450

Com base em dados in vitro e in vivo, não se espera que carfilzomibe iniba as atividades do CYP3A4/5 e/ou afete a exposição a substratos do CYP3A4/5. Um estudo clínico usando midazolam oral como um marcador do CYP3A mostrou que a farmacocinética de midazolam não foi afetada pela administração concomitante de carfilzomibe.

P-gp

Carfilzomibe é um substrato da glicoproteína P (P-gp). No entanto, considerando que carfilzomibe é administrado por via IV e é extensivamente metabolizado, o perfil farmacocinético de carfilzomibe muito provavelmente não é afetado por inibidores ou indutores da P-gp.