Ação da Substância - Jevtana

Resultados de eficácia

Pacientes adultos

A eficácia e a segurança de Cabazitaxel em associação com prednisona ou prednisolona foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, internacional, multicêntrico de Fase III, em pacientes com câncer de próstata metastático hormônio-refratário, previamefnte tratado com um regime contendo docetaxel.

Sobrevida global (OS) foi o desfecho primário de eficácia do estudo.

Desfechos secundários incluíram Sobrevida Livre de Progressão [SLP (definida como o tempo da randomização até a progressão do tumor, progressão do Antígeno Prostático Específico (PSA), progressão da dor ou morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro)], Taxa de Resposta Tumoral baseada nos Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos (RECIST), progressão do Antígeno Prostático Específico (definida como um aumento ≥ 25% ou > 50% em pacientes não-responsivos ou responsivos ao PSA, respectivamente), resposta do Antígeno Prostático Específico (redução dos níveis de PSA sérico de pelo menos 50%), progressão da dor [avaliada através da escala de Intensidade da Dor Presente (PPI) do questionário McGill-Melzack e um Escore de Analgesia (AS)] e resposta à dor (definida como redução de mais de 2 pontos do basal mediano da PPI sem aumento concomitante no AS, ou redução ≥ 50% do uso de analgésicos do basal do AS médio sem aumento concomitante da dor).

Um total de 755 pacientes foram randomizados para receber Cabazitaxel 25 mg/m² intravenosamente a cada 3 semanas por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona oral 10 mg diariamente (n=378), ou para receber mitoxantrona 12 mg/m² intravenosamente a cada 3 semanas por um máximo de 10 ciclos com prednisona ou prednisolona oral 10 mg diariamente (n=377).

Este estudo incluiu pacientes com mais de 18 anos de idade com câncer de próstata metastático hormônio-refratário mensurável pelos critérios RECIST ou doença não-mensurável com níveis de PSA em elevação ou aparecimento de novas lesões, e status de performance do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) entre 0 e 2. Os pacientes deveriam ter neutrófilos > 1500/mm³, plaquetas >100.000/mm³, hemoglobina > 10g/dL, creatinina < 1,5 x LSN (Limite Superior da Normalidade), bilirrubina total < 1 x LSN, AST/TGO < 1,5 LSN, e ALT/TGP < 1,5 LSN.

Pacientes com histórico de insuficiência cardíaca congestiva ou infarto do miocárdio nos 6 meses anteriores, ou pacientes com arritmias cardíacas descontroladas, angina pectoris e/ou hipertensão não foram incluídos no estudo.

Dados demográficos, incluindo idade, raça e status de performance do ECOG (0 a 2) foram balanceados entre os braços de tratamento. No grupo tratado com Cabazitaxel, a idade média foi na faixa de 68 anos (46-92) e a distribuição racial foi 83,9% Caucasianos, 6,9% Asiáticos, 5,3% Negros e (4%) Outros.

O número mediano de ciclos foi 6 no grupo tratado com Cabazitaxel e 4 no grupo da mitoxantrona. O número de pacientes que completaram o tratamento do estudo (10 ciclos) foi, respectivamente, 29,4% e 13,5% no grupo tratado com Cabazitaxel e no grupo comparador.

A sobrevida global foi mais longa no braço do Cabazitaxel, com pacientes tratados com Cabazitaxel tendo 30% de redução do risco de morte, em comparação à mitoxantrona [hazard ratio = 0,70, IC 95% (0,59-0,83)].

Tabela 1 - Eficácia de Cabazitaxel no tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático resistente à castração (análise de Intenção de Tratamento - ITT) - Desfecho primário:

¹HR estimado utilizando o modelo de Cox; um hazard ratio menor que 1 favorece o Cabazitaxel.

Houve uma melhora da SLP no braço do cabazitazel em comparação ao braço da mitoxantrona, 2,8 (2,4-3,0) meses versus 1,4 (1,4-1,7) respectivamente, HR (IC95%) 0,74 (0,64-0,86), p< 0,0001.

Houve uma taxa mais elevada significante de resposta tumoral de 14,4% (IC95%: 9,6-19,3) em pacientes no braço do Cabazitaxel comparado a 4,4% (IC95%: 1,6-7,2) nos pacientes no braço da mitoxantrona, p=0,0005. Os desfechos secundários de PSA foram positivos no braço do Cabazitaxel. Houve uma progressão mediana do PSA de 6,4 meses (IC95%: 5,1-7,3) para pacientes no braço do Cabazitaxel, em comparação a 3,1 meses (IC95%: 2,2-4,4) no braço da mitoxantrona, HR 0,75 meses (IC95%: 0,63-0,90), p = 0,0010. A resposta do PSA foi 39,2% em pacientes do braço do Cabazitaxel (IC95%: 33,9-44,5) versus 17,8% em pacientes tratados com mitoxantrona (IC95%: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Mitoxantrona é utilizada como quimioterapia inicial para o tratamento de pacientes com dor relacionada ao câncer de próstata metastático resistente à castração. Não houve diferença estatística entre os dois braços de tratamento quanto à progressão da dor e resposta à dor.

Em um estudo fase III de não-inferioridade, randomizado, aberto, multicêntrico, multinacional, (estudo EFC11785), 1200 pacientes com câncer da próstata metastático resistente à castração, previamente tratados com um regime contendo docetaxel, foram randomizados para receber Cabazitaxel 25 mg/m² (N = 602) ou 20 mg/m² (N = 598). A sobrevida global (OS) foi o desfecho primário de eficácia.

O estudo cumpriu o seu objetivo primário demonstrando a não inferioridade do Cabazitaxel 20 mg/m² em comparação a 25 mg/m². Uma percentagem maior de pacientes no grupo de 25 mg/m² (42,9%) em comparação com o grupo de 20 mg/m² (29,5%), mostraram uma resposta de PSA estatisticamente significativa (p <0,001).

Foi observado um risco estatístico significativamente maior de progressão do PSA nos pacientes com a dose de 20 mg/m² frente a dose de 25 mg/m² (HR 1,195; 95% CI: 1,025-1,393). Não houve diferença estatística em relação aos outros desfechos secundários (PFS, resposta tumoral e resposta da dor, progressão do tumor e da dor e quatro subcategorias de FACT-P).

Tabela 2 - Sobrevida global no estudo EFC 11785 comparando o braço de Cabazitaxel 25 mg/m² versus o braço Cabazitaxel 20 mg/m² (análise de Intenção de Tratamento) - Desfecho primário de eficácia:

CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m², CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m², PRED = prednisona/prednisolona.
IC = intervalo de confiança, LIIC = limite inferior do intervalo de confiança, LSIC = limite superior do intervalo de confiança.
¹HR estimado utilizando o modelo de regressão Cox Hazard Proporcional. Um hazard ratio < 1 indica um risco menor do Cabazitaxel 20 mg/m² em relação ao 25 mg/m².

O estudo EFC11785 demonstrou um melhor perfil de segurança para a dose de Cabazitaxel 20 mg/m². O perfil de segurança de Cabazitaxel 25 mg/m² observado neste estudo foi qualitativamente e quantitativamente semelhante ao observado no estudo EFC6193. Os pacientes no grupo 20 mg/m², receberam uma média de 6 ciclos (duração média de 18 semanas), enquanto que os pacientes no grupo de 25 mg/m² receberam uma média de 7 ciclos (duração média de 21 semanas). No grupo 25 mg/m², 128 pacientes (21,5%) tiveram a dose reduzida de 25 para 20 mg/m², 19 pacientes (3,2%) tiveram dose reduzida de 20 para 15 mg/m² e 1 paciente (0,2%) teve dose reduzida de 15 para 12 mg/m². No grupo de 20 mg/m², 58 pacientes (10,0%) tiveram dose reduzida de 20 para 15 mg/m² e 9 pacientes (1,6%) tiveram dose reduzida de 15 para 12 mg/m².

Todos os graus de reações adversas com uma incidência superior a 10% foram maiores em pacientes tratados com 25 mg/m² do que em pacientes tratados com 20 mg/m²: diarreia (39,8% versus 30,7%), náusea (32,1% versus 24,5%), fadiga (27,1% versus 24,7%), hematúria (20,8% versus 14,1%), astenia (19,7% versus 15,3%), diminuição do apetite (18,5% versus 13,1%), vômitos (18,2% versus 14,5%), constipação (18,0% versus 17,6%), dor nas costas (13,9% versus 11,0%), neutropenia clínica (10,9% versus 3,1%), infecção do trato urinário (10,8% versus 6,9%), neuropatia sensorial periférica (10,6% versus 6,6%) e disgeusia (10,6% versus 7,1%). Reações adversas grau ≥ 3 com uma incidência mais elevada que 5% foram observadas somente em pacientes tratados com 25 mg/m²: neutropenia clínica (9,6% a 25 mg/m² versus 2,4% a 20 mg/m²) e neutropenia febril (9,2% a 25 mg/m² versus 2,1% a 20 mg/m²). Houve menos anormalidades hematológicas relatadas em pacientes tratados com 20 mg/m² em comparação com pacientes tratados com 25 mg/m², com base nos valores laboratoriais: 73,3% para 25 mg/m² versus 41,8%, para 20 mg/m² para neutropenia grau ≥ 3; 13,7% versus 9,9%, respectivamente, para anemia grau ≥ 3; 4,2% versus 2,6%, respectivamente, para trombocitopenia grau ≥ 3.

Pacientes pediátricos

O Cabazitaxel foi avaliado em um estudo aberto, multicêntrico, conduzido em duas fases, em um total de 39 pacientes pediátricos. A fase 1 de escalonamento de dose estabeleceu a dose máxima tolerada (DMT) de Cabazitaxel em pacientes pediátricos (com idades entre 4-18 anos) com tumores sólidos recorrentes ou refratários com base na dose limitante de toxicidade (DLTs). A fase 2 avaliou a atividade e a segurança de Cabazitaxel na DMT em pacientes pediátricos (com idades entre 3-16 anos) com glioma de alto grau (HGG) recorrente ou refratário ou glioma pontino intrínseco difuso (GPID). Os desfechos primários na fase 2 foram a taxa de resposta objetiva e a duração da resposta.

Todos os pacientes receberam profilaxia com G-CSF. Na fase 1, foram incluídos 23 pacientes tratados com doses entre 20 mg/m² e 35 mg/m². A dose máxima tolerada (DMT) foi estabelecida em 30 mg dose/m².

Na fase 2, foram incluídos 16 pacientes e tratados com 30 mg/m². Foram avaliados 11 pacientes para eficácia. Não houve resposta objetiva em pacientes com GPID ou HGG.

Os Eventos Adversos Emergentes de Tratamento (TEAEs) mais frequentes (≥25%) em qualquer grau, foram fadiga (39,1%), dor de cabeça, diarreia, náuseas (todos em 34,8%), vômitos (30,4%) e constipação (26,1%) nos pacientes da fase 1; e diarreia (43,8%), disfagia (37,5%), náusea (31,3%), vômitos e dor de cabeça (ambos 25,0%) nos pacientes da fase 2.

Os eventos adversos graves (SAEs) relatados em mais de 2 pacientes em qualquer parte do estudo incluíram neutropenia febril em 5 pacientes (21,7%) na Fase 1; e neutropenia febril, reação anafilática e progressão da doença, todos relatados em 3 pacientes (18,8%) na fase 2.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Cabazitaxel é um agente antineoplásico que age interrompendo a rede de microtúbulos nas células. O Cabazitaxel se liga à tubulina e promove a agregação da tubulina em microtúbulos, ao passo que inibe, simultaneamente, sua desagregação. Isto leva à estabilização dos microtúbulos, que resulta na inibição das funções celulares de mitose e interfase.

Propriedades farmacodinâmicas

Cabazitaxel demonstrou um amplo espectro de atividade antitumoral contra tumores humanos avançados xenotransplantados em camundongos, incluindo glioblastomas humanos intracranianos. Cabazitaxel é ativo em tumores sensíveis ao docetaxel. Adicionalmente, Cabazitaxel demonstrou atividade em modelos tumorais insensíveis à quimioterapia, incluindo docetaxel.

Propriedades farmacocinéticas

Uma análise farmacocinética populacional foi realizada em 170 pacientes incluindo pacientes com tumores sólidos avançados (n = 69), câncer de mama metastático (n = 34) e câncer de próstata metastático (n = 67). Esses pacientes receberam doses de Cabazitaxel variando de 10 a 30 mg/m² semanalmente ou a cada 3 semanas.

Absorção

Após 1 hora de administração IV de Cabazitaxel em uma dose de 25 mg/m², em pacientes com câncer de próstata metastático (n = 67), a C_máx média foi de 226 ng/mL (coeficiente de variação, CV 107%) e foi alcançada ao final da infusão de 1 hora (Tmáx). A ASC média foi 991 ng.h/mL (CV: 34%).

Não foi observado desvio significativo para a proporcionalidade de dose de 10 para 30 mg/m² em pacientes com tumores sólidos avançados (n=126).

Distribuição

O volume de distribuição (Vss) foi 4870 L (2640 L/m² para um paciente com uma área de superfície corporal (BSA) mediana de 1,84 m²) no estado de equilíbrio.

In vitro, a ligação do Cabazitaxel a proteínas plasmáticas humanas foi de 89 a 92% e não foi saturável até 50.000 ng/mL, que cobre a concentração máxima observada em estudos clínicos. Cabazitaxel é ligado principalmente à albumina humana plasmática (82,1%) e lipoproteínas (87,9% para HDL, 69,8% para LDL e 55,8% para VLDL).

In vitro, a taxa de concentração sangue/plasma no sangue humano variou de 0,90 a 0,99 indicando que Cabazitaxel foi igualmente distribuído entre sangue e plasma.

Metabolismo

Cabazitaxel é extensivamente metabolizado no fígado (≥ 95%), principalmente pela isoenzima CYP3A4 (80 a 90%).

Cabazitaxel é o principal componente circulante no plasma humano. Sete metabólitos foram detectados no plasma (incluindo 3 metabólitos ativos gerados a partir da O-desmetilação), com o principal representando 5% da exposição original. Cerca de 20 metabólitos de Cabazitaxel são excretados na urina e fezes humanas.

Com base nos estudos in vitro, o risco potencial de inibição por Cabazitaxel em concentrações clinicamente relevantes é possível com relação a drogas que são principais substratos do CYP3A. O Cabazitaxel não inibe outras enzimas CYP. Além disso, o Cabazitaxel não induz isoenzimas CYP (CYP1A, CYP2C e CYP3A) in vitro. Estudos de interação em humanos têm demonstrado que Cabazitaxel (25mg/m² administrado como infusão simples de 1 hora) não modificou os níveis plasmáticos de midazolam, um substrato de CYP3A. Portanto, Cabazitaxel não é um inibidor da CYP3A in vivo.

Eliminação

Após 1 hora de infusão IV de [¹⁴C]-Cabazitaxel em uma dose de 25 mg/m² em pacientes, aproximadamente 80% da dose administrada foi eliminada em 2 semanas. Cabazitaxel é excretado principalmente nas fezes na forma de numerosos metabólitos (76% da dose), enquanto a excreção renal de Cabazitaxel e metabólitos representa menos de 3,7% da dose (2,3% como droga inalterada na urina). Após 1 hora de infusão intravenosa a concentração plasmática do Cabazitaxel pode ser descrita pelo modelo farmacocinético de três compartimentos, com meias-vidas, de 4 minutos, 2 horas e 95 horas, respectivamente.

O Cabazitaxel tem um elevado clearance plasmático de 48,5 L/h (26,4 L/h/m² para um paciente com BSA mediana de 1,84 m²).

Interações medicamentosas

Indutores ou potentes inibidores da CYP3A podem afetar o Cabazitaxel, uma vez que o Cabazitaxel é principalmente metabolizado pela CYP3A.

A prednisona/prednisolona administrada na dose de 10 mg diariamente não afetou a farmacocinética de Cabazitaxel.

In vitro, Cabazitaxel não inibiu a proteína de múltipla resistência a drogas (MRP): MRP1 e MRP2 ou os transportadores de cátions orgânicos (OCT1). Cabazitaxel inibiu o transporte da glicoproteína-P (P-gp) (digoxina, vinblastina), das proteínas resistente ao câncer de mama (BCRP) (metotrexato) e dos polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos (OATP1B3) (CCK8), em concentrações pelo menos 15 vezes o que foi observado na prática clínica, ao mesmo tempo que inibiu o transporte de OATP1B1 (estradiol-17-glucoronida) em concentrações de apenas 5 vezes o que foi observado na prática clínica. Portanto, o risco de interação com substratos da MRP, OCT1, P-gp e OATP1B3, é improvável in vivo na dose de 25 mg/m². O risco de interação com o transportador OATP1B1 é possivelmente notado durante a duração da infusão (1 hora) e até 20 minutos após o término da infusão.

Populações especiais

Idosos

Na análise de farmacocinética populacional não foi observada diferença significativa na farmacocinética do Cabazitaxel entre pacientes ≤ 65 anos de idade (n=100) e mais velhos (n=70).

Pacientes pediátricos

Os parâmetros farmacocinéticos para o Cabazitaxel foram determinados em um estudo fase 1 e 2 em pacientes pediátricos com tumores sólidos usando um modelo de população desenvolvido de PK em população pediátrica.

Após a administração de Cabazitaxel 20-35 mg/m² com uma infusão de 1 hora a cada 3 semanas em n=31 pacientes com idade de 3 a 18 anos, as concentrações plasmáticas de Cabazitaxel puderam ser descritas por um modelo farmacocinético de três compartimentos com meias-vidas de 3,5 minutos, 1,1 hora e 59,0 horas, respectivamente.

O Cabazitaxel teve uma depuração plasmática elevada de 37,7 L/h (35,6 L/h/m² para um paciente com uma área de superfície corporal mediana de 1,06 m²) e um grande volume de distribuição em estado estacionário de 1889 L (1782 L/m², para um paciente com área de superfície corporal mediana de 1,06 m²).

Na dose máxima tolerada de 30 mg/m², a C_máx média foi de 331 ng/mL (CV de 54%, n = 14) e a AUC média foi de 863 ng.h/mL (CV: 36%, n = 20) em pacientes pediátricos.

Insuficiência hepática

Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com insuficiência hepática. No entanto, como Cabazitaxel é eliminado principalmente via metabolismo hepático, o aumento da exposição pode ser esperado.

Insuficiência renal

Cabazitaxel é minimamente excretado através dos rins (2,3% da dose). Não foram realizados estudos formais de farmacocinética com Cabazitaxel em pacientes com insuficiência renal. No entanto, a análise farmacocinética populacional realizada em 170 pacientes incluindo 14 pacientes com insuficiência renal moderada (clearance de creatinina na faixa de 30 a 50 mL/min) e 59 pacientes com insuficiência renal leve (clearance de creatinina na faixa de 50 a 80 mL/min) demonstrou que insuficiência renal leve a moderada não tem efeitos significativos na farmacocinética de Cabazitaxel.

Efeito no eletrocardiograma

Em um estudo multicêntrico, aberto, de braço único, foram avaliados 94 pacientes com tumores sólidos que receberam Cabazitaxel na dose de 25 mg/m² a cada 3 semanas. Avaliações durante o Ciclo 1 no Dia 1 até 24 horas, não mostraram alterações > 10 ms no intervalo QTc médio em relação ao basal. No entanto, pequenos aumentos no intervalo QTc (por exemplo < 10 ms) devido ao Cabazitaxel não pode ser excluído devido a limitações do desenho do estudo.

Dados de segurança pré-clínica

Toxicologia geral

Efeitos no fígado

Hiperplasia do ducto biliar, necrose arteriolar/periarteriolar e/ou necrose hepatocelular foram observadas em cães após dose única (0,25 mg/kg [5 mg/m²]), administração de 5 dias (0,2 mg/kg [4 mg/m²]) e administração semanal (0,325 mg/kg [6,5 mg/m²]). Foi demonstrada em fígado de ratos, pigmentação das células de Kupffer e degeneração/regeneração de ductos biliares na maior dose letal de 10 mg/kg (60 mg/m²), em um estudo de 10 ciclos.

Neurotoxicidade

Neurotoxicidade periférica irreversível caracterizada histopatologicamente por degeneração nos nervos ciáticos e nas raízes dos nervos lombossacrais foi observada em camundongos após 10 ou 20 semanas após uma administração única. O nível de efeito não observável (NOEL) foi 15 mg/kg (45 mg/m²) após administração intravenosa única com duração de 1 hora.

Neurotoxicidade central caracterizada histopatologicamente por necrose neuronal e/ou vacuolização no cérebro, tumefação axonal, e degeneração na coluna cervical foram observadas em camundongos após uma administração intravenosa única, com duração de 1 hora, de 15 mg/kg (45 mg/m²) considerada suficientemente excessiva com relação à máxima exposição humana. O NOEL foi de 10 mg/kg (30 mg/m²) (aproximadamente 7 vezes a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos) após administração intravenosa única com duração superior a 1 hora.

Distúrbios oculares

Edema/degeneração da fibra subcapsular do cristalino foi observada em ratos durante um estudo de toxicidade de 10 ciclos com 10-20 mg/kg (60-120 mg/m² [aproximadamente 2 vezes a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos]). O NOEL para achados microscópicos no cristalino foi 5 mg/kg (30 mg/m² [aproximadamente a ASC em pacientes com câncer, na dose recomendada para humanos]). Estes efeitos não foram reversíveis após 8 semanas.

Carcinogenicidade

Não foram realizados estudos de longo prazo em animais para avaliar o potencial carcinogênico de Cabazitaxel.

Mutagenicidade

Cabazitaxel demonstrou resultado negativo no teste de mutação reversa bacteriana (teste de Ames).

Genotoxicidade

Cabazitaxel não se mostrou clastogênico em um teste in vitro em linfócitos humanos (não houve indução de aberração cromossômica estrutural, porém ocorreu aumento do número de células poliploides) e induziu um aumento de micronúcleos no teste in vivo em ratos em doses ≥ 0,5 mg/kg. No entanto, estes achados de genotoxicidade são inerentes à atividade farmacológica do componente (inibição da despolimerização da tubulina).

Teratogenicidade

Estudos pré-clínicos em ratas e coelhas mostraram que o Cabazitaxel é embriotóxico, fetotóxico e abortivo. Quando ratas receberam Cabazitaxel intravenosamente uma vez por dia do 6^o ao 17^o dia de gestação, toxicidade embriofetal foi observada em exposições menores do que aquela observada em humanos que receberam doses clinicamente relevantes de Cabazitaxel consistindo em mortes fetais e redução do peso médio fetal associada com retardo na ossificação do esqueleto.

Cabazitaxel não produziu anomalias fetais em ratos e coelhos. Cabazitaxel atravessou a barreira placentária em ratos. Após uma única administração intravenosa de [¹⁴C]-Cabazitaxel na dose de 0,08 mg/kg para ratas lactantes, menos de 1,5% da dose foi encontrada no leite materno após 24 horas.

Comprometimento da fertilidade

Cabazitaxel não afetou o desempenho de acasalamento nem a fertilidade de ratos machos tratados com a dose de 0,05; 0,1 e 0,2 mg/kg/dia. No entanto, em estudos de múltiplos ciclos, foram observadas degeneração da vesícula seminal e atrofia dos túbulos seminíferos nos testículos de ratos tratados intravenosamente com Cabazitaxel na dose de 5 mg/kg e degeneração testicular mínima em cães (necrose mínima de célula epitelial única no epidídimo) tratados na dose de 0,5 mg/kg.

Exposições em animais foram semelhantes ou inferiores às observadas em humanos recebendo doses clinicamente relevantes de Cabazitaxel.