Ação da Substância - Jetrea

Resultados da eficácia

A eficácia de Ocriplasmina foi demonstrada em 2 estudos multicêntricos, aleatórios, duplo cego, controlados por placebo e com duração de 6 meses em pacientes com VTM. Um total de 652 pacientes (JETREA 464, placebo 188) aleatórios nestes 2 estudos (TG-MV-006 e TG- MV-007).

Em ambos os estudos pivotais, a proporção de pacientes que atingiram a resolução de VMA no Dia 28 (endpoint primário) foi significativamente (p ≤0,003) superior no grupo de Ocriplasmina em comparação com o grupo do placebo. A diferença continuou a ser estatisticamente significativa durante o Mês 6 em cada estudo (p ≤0,024).

Nos dados integrados, 26,5% no grupo de Ocriplasmina em comparação com 10,1% no grupo do placebo atingiram a resolução de VMA no Dia 28 (p<0,001). A diferença foi mantida desde o Dia 7 até ao Mês 6 (Figura 1).

Figura 1: Proporção de pacientes com resolução de VMA até ao Dia 180 (Mês 6) (TG-MV-006, TG-MV-007 e dados integrados)

Pacientes sem membrana epirretiniana basal atingiram mais facilmente a resolução da adesão vitreomacular no dia 28 comparativamente aos pacientes com membrana epirretiniana basal. Nos dados integrados, a taxa de resolução da adesão vitreomacular no dia 28 foi superior em pacientes tratados com Ocriplasmina quando comparada com placebo em ambos os subgrupos sem membrana epirretiniana (37,4% vs 14,3%), p<0,001) e com membrana epirretiniana (8,7% vs 1,5%, p=0,046).

Pacientes com um menor diâmetro basal de adesão vitreomacular (≤ 1500 microns) atingiram mais facilmente a resolução da adesão vitreomacular no dia 28 comparativamente aos pacientes com diâmetro >1500 microns. Nos dados integrados, A taxa de resolução da adesão vitreomacular no dia 28 foi superior nos pacientes tratados com Ocriplasmina quando comparada com placebo em ambos os subgrupos com adesão vitreomacular basal ≤ 1500 microns (34.7% vs. 14.6%, p<0.001) e com adesão vitreomacular basal >1500 microns (5.9% vs. 0%, p=0.113).

Nos dados integrados, 106 (22,8%) e 47 (25%) nos grupos de Ocriplasmina e placebo, respetivamente, apresentaram um Buraco Macular com Espessura Máxima (BMEM) na linha de base. Destes, a proporção de pacientes que atingiram o encerramento do BMEM sem vitrectomia no Dia 28 foi superior no grupo do Ocriplasmina do que no grupo do placebo (40,6% vs. 10,6%, respetivamente; p<0,001). A diferença foi mantida até ao final dos estudos (Mês 6).

Uma porcentagem significativamente superior de pacientes tratados com Ocriplasmina apresentou deslocamento do vítreo posterior total no Dia 28, em comparação com os pacientes tratados com placebo (dados integrados: 13,4% vs. 3,7%, respetivamente; p<0 ,001).

Durante os estudos, poderia ser realizada vitrectomia conforme decisão do Investigador. A probabilidade de os pacientes tratados com Ocriplasmina sofrerem uma vitrectomia no final do estudo (Mês 6) era menor em comparação com os pacientes tratados com placebo (dados integrados: 17,7% vs. 26,6%, respetivamente; p = 0,016).

Uma proporção mais elevada de pacientes tratados com Ocriplasmina melhorou ≥2 ou ≥3 linhas na BCVA (independentemente da vitrectomia) no Mês 6 (28,0 e 12,3%, respetivamente) em comparação com os pacientes tratados com placebo (17,1% e 6,4%) (p = 0,003 e p = 0,024, respetivamente). Da mesma forma a proporção de pacientes que melhorou ≥2 ou ≥3 linhas na melhor acuidade visual corrigida (MAVC) sem vitrectomia é favorável com Ocriplasmina no Mês 6 (23.7% vs. 11.2%, p<0.001 para uma melhoria ≥ 2 linhas e 9.7% vs. 3.7%, p=0.008 para uma melhoria ≥ 3 linhas).

Na análise integrada do Questionário de Função Visual-25 (QFV-25) do National Eye Institute, foi demonstrado um benefício de Ocriplasmina versus placebo na pontuação de cada subescala, bem como na pontuação combinada. A diferença no que diz respeito à melhoria na pontuação da subescala da visão geral foi estatisticamente significativa (6,1 JETREA vs. 2,1 placebo, p=0,024).

Uso pediátrico

A segurança e a eficácia da ocriplasmina em pacientes pediátricos programados para vitrectomia foram investigadas em estudos de TG-MV-009. Uma única injeção intravítrea de 0.175 mg (acima da dose recomendada), ou placebo, foi injetado no meio do vítreo de 24 olhos de crianças com idades entre 0 a 16 anos, 30 a 60 minutos antes do início previsto da vitrectomia. As principais razões para vitrectomia foram descolamento de retina e retinopatia da prematuridade. O tratamento com ocriplasmina não demonstrou um efeito sobre a taxa de descolamento do vítreo posterior, grau de liquefação do vítreo, taxa de descolamento de retina no pós-operatório imediato, desenvolvimento de vitreorretinopatia, ou estágio da retinopatia da prematuridade. Os resultados de segurança observados no estudo TG-MV-009 eram consistentes com o perfil de segurança conhecido por JETREA * Solução Injetável Intravítrea.

Com base nos resultados deste estudo, o uso de Ocriplasmina como um adjunto para a vitrectomia em crianças, para facilitar a separação e remoção do vítreo, não é recomendado.

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Ocriplasmina possui uma atividade proteolítica contra os componentes proteicos do corpo vítreo e da interface vítreorretiniana (IVR) (por ex., laminina, fibronectina e colágeno) e destina-se a dissolver a matriz proteica responsável pela adesão vítreo-macular anormal (VMA). A forte ligação dos componentes proteicos dentro da área macular da IVR contribui para a tração vítreo-macular (VTM), conduzindo a uma insuficiência visual e/ou buracos maculares.

Propriedades farmacocinéticas

Os níveis de ocriplasmina no vítreo diminuem rapidamente após a administração intravítrea. Em um estudo clínico realizado em pacientes com vitrectomia recebendo 0,125 mg de Ocriplasmina (correspondente a uma concentração vítrea inicial teórica de 29 μg/ml), a atividade média da ocriplasmina foi de 9% da concentração inicial teórica 2 a 4 horas após a injeção e abaixo do nível inferior de quantificação aos 7 dias.

Devido à pequena dose administrada (0,125 mg), não são esperados níveis detetáveis de ocriplasmina na circulação sistêmica após injeção intravítrea.

Quando administrada por via intravenosa, a ocriplasmina entra na via catabólica proteica endógena através da qual é rapidamente inativada através das suas interações com o inibidor da protease α2-antiplasmina ou α2-macroglobulina. O complexo ocriplasmina/α2-antiplasmina inativo é eliminado da circulação com uma meia-vida (t_1/2) de várias horas.

Insuficiência renal

Não foram realizados quaisquer estudos para examinar a farmacocinética da ocriplasmina em pacientes com insuficiência renal, uma vez que se espera que a exposição sistêmica seja muito baixa após a administração intravítrea.

Insuficiência hepática

Não foram realizados quaisquer estudos para examinar a farmacocinética da ocriplasmina em pacientes com insuficiência hepática, uma vez que se espera que a exposição sistêmica seja muito baixa após a administração intravítrea.

Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade intravítrea da ocriplasmina foi avaliada em coelhos, macacos e porcos anões. A ocriplasmina induziu uma resposta inflamatória e alterações transitórias na Eletroretinografia (ERG) em coelhos e macacos, não tendo sido observada qualquer inflamação ou alteração na ERG nos porcos anões. Nos coelhos e macacos, a incidência de infiltrados de células do vítreo teve tendência a de resolver com o tempo. Nos macacos, após a administração de 125 μg/olho (68 μg/ml vítreo), a ERG tinha recuperado totalmente no Dia 55. Foi observada subluxação do cristalino nas 3 espécies para concentrações de ocriplasmina iguais ou superiores a 41 μg/ml vítreo, uma concentração acima da concentração clínica prevista de 29 μg/ml. Este efeito parece estar relacionado com a dose e foi observado em todos os animais nos quais a ocriplasmina intravítrea foi administrada mais de uma vez. Foram observadas alterações patológicas relacionadas com hemorragia intraocular em coelhos e macacos. Permanece incerto se esta hemorragia está relacionada com o procedimento de injeção em si ou com a administração de ocriplasmina. Não foi observada qualquer toxicidade sistêmica após a administração intravítrea de ocriplasmina.

A toxicidade sistêmica da ocriplasmina foi avaliada nos ratos e cães. A administração intravenosa de 10 mg/kg foi, no geral, bem tolerada nos ratos e nos cães, quer administrada como dose única ou como dose repetida.

Não existem quaisquer dados de carcinogenicidade, mutagenicidade ou toxicidade reprodutiva e do desenvolvimento.