Precauções - Irimac

Administração

O Cloridrato de Irinotecano deve ser administrado obrigatoriamente sob a supervisão de um médico com experiência no uso de agentes quimioterápicos para neoplasia. O controle apropriado de complicações somente é possível quando estiverem disponíveis os recursos adequados para diagnóstico e tratamento.

O uso de Cloridrato de Irinotecano Tri-hidratado nas situações a seguir deve ser avaliado através da análise dos benefícios e riscos esperados, e indicado quando os benefícios superarem os possíveis riscos:

• Em pacientes que apresentam um fator de risco (particularmente os com performance status = 2 OMS);
• Em raros casos, onde os pacientes apresentam recomendações relacionadas ao controle de eventos adversos (necessidade de tratamento antidiarreico imediato e prolongado combinado a alto consumo de fluidos no início da diarreia tardia).

Recomenda-se estrita supervisão hospitalar a tais pacientes.

Sintomas colinérgicos

Os pacientes podem apresentar sintomas colinérgicos como rinite, salivação aumentada, miose, lacrimejamento, diaforese, rubor (vasodilatação), bradicardia e aumento do peristaltismo intestinal, que pode causar cólicas abdominais e diarreia em fase inicial da administração (por ex.: diarreia ocorrendo geralmente durante ou até 8 horas da administração de Cloridrato de Irinotecano ). Esses sintomas podem ser observados durante, ou logo após, a infusão de Cloridrato de Irinotecano.

Possivelmente eles se relacionam à atividade anticolinesterásica do fármaco inalterado e são mais frequentes em administração de doses mais altas. Em pacientes com sintomas colinérgicos a administração terapêutica, ou profilática, de atropina 0,25 a 1 mg por via intravenosa ou subcutânea deve ser considerada (a não ser que contraindicada clinicamente).

Extravasamento

Embora Cloridrato de Irinotecano não seja, sabidamente, vesicante, deve-se tomar cuidado para evitar extravasamento e observar o local da infusão quanto a sinais inflamatórios.

Caso ocorra extravasamento, recomenda-se infusão para “lavar” o local de acesso (flushing) e aplicação de gelo.

Hepático

Em estudos clínicos foram observadas, em menos de 10% dos pacientes, anormalidades das enzimas hepáticas de Graus 3 ou 4 de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade do National Cancer Institute (NCI).

Esses eventos ocorrem tipicamente em pacientes com metástases hepáticas conhecidas e não estão claramente relacionados ao Cloridrato de Irinotecano.

Hematológico

O Cloridrato de Irinotecano frequentemente causa neutropenia, leucopenia e anemia, inclusive graves, devendo ser evitado em pacientes com insuficiência aguda grave da medula óssea. A trombocitopenia grave é incomum. Nos estudos clínicos, a frequência de neutropenia Graus 3 e 4 NCI foi significativamente maior em pacientes que haviam recebido previamente irradiação pélvica/abdominal do que naqueles que não haviam recebido tal irradiação. acientes com níveis séricos basais de bilirrubina total de 1,0 mg/dL ou mais, também tiveram uma probabilidade significativamente maior de ter neutropenia Grau 3 ou 4 na primeira dose do que aqueles cujos níveis de bilirrubina eram menores do que 1,0 mg/dL.

Não houve diferenças significativas na frequência de neutropenia Grau 3 ou 4 por idade ou sexo.

Neutropenia febril (neutropenia Grau 4 NCI e febre Grau ≥ 2) ocorreu em menos de 10% dos pacientes nos estudos clínicos. Mortes devido à sepse após neutropenia grave foram relatadas em pacientes tratados com Cloridrato de Irinotecano. Complicações neutropênicas devem ser tratadas prontamente com suporte antibiótico.

A terapia com Cloridrato de Irinotecano deve ser temporariamente descontinuada caso ocorra neutropenia febril ou se a contagem absoluta de neutrófilos cair abaixo de 1000/mm³. A dose do produto deve ser reduzida no caso de ocorrência de neutropenia não febril clinicamente significativa.

Pacientes com atividade UGT1A1 reduzida

A conversão metabólica de irinotecano ao metabólito ativo SN-38 é mediada pela enzima carboxilesterase e ocorre primariamente no fígado. Subsequentemente o SN-38 sofre conjugação para formar o metabólito inativo glucuronida SN-38G. Esta reação de glucuronidação é mediada primariamente pela transferase glucuronosil-difosfato uridina 1A1 (UGT1A1), que é codificada pelo gene UGT1A1.

Este gene é altamente polimórfico, resultando em capacidades metabólicas variáveis entre indivíduos. Uma variação específica do gene UGT1A1 inclui um polimorfismo na região promotora conhecida como alelo variante UGT1A1 28. Esta variação e outras deficiências congênitas na expressão UGT1A1 (tais como Crigler-Najjar e síndrome de Gilbert) estão associadas com a redução da atividade enzimática e exposição sistêmica elevada ao SN-38.

Altas concentrações plasmáticas de SN-38 são observadas em indivíduos homozigóticos para o alelo UGT1A1*28 (também referente ao genótipo UGT1A1 7/7) versus pacientes que possuam um ou dois alelos tipo selvagem.

Dados de uma meta-análise de nove estudos envolvendo um total de 821 pacientes indicaram que indivíduos com síndrome Crigler-Najjar (tipos 1 e 2) ou aqueles considerados homozigóticos para o alelo UGT1A1*28 (síndrome de Gilbert) correm um risco elevado de toxicidade hematológica (Graus 3 e 4) seguido de administração de irinotecano de doses moderada à altas (>150 mg/m²). A relação entre o genótipo UGT1A1 e a ocorrência do irinotecano induzir diarreia, não foi estabelecida.

Deve ser administrado em pacientes conhecidos como homozigóticos para UGT1A1*28, a dose inicial normal indicada para irinotecano. Entretanto, estes pacientes devem ser monitorados quanto à toxicidade hematológica. Uma dose inicial reduzida de irinotecano deve ser considerada em pacientes que já tenham sofrido toxicidade hematológica prévia com tratamento anterior. A redução exata da dose inicial nesses pacientes não foi estabelecida e quaisquer modificações de dose subsequente, devem ser baseadas na tolerância individual do paciente ao tratamento.

Reações de hipersensibilidade

Foram relatadas reações de hipersensibilidade, inclusive reações anafilática/anafilactoide graves.

Efeitos imunossupressores/Aumento da suscetibilidade a infecções a administração de vacinas com microrganismos vivos ou atenuados em pacientes imunocomprometidos por agentes quimioterápicos, incluindo Cloridrato de Irinotecano , pode resultar em infecções graves ou fatais. A vacinação com vacinas contendo microrganismos vivos deve ser evitada em pacientes recebendo Cloridrato de Irinotecano.

As vacinas com microrganismos mortos ou inativados podem ser administradas, no entanto, a resposta a esta vacina pode ser diminuída.

Diarreia tardia

A diarreia tardia (aquela que ocorre mais de 8 horas após a administração do produto) pode ser prolongada e pode levar à desidratação, desequilíbrio eletrolítico ou sepse, constituindo um risco de morte potencial.

Nos estudos clínicos que testaram o esquema posológico a cada 3 semanas, a diarreia tardia foi iniciada, em média, após 5 dias da infusão de Cloridrato de Irinotecano; já nos estudos que avaliaram a posologia semanal, este intervalo médio era de 11 dias. Nos pacientes que começaram o tratamento com a dose semanal de 125 mg/m², o tempo médio de duração de qualquer Grau de diarreia tardia foi de 3 dias. Nos pacientes tratados com a dose semanal de 125 mg/m² que tiveram diarreia Grau 3 ou 4, o tempo médio de duração de todo o episódio de diarreia foi de 7 dias.

Resultados de um estudo prospectivo de um esquema semanal de tratamento não demonstraram diferença na taxa de diarreia tardia em pacientes com 65 anos ou mais em relação a pacientes com menos de 65 anos. Entretanto, pacientes com 65 anos ou mais, devem ser monitorados de perto devido ao risco aumentado de diarreia precoce observada nesta população. Ulceração do cólon, algumas vezes com sangramento, foi observada em associação à diarreia induzida pelo irinotecano.

A diarreia tardia deve ser tratada com loperamida imediatamente após observar-se o primeiro episódio de fezes amolecidas, ou malformadas, ou ainda, na ocorrência de evacuações em frequência maior do que a esperada pelo paciente.

O regime de dose recomendado para a loperamida é de 4 mg à primeira ocorrência de diarreia tardia, seguidos de 2 mg a cada 2 horas até que o paciente não apresente diarreia por, pelo menos, 12 horas. Durante a noite, o paciente pode utilizar 4 mg de loperamida a cada 4 horas. O uso de loperamida nestas doses não é recomendado por mais de 48 horas consecutivas (risco de íleo paralítico) e nem por menos de 12 horas.

A pré-medicação com loperamida não é recomendada. Pacientes com diarreia devem ser cuidadosamente monitorados e em caso de desidratação, devem ser realizadas reposições hídrica e eletrolítica. Se os pacientes apresentarem íleo paralítico, febre ou neutropenia grave, tratamento de suporte com antibióticos deve ser administrado.

Além do tratamento antibiótico, a hospitalização é recomendada para o tratamento de diarreia, nos seguintes casos:

• Diarreia com febre;
• Diarreia grave (requerendo hidratação intravenosa);
• Pacientes com vômito associado à diarreia tardia;
• Diarreia persistindo por cerca de 48 horas após o início da terapia com altas doses de loperamida.

Após o primeiro ciclo de tratamento, os ciclos quimioterápicos semanais subsequentes só devem ser iniciados quando a função intestinal do paciente retornar ao padrão pré-tratamento por, pelo menos, 24 horas sem a necessidade de medicação antidiarreica.

Se ocorrer diarreia tardia Grau 2, 3 ou 4 (NCI), a administração de Cloridrato de Irinotecano deve ser descontinuada e retomada em dose reduzida assim que o paciente se recuperar.

Doença inflamatória crônica e / ou obstrução intestinal

Em caso de obstrução intestinal os pacientes não devem ser tratados com Cloridrato de Irinotecano.

Náuseas e vômitos

O Cloridrato de Irinotecano é emetogênico, como os quadros de náuseas e vômitos podem ser intensos ocorrendo geralmente, durante ou logo após a infusão do irinotecano, recomenda-se que os pacientes recebam antieméticos pelo menos 30 minutos antes da infusão de Cloridrato de Irinotecano. O médico também deve considerar a utilização subsequente de esquema de tratamento antiemético se necessário.

Pacientes com vômito associado à diarreia tardia devem ser hospitalizados assim que possível para tratamento.

Neurológico

Tontura foi observada e pode, algumas vezes, representar evidência sintomática de hipotensão ortostática em pacientes com desidratação.

Renal

Elevação dos níveis séricos de creatinina ou ureia foram observados. Ocorreram casos de insuficiência renal aguda. Esses eventos foram atribuídos à complicações infecciosas ou à desidratação, relacionada à náusea, vômitos ou diarreia. Há raros relatos de disfunção renal decorrente de síndrome de lise tumoral.

Respiratório

Observou-se dispneia de Grau 3 ou 4 NCI, mas é desconhecido o quanto patologias préexistentes e/ou envolvimento pulmonar maligno contribuem para o sintoma. Em estudos iniciais no Japão, pequena porcentagem dos pacientes evoluiu com uma síndrome pulmonar, com potencial risco de morte, que se apresenta através de dispneia, febre e de um padrão reticulonodular na radiografia de tórax. Porém, o quanto o Cloridrato de Irinotecano contribuiu para estes eventos é desconhecido pois os pacientes também apresentavam tumores pulmonares e, alguns, moléstia pulmonar não maligna pré-existente.

Doença pulmonar intersticial, manifestada através de infiltrado pulmonar, é incomum durante terapia com irinotecano. São fatores de risco para o desenvolvimento desta complicação: doenças pulmonares pré existentes, uso de fármacos pneumotóxicos, terapia de radiação e uso de fatores de estimulação de colônias.

Na presença de um ou mais destes fatores o paciente deve ser cuidadosamente monitorado quanto a sintomas respiratórios antes e durante a terapia com Cloridrato de Irinotecano.

Outros

Uma vez que este produto contém sorbitol, não é recomendado o uso em pacientes com intolerância hereditária à frutose.

Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de Diabetes.

Uso durante a Gravidez

Estudos mostram que o irinotecano é teratogênico em ratos e coelhos. O Cloridrato de Irinotecano pode causar danos ao feto quando administrado a mulheres grávidas. Não foram conduzidos estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas.

Caso o fármaco seja utilizado durante a gravidez ou a paciente fique grávida enquanto estiver recebendo esse fármaco, ela deve ser informada dos riscos potenciais ao feto. As mulheres em idade fértil devem ser orientadas a evitar a gravidez enquanto estiverem sendo tratadas com este produto.

Cloridrato de Irinotecano é um medicamento classificado na categoria D de risco de gravidez. Portanto, este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. A paciente deve informar imediatamente o médico em caso de suspeita de gravidez.

Uso durante a Lactação

Cinco minutos após a administração IV de irinotecano marcado em ratas, detectou-se radioatividade no leite, com concentrações plasmáticas até 65 vezes maiores do que as obtidas no plasma 4 horas após a administração. Assim, devido a muitos medicamentos serem excretados no leite materno e o potencial para reações adversas graves em lactentes, recomenda-se que a amamentação seja descontinuada durante o tratamento com o produto.

Efeitos na Habilidade de Dirigir e Operar Máquinas

O efeito de Cloridrato de Irinotecano sobre a habilidade de dirigir ou operar máquinas não foi avaliado. Entretanto, pacientes devem ser alertados sobre o potencial de tontura ou distúrbios visuais, que podem ocorrer dentro de 24 horas após a administração de Cloridrato de Irinotecano , e aconselhados a não dirigir ou operar máquinas se estes sintomas ocorrerem.

Pediátrico

A eficácia do Cloridrato de Irinotecano em pacientes pediátricos não foi estabelecida. Em 2 estudos abertos, de braço único, cento e setenta crianças com tumores sólidos refratários receberam 50 mg/m² de irinotecano por 5 dias consecutivos, a cada 3 semanas. Destes, 54 pacientes (31,8%) evoluíram com neutropenia de Grau 3-4, 15 (8,8%) com neutropenia febril, 35 (20,6%) com diarreia Grau 3-4. Estes resultados são comparáveis aos obtidos em adultos.

Em outro estudo 21 crianças com rabdomiosarcoma não tratado previamente, receberam 20 mg/m² de irinotecano por 5 dias consecutivos nas semanas 0, 1, 3 e 4; e subsequentemente terapia multimodal. O aumento da fase de agente único do irinotecano foi interrompido devido a alta taxa de doença progressiva (28,6%) e de mortes precoces (14%).

O perfil de eventos adversos foi diferente do observado em adultos. O evento adverso de Grau 3-4, mais significativo foi a desidratação observada em 6 pacientes (28,6%); associado a hipocalemia grave, em 5 pacientes (23,8%) e a hiponatremia, em 3 pacientes (14,3%). Além disto, infecções de Grau 3-4 foram relatadas em 5 pacientes (23,8%) (durante todos os cursos de terapia e independente da relação causal).

Idosos

Recomendações específicas sobre a dosagem para essa população dependem do esquema utilizado.

Insuficiência hepática

Em pacientes com hiperbilirrubinemia, o clearance do irinotecano é diminuído e, portanto, o risco de hematotoxicidade é aumentado. O uso de irinotecano em pacientes com concentração de bilirrubina sérica total acima de 3,0 x o limite superior estabelecido pelo laboratório, administrado como agente único em uma a cada 3 semanas previstas ainda não foi estabelecida. A função hepática basal deve ser obtida antes do início do tratamento e monitorada mensalmente, com novas coletas se clinicamente indicado.

Radioterapia

Pacientes submetidos previamente à irradiação pélvica/abdominal têm maior risco de mielossupressão após a administração de irinotecano. Estes casos exigem cautela no tratamento de pacientes com extensa radiação prévia.Dependendo do esquema preconizado, doses específicas podem ser necessárias.

Performance status (ECOG – Eastern Cooperative Oncology Group)

Pacientes com graus piores de performance status possuem risco aumentado de desenvolverem eventos adversos relacionados ao irinotecano.

Recomendações específicas de dosagem para pacientes com ECOG performance status de 2 podem se aplicar a essa população, dependendo do esquema utilizado. Pacientes com performance status de 3 ou 4 não devem receber Cloridrato de Irinotecano.

Em estudos clínicos que compararam pacientes recebendo irinotecano/5-fluoruracila/folinato de cálcio ou 5-fluoruracila/folinato de cálcio, foram observadas taxas maiores de hospitalização, neutropenia febril, tromboembolismo, descontinuação do tratamento no primeiro ciclo e óbitos precoces em pacientes com performance status basal de 2, quando comparados a pacientes com performance status basal de 0 ou 1.

Neoplasia gástrica

Pacientes com neoplasia gástrica parecem apresentar mielossupressão mais importante e outras toxicidades quando o irinotecano é administrado. Uma dose inicial mais baixa deve ser considerada nesses pacientes.