Ação da Substância - Irbesartana Ranbaxy

Resultados de Eficácia

Hipertensão

Estudos para avaliação de dose em 560 pacientes demonstraram que uma dose diária de 100 a 300 mg de irbesartana produziu reduções clinicamente significativas na pressão arterial sistólica (PAS) e na pressão arterial diastólica (PAD), com variações corrigidas para o placebo da ordem de 3,1 a 6,1 mmHg. Normalização da PAD para 90 mmHg ou menos foiobservada em 40% daqueles com 100 a 200 mg diários e 60% daqueles tratados com 300 mg diários.

Doses iniciais de 150 mg de irbesartana com titulação para 300 mg foram consideradas como apresentando eficácia e segurança ótimas durante estudos de titulação de doses controlados com placebo envolvendo mais de 300 pacientes. A fase de inclusão com placebo estabeleceu uma PAD sentado entre 95 a 110 mmHg. Os pacientes foram randomizados para placebo, irbesartana 75 ou 150 mg inicialmente.

Após 6 semanas, pacientes com PAD sentado maior que 90 mmHg tiveram as doses dobradas até o final das 12 semanas do estudo.

Foi usado um esfigmomanômetro com manguito padrão. Os resultados são sumarizados abaixo (Guthrie et al, 1998):

Hipertensão e Doença Renal Diabética Tipo 2

O Estudo com irbesartana na Nefropatia Diabética (IDNT) foi um estudo de morbidade e mortalidade comparando Irbesartana, anlodipino e placebo, multicêntrico, randomizado, controlado e duplo-cego. Em 1715 pacientes hipertensos com Diabetes tipo 2 (proteinúria > 900 mg/dia e creatinina sérica 1,0 – 3,0 mg/dL) foram avaliados os efeitos em longo prazo (média de 2,6 anos) de Irbesartana na progressão da doença renal e mortalidade por qualquer causa. Além disso, como desfecho secundário, o efeito de Irbesartana no risco de eventos cardiovasculares fatais e não fatais foi avaliado. Os pacientes foram randomizados para receber irbesartana 75 mg, anlodipino 2,5 mg ou placebo uma vez ao dia. Os medicamentos foram titulados para uma dose de manutenção de 300 mg de Irbesartana, 10 mg de anlodipino ou placebo, conforme tolerado pelo paciente. Irbesartana demonstrou uma redução no risco relativo de 20% no desfecho primário composto (primeira ocorrência de qualquer uma das seguintes: duplicação da creatinina sérica, doença renal em estágio final ou mortalidade por qualquer causa) comparado ao placebo (p=0,024) e uma redução no risco relativo de 23% comparado ao anlodipino (p=0,006). Pressões arteriais semelhantes foram alcançadas nos grupo Irbesartana e anlodipino.

Não houve diferença significativa na avaliação dos eventos cardiovasculares fatais e não fatais (morte cardiovascular, infarto do miocárdio não fatal, hospitalização por insuficiência cardíaca, sequela neurológica permanente atribuída a AVE ou amputação acima do tornozelo) entre os três grupos de tratamento (Lewis JE, et al, 2001).

Os efeitos de irbesartana sobre eventos renais não foram uniformes em todos os subgrupos: eles pareceram menos favoráveis em mulheres e indivíduos de raças não brancas. As análises de subgrupos são difíceis de interpretar e não se sabe se estas informações representam diferenças verdadeiras ou se são apenas efeitos do acaso.

O Estudo dos Efeitos da Irbesartana na Microalbuminúria em Pacientes Hipertensos com Diabetes Melitus tipo 2 (Effects of Irbesartan on MicroAlbuminuria in Hypertensive Patients with Type 2 Diabetes Mellitus - IRMA 2) foi multicêntrico, randomizado, controlado por placebo, duplo-cego, avaliou morbidade e foi conduzido em 590 pacientes hipertensos com Diabetes tipo 2, microalbuminúria (20-200 mcg/min; 30-300mg/dia) e função renal normal (creatinina sérica < 1,5 mg/dL em homens e < 1,1 mg/dL em mulheres). O estudo examinou como desfecho primário os efeitos em longo prazo (2 anos) de Irbesartana na progressão para proteinúria clínica franca (taxa de excreção da albumina urinária [TEA] > 200 mcg/min [>300mg/dia] e um aumento na TEA de no mínimo 30% do basal). Além disso, após um e dois anos de tratamento, o efeito de Irbesartana foi avaliado na variação da TEA após uma noite e na variação do clearance de creatinina de 24 horas.

Irbesartana 300 mg demonstrou uma redução de risco relativa de 70% no desenvolvimento de proteinúria clínica (franca) comparado ao placebo (p=0,0004). Irbesartana 150 mg demonstrou uma redução do risco relativo de 39% no desenvolvimento de proteinúria comparado ao placebo (p=0,085). O retardo na progressão para proteinúria clínica (franca) foi evidente precocemente aos três meses de tratamento e continuou ao longo do período de 2 anos. O declínio do clearance da creatinina de 24 horas não diferiu significativamente entre os três grupos. Regressão para normoalbuminúria (< 20 mcg/min; < 30 mg/dia) foi mais frequente no grupo Irbesartana 300 mg (34%) que no grupo placebo (21%) (Parving HH, et al, 2001).

Referências bibliográficas:

Guthrie R, Saini R, Herman T, et al: Efficacy and tolerability of irbesartan, an angiotensin II receptor antagonist, in primary hypertension: a double-blind, placebo-controlled, dose-titration study. Clin Drug Invest 1998; 15:217-227.
Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, et al: Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes; the Collaborative Study Group. N Engl J Med 2001a; 345(12):851-860.
Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, et al: The effect of irbesartan on the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes; the Irbesartan in Patients with Type 2 Diabetes and Microalbuminuria Study Group. N Engl J Med 2001; 345:870-878.

Características Farmacológicas

Descrição

Irbesartana é um antagonista não-peptídico dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1).

Mecanismo de Ação

A irbesartana é um antagonista específico irreversível dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1). A angiotensina II é um componente importante do sistema renina-angiotensina e está envolvida na fisiopatologia da hipertensão e na homeostase do sódio. A irbesartana não necessita ser ativada metabolicamente.

A irbesartana bloqueia os potentes efeitos da angiotensina II de vasoconstrição e secreção de aldosterona pelo antagonismo seletivo dos receptores da angiotensina II (subtipo AT1) localizados nas células da musculatura lisa vascular e no córtex adrenal. Não possui atividade agonista no receptor AT1 e apresenta afinidade muito maior (mais de 8.500 vezes) pelo receptor AT1 do que pelo receptor AT2 (um receptor que não demonstrou estar associado com a homeostase cardiovascular).

A irbesartana não inibe enzimas envolvidas no sistema renina-angiotensina (isto é, renina, enzima conversora da angiotensina [ECA]) ou afeta outros receptores hormonais ou canais iônicos envolvidos na regulação cardiovascular da pressão arterial e homeostase do sódio.O bloqueio da irbesartana nos receptores AT1 interrompe a retroalimentação do sistema renina-angiotensina, resultando na elevação dos níveis da renina plasmática e da angiotensina II. A concentração plasmática da aldosterona decresce com a administração da irbesartana; no entanto, os níveis de potássio sérico não são significativamente afetados (aumento médio < 0,1 mEq/L) nas doses recomendadas. A irbesartana não tem nenhum efeito relevante sobre triglicérides séricos, colesterol ou glicemia. Também não possui efeito sobre o ácido úrico sérico ou a excreção do ácido úrico urinário.

Tempo médio de início de ação

O efeito anti-hipertensivo da irbesartana é perceptível após a primeira dose, evidenciando-se substancialmente em 1-2 semanas, e o efeito máximo ocorre após 4-6 semanas. Em estudos de longa duração, o efeito da irbesartana foi mantido durante até um ano.

Propriedades Farmacodinâmicas

Doses únicas diárias de até 900 mg proporcionam decréscimos da pressão arterial relacionados à dose. Doses únicas diárias de 150-300 mg reduziram a pressão arterial nas posições supina e sentada (24 horas após a administração) em uma média de 8-13/5-8 mmHg (sistólica/diastólica) acima daquela associada ao placebo. Os efeitos no vale são 60% - 70% das respostas nos picos diastólico e sistólico correspondentes. O efeito ótimo sobre a pressão arterial em 24 horas é alcançado com dose única diária.

A extensão da redução da pressão arterial é a mesma tanto na posição supina como em pé. Não são frequentes os efeitos ortostáticos, mas, assim como com inibidores da ECA, estes efeitos podem ocorrer em pacientes com sódio e/ou volume depletados.

Os efeitos anti-hipertensivos da irbesartana e dos diuréticos tiazídicos são aditivos. Em pacientes que não forem adequadamente controlados somente com a irbesartana, a adição de baixa dose de hidroclorotiazida (12,5 mg) à irbesartana em dose única diária resulta em redução adicional da pressão arterial ajustada pelo placebo de 7-10/3-6 mmHg (sistólica/diastólica).

A eficácia da irbesartana não é influenciada pela idade ou sexo. Assim como com outros fármacos que afetam o sistema renina-angiotensina, pacientes de raça negra têm resposta notavelmente menor à monoterapia com a irbesartana. Quando a irbesartana for administrada concomitantemente com baixa dose de hidroclorotiazida (12,5 mg diários), a resposta antihipertensiva dos pacientes de raça negra se aproximará da dos pacientes de raça branca.

Após a retirada da irbesartana, a pressão arterial retorna gradualmente ao valor basal. Não se observou hipertensão rebote.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção

A irbesartana é um agente ativo de administração oral e não requer biotransformação para a sua forma ativa. Após a administração oral, a irbesartana é rápida e completamente absorvida. A biodisponibilidade oral da irbesartana é de 60%-80%. A alimentação não afeta a biodisponibilidade. A concentração plasmática máxima ocorre 1,5 hora a 2 horas após a administração oral.

Distribuição

A irbesartana liga-se às proteínas plasmáticas a uma taxa de aproximadamente 96% e não se liga consideravelmente aos componentes celulares do sangue. O volume de distribuição é de 53-93 litros.

Metabolismo

Após a administração oral ou intravenosa da irbesartana marcada com 14C, 80%-85% da radioatividade circulante no plasma corresponde ao composto inalterado. A irbesartana é metabolizada pelo fígado via conjugação glicurônica e oxidação. O principal metabólito circulante é o conjugado irbesartana- glucuronida (aproximadamente 6%). A irbesartana é oxidada principalmente pelo citocromo P450, isoenzima CYP2C9; a isoenzima CYP3A4 tem efeito desprezível. A irbesartana não é metabolizada pela maior parte das isoenzimas comumente associadas com o metabolismo de fármacos (isto é, CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 ou CYP2E1), nem induziu ou inibiu substancialmente estas enzimas. A irbesartana também não induz, nem inibe a isoenzima CYP3A4.

Eliminação

A irbesartana e seus metabólitos são excretados tanto pela via biliar como renal. Cerca de 20% da radioatividade administrada após uma dose oral ou intravenosa de irbesartana marcada com 14C é recuperada na urina e o restante é recuperado nas fezes. Menos de 2% da dose é excretada na urina como irbesartana inalterada.

A meia-vida de eliminação final (t_1/2) da irbesartana é de 11-15 horas. O clearance corpóreo total da irbesartana administrada por via intravenosa é de 157-176 mL/min, dos quais 3,0-3,5 mL/min é clearance renal. A irbesartana possui farmacocinética linear dentro da faixa terapêutica.

As concentrações plasmáticas de equilíbrio são obtidas dentro de 3 dias após o início do regime de dose única diária.

Observou-se um acúmulo limitado (< 20%) no plasma após a repetição de doses únicas diárias.

Propriedades Farmacocinéticas em populações especiais

Insuficiência Renal

A farmacocinética da irbesartana não se altera significativamente nos pacientes com insuficiência renal (independente do grau) ou sob hemodiálise. A irbesartana não é removida por hemodiálise.

Insuficiência Hepática

A farmacocinética da irbesartana não foi significativamente afetada em pacientes com insuficiência hepática devido à cirrose leve a moderada.

Pacientes Idosos

Em idosos (homens e mulheres) de 65 a 80 anos, normotensos e com funções renal e hepática clinicamente normais, a ASC (área sob a curva) e o pico das concentrações plasmáticas (C_máx) da irbesartana foram aproximadamente 20% a 50% maiores que as observadas nos indivíduos jovens (18 a 40 anos). Independentemente da idade, a meia-vida de eliminação é comparável. Não se observaram diferenças significativas nos efeitos clínicos relacionados à idade.

Sexo

Em homens e mulheres com hipertensão observaram-se concentrações plasmáticas mais altas (11%-44%) de irbesartana em mulheres do que em homens, ainda que, após dosagens múltiplas, homens e mulheres não demonstrassem diferenças, tanto em relação à meia-vida como ao acúmulo de fármaco. Não se observaram diferenças clínicas relacionadas ao sexo.

Raça

Em indivíduos normotensos de raça negra e branca, os valores da ASC e da meia-vida de eliminação final da irbesartana foram aproximadamente 20%-25% maiores nos indivíduos de raça negra do que nos de raça branca; o pico das concentrações plasmáticas (C_máx) da irbesartana são essencialmente equivalentes.

Dados de segurança pré-clínico

Carcinogênese

Não se observou evidência de carcinogenicidade quando a irbesartana foi administrada em ratos tratados com doses de até 500/ 1.000 mg/kg/dia (machos/fêmeas, respectivamente) e em camundongos que receberam 1.000 mg/kg/dia durante 2 anos. Estas doses forneceram uma exposição sistêmica de 4-25 vezes (ratos) e 4-6 vezes (camundongos) em relação à exposição em humanos recebendo 300 mg/dia.

Mutagênese

A irbesartana não foi mutagênica em uma série de testes in vitro (teste microbiano AMES, teste de reparo de DNA em hepatócito de rato, ensaio de mutação do gene em células de mamíferos V79). Vários testes de indução de aberrações cromossômicas (in vitro - ensaio de linfócitos humanos; in vivo - estudo de micronúcleo de camundongo) tiveram resultados negativos com a irbesartana.

Comprometimento da Fertilidade

A fertilidade e o desempenho reprodutivo não foram afetados em estudos com ratos machos e fêmeas mesmo em doses orais de irbesartana que causam alguma toxicidade parenteral (até 650 mg/kg/dia). Não se observaram efeitos significativos no número de corpos lúteos, implantes ou fetos sobreviventes. A irbesartana não afeta a sobrevivência, desenvolvimento ou reprodução da prole.

Teratogenicidade

Com doses de 50 mg/kg/dia ou maiores, observaram-se efeitos transitórios em fetos de ratos (aumento da cavitação pélvica renal, hidroureter ou edema subcutâneo) que se resolveram após o nascimento. Com doses de 30 mg/kg/dia observaram-se mortalidade materna, aborto e reabsorção fetal prematura em coelhos. Não se observaram efeitos teratogênicos em ratos ou coelhos.