Reações adversas nos estudos clínicos

Adalimumabe foi estudado em 9506 pacientes em estudos principais, abertos e controlados por até 60 meses ou mais. Estes estudos foram realizados em pacientes que utilizaram o produto Adalimumabe.

Os estudos controlados envolveram 6089 pacientes recebendo Adalimumabe e 3801 pacientes recebendo placebo ou comparador ativo durante o período de controle.

A proporção de pacientes que interrompeu o tratamento devido a reações adversas, durante a parte duplo-cega e controlada dos estudos clínicos de Adalimumabe, foi de 5,9% para os pacientes tratados com Adalimumabe, e de 5,4% para os pacientes controle.

Aproximadamente 13% dos pacientes podem esperar algum tipo de reação no local da injeção, considerado um dos mais comuns eventos adversos com Adalimumabe em estudos clínicos controlados.

As reações adversas possivelmente relacionadas ao tratamento com Adalimumabe em estudos clínicos são apresentadas a seguir por órgão de sistema e por frequência (muito comum ≥1/10; comum ≥1/100 a <1/10; incomum ≥1/1.000 a <1/100; raro ≥1/10.000 a <1/1.000).

Infestações e infecções*

Reação muito comum (≥1/10): infecções no trato respiratório (incluindo infecções do trato respiratório inferior e superior, pneumonia, sinusite, faringite, nasofaringite e pneumonia por herpes viral).
Reação comum (≥1/100 e <1/10): infecções sistêmicas (incluindo sepse, candidíase e influenza), infecções intestinais (incluindo gastroenterite viral), infecções de pele e tecidos moles (incluindo paroníquia, celulite, impetigo, fasciíte necrosante e herpes zoster), infecções de ouvido, infecções orais (incluindo herpes simples, herpes oral e infecção dentária), infecções do trato reprodutivo (incluindo infecção vulvo vaginal micótica), infecção do trato urinário (incluindo pielonefrite), infecções fúngicas e infecções articulares.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): infecções oportunistas e tuberculose (incluindo coccidioidomicose, histoplasmose e infecção por complexo Mycobacterium avium), infecções neurológicas (incluindo meningite viral), infecções dos olhos e infecções bacterianas.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*

Reação comum (≥1/100 e <1/10): neoplasia benigna, câncer de pele não-melanoma (incluindo carcinoma de pele basocelular e carcinoma de pele de células escamosas).
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): linfoma**, neoplasia de órgãos sólidos (incluindo câncer de mamas, pulmonar e tireoide), melanoma**.

Alterações no sistema sanguíneo e linfático*

Reação muito comum (≥1/10): leucopenia (incluindo neutropenia e agranulocitose), anemia.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): trombocitopenia, leucocitose.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): púrpura trombocitopênica idiopática.
Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): pancitopenia.

Alterações no sistema imune*

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipersensibilidade e alergia (incluindo alergia sazonal).

Alterações no metabolismo e nutrição

Reação muito comum (≥1/10): aumento de lipídeos.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hipocalemia, aumento do ácido úrico, quantidade anormal de sódio no sangue, hipocalcemia, hiperglicemia, hipofosfatemia, desidratação.

Alterações psiquiátricas

Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações de humor (incluindo depressão), ansiedade, insônia.

Alterações no sistema nervoso*

Reação muito comum (≥1/10): dor de cabeça.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): parestesia (incluindo hipoestesia), enxaqueca,compressão de raiz nervosa.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): tremor, neuropatia.
Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): esclerose múltipla.

Alterações visuais

Reação comum (≥1/100 e <1/10): distúrbio visual, conjuntivite, blefarite, inchaço nos olhos.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): diplopia.

Alterações no ouvido e labirinto

Reação comum (≥1/100 e <1/10): vertigem.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): surdez, tinido.

Alterações cardíacas*

Reação comum (≥1/100 e <1/10): taquicardia.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): arritmia, insuficiência cardíaca congestiva.
Reação rara (≥1/10.000 e <1.000): parada cardíaca.

Alterações vasculares

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematoma, hipertensão, rubor.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): oclusão arterial vascular, tromboflebite, aneurisma aórtico.

Alterações respiratórias, torácicas e do mediastino*

Reação comum (≥1/100 e <1/10): tosse, asma, dispneia.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): doença pulmonar obstrutiva crônica, pneumopatia intersticial, pneumonite.

Alterações gastrointestinais

Reação muito comum (≥1/10): dor abdominal, náusea, vômito.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): hemorragia gastrointestinal, dispepsia, doença do refluxo gastroesofágico, Síndrome Sicca.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): pancreatite, disfagia, edema facial.

Alterações hepatobiliares*

Reação muito comum (≥1/10): elevação de enzimas hepáticas.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): colecistite e colelitíase, aumento da bilirrubina, esteatose hepática.

Alterações na pele e tecido subcutâneo

Reação muito comum (≥1/10): rash (incluindo rash esfoliativo).
Reação comum (≥1/100 e <1/10): prurido, urticária, contusões (incluindo púrpura), dermatite (incluindo eczema), onicoclase, hiperidrose.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): sudorese noturna, manchas.

Alterações musculoesqueléticas e no tecido conjuntivo

Reação muito comum (≥1/10): dor musculoesquelética.
Reação comum (≥1/100 e <1/10): espasmos musculares (incluindo aumento da creatina fosfoquinase sanguínea).
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): rabdomiólise, lúpus eritematoso sistêmico.

Alterações urinárias e renais

Reação comum (≥1/100 e <1/10): hematúria, insuficiência renal.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): noctúria.

Alterações no sistema reprodutor e mamas

Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): disfunção erétil.

Alterações gerais e no local da aplicação*

Reação muito comum (≥1/10): reação no local da injeção (incluindo coloração avermelhada no local da injeção).
Reação comum (≥1/100 e <1/10): dor torácica, edema.
Reação incomum (≥1/1.000 e <1/100): inflamação.

Exames Complementares

Reação comum (≥1/100 e <1/10): alterações da coagulação e distúrbios hemorrágicos (incluindo aumento no tempo de tromboplastina parcial ativada), teste para autoanticorpos positivo (incluindo anticorpo DNA de cadeia dupla), aumento de desidrogenase lática no sangue.

Ferimentos, envenenamento e complicações durante procedimento

Reação comum (≥1/100 e <1/10): cicatrização prejudicada.

* Informações adicionais podem ser encontradas em outras seções desta bula como "Quais as contraindicações do Adalimumabe?", "Quais cuidados devo ter ao usar o Adalimumabe?" e "Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Adalimumabe?".
** Inclui estudos abertos de extensão.

Uveíte

O perfil de segurança em pacientes com uveíte não infecciosa tratados com Adalimumabe foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Hidradenite Supurativa

O perfil de segurança em pacientes com hidradenite supurativa tratados semanalmente com Adalimumabe foi consistente com o perfil de segurança do produto.

Pacientes Pediátricos

No geral, as reações adversas em pacientes pediátricos foram similares em frequência e tipo às observadas em pacientes adultos.

Reação no local da injeção

Em estudos controlados principais, realizados em adultos e crianças, 12,9% tratados com Adalimumabe desenvolveram reações no local da injeção (eritema e/ou prurido, hemorragia, dor ou edema), comparados com 721% dos pacientes controle. A maioria das reações locais foi descrita como leve e não levou à descontinuação do tratamento.

Em estudos realizados em pacientes com artrite reumatoide, uma diferença estatisticamente significante para dor no local da injeção imediatamente após a aplicação foi observada entre Adalimumabe 40 mg/0,8 mL e Adalimumabe 40 mg/0,4 mL, representando uma redução mediana de 84% da dor no local da injeção com Adalimumabe.

Infecções

Em estudos controlados pivotais, realizados em adultos e crianças, o índice de infecções foi de 1,51 por paciente-ano no grupo tratado com Adalimumabe e 1,46 por paciente-ano no grupo controle. A incidência de infecções graves foi de 0,04 por paciente-ano no grupo tratado com Adalimumabe e 0,03 por paciente-ano no grupo controle. As infecções consistiram principalmente de nasofaringites, infecções respiratórias superiores e sinusites.,. A maioria dos pacientes continuou o tratamento com Adalimumabe depois do controle da infecção.

Em estudos controlados e abertos, realizados em adultos e crianças, com Adalimumabe, infecções graves (incluindo raros casos fatais) foram reportadas, incluindo casos de tuberculose (inclusive miliar e extrapulmonar) e infecções oportunistas invasivas (por exemplo, histoplasmose disseminada, pneumonia por Pneumocystis carinii, aspergilose e listeriose).

Malignidades e desordens linfoproliferativas

Durante um estudo clínico com Adalimumabe) em pacientes com artrite idiopática juvenil (artrite idiopática juvenil poliarticular e artrite relacionada à entesite) não foram observadas malignidades em 249 pacientes pediátricos com uma exposição de 655,6 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Adalimumabe em pacientes pediátricos com doença de Crohn não foram observadas malignidade em 192 pacientes pediátricos com uma exposição de 498,1 pacientes-ano.

Durante um estudo clínico com Adalimumabe em pacientes pediátricos com uveíte não foram observadas malignidades em 60 pacientes pediátricos com uma exposição de 58,4 pacientes-ano.

Durante as fases controladas de estudos clínicos de Adalimumabe de, no mínimo, 12 semanas de duração em pacientes adultos que utilizaram o produto Adalimumabe, outras malignidades, que não linfoma e câncer de pele não-melanoma, foram observadas a uma taxa (intervalo de confiança de 95%) de 6,8 (4,4; 10,5) por 1000 pacientes-ano dentre 5291 pacientes tratados com Adalimumabe contra uma taxa de 6,3 (3,4; 11,8) por 1000 pacientes-ano dentre 3444 pacientes controle (a duração média do tratamento com Adalimumabe foi de 4,0 meses, e 3,8 meses para pacientes controle).

A taxa (95% de intervalo de confiança) de câncer de pele não-melanoma foi de 8,8 (6,0; 13,0) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Adalimumabe e 3,2 (1,3; 7,6) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle. Dentre este tipo de câncer de pele, carcinoma escamocelular ocorreu a uma taxa (95% de intervalo de confiança) de 2,7 (1,4; 5,4) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Adalimumabe e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientesano dentre os pacientes controle.

A taxa (95% de intervalo de confiança) de linfomas foi de 0,7 (0,2; 2,7) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes tratados com Adalimumabe e 0,6 (0,1; 4,5) por 1000 pacientes-ano dentre os pacientes controle.

A taxa de malignidades observadas, de outros que não linfomas e câncer de pele não-melanoma, é aproximadamente 8,5 por 1000 pacientes por ano na porção controlada de estudos clínicos e estudos de extensão abertos em andamento e concluídos. A taxa observada de câncer de pele nãomelanoma é de aproximadamente 9,6 por 1000 pacientes-ano, e a taxa de linfomas observada é de aproximadamente 1,3 por 1000 pacientes-ano.

A duração média desses estudos é de aproximadamente 1,3 anos e incluiu 6.427 pacientes que estavam recebendo Adalimumabe por pelo menos 1 ano ou que desenvolveram a malignidade dentro de um ano após início do tratamento, representando um total de 26.439,6 pacientes em um ano.

Autoanticorpos

Amostras séricas de pacientes foram testadas para autoanticorpos em diversos momentos durante os estudos clínicos para artrite reumatoide. Nestes estudos bem controlados e adequados, 11,9% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 8,1% de pacientes tratados com placebo e controle ativo que anteriormente tiveram resultado negativo para autoanticorpos reportaram resultados positivos na 24^a semana.

Dois dos 3989 pacientes tratados com Adalimumabe em todos os estudos clínicos para artrite reumatoide, artrite psoriásica e espondilite anquilosante, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de aparecimento de Síndrome lúpus-símile de novo. Tais pacientes melhoraram após a descontinuação da terapia. Nenhum paciente desenvolveu sintomas do sistema nervoso central ou nefrite associada a lúpus.

No Estudo AIJ I, os pacientes pediátricos (04-17 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas em múltiplos pontos temporais. Pacientes que antes tinham testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla hélice, no final da fase aberta lead-in (após 16 semanas de Adalimumabe) apresentaram testes positivos em 31,8% (pacientes tratados concomitantemente com metotrexato) e 33,7% ( pacientes tratados com Adalimumabe) em monoterapia.

No final da fase duplo-cega (após 48 semanas de tratamento), os pacientes em tratamento concomitante com metotrexato, que anteriormente apresentaram testes basais negativos para anticorpos de DNA de dupla-hélice, apresentaram testes positivos em 54,1% (pacientes tratados com placebo) e 52,6% (pacientes tratados com Adalimumabe). Entre os pacientes não tratados concomitantemente com metotrexato, 32,1% (pacientes tratados com placebo) e 33,3% (pacientes tratados com Adalimumabe) apresentaram testes positivos.

No Estudo AIJ II, os pacientes pediátricos (02 a < 04 anos de idade) tiveram amostras de soro de autoanticorpos coletadas na visita basal e na Semana 24. Neste estudo aberto, 45,2% dos pacientes, que antes apresentaram anticorpos anti nucleares negativos, reportaram resultados positivos na Semana 24. Nenhum destes pacientes tinha anticorpo contra DNA de dupla hélice.

Nenhum dos 202 pacientes pediátricos tratados com Adalimumabe nos Estudos AIJ I e II, desenvolveram sinais clínicos sugestivos de aparecimento de Síndrome lúpus símile de novo.

O impacto da terapia prolongada com Adalimumabe no desenvolvimento de doenças autoimunes é desconhecido.

Psoríase: novo aparecimento e agravamento

Casos de novo aparecimento de psoríase, incluindo psoríase pustular e psoríase palmoplantar, e casos de piora de psoríase pré-existente foram relatados com o uso de bloqueadores de TNF, incluindo Adalimumabe. Muitos desses pacientes estavam usando concomitantemente imunossupressores (isto é, metotrexato, corticoesteroides).

Alguns desses casos necessitaram hospitalização. A maioria dos pacientes teve uma melhora da psoríase após a descontinuação do bloqueador de TNF. Alguns pacientes passaram por recorrência da psoríase quando do início de um diferente bloqueador de TNF. A descontinuação de Adalimumabe deve ser considerada em casos graves e naqueles em que não há melhora ou até piora em contrapartida ao tratamento tópico.

Elevação das enzimas do fígado

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (40 mg de administração subcutânea a cada duas semanas), em pacientes com artrite reumatoide e artrite psoriásica e com a duração do período controle variando entre 04 e 104 semanas, as elevações da enzima aminotransferase (ALT) ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorrerram em 3,7% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,6% dos pacientes tratados com o controle. Uma vez que muitos pacientes nestes estudos também estavam utilizando medicamentos que causam elevações de enzimas hepáticas (por exemplo, AINEs, metotrexato) a relação entre Adalimumabe e a elevação das enzimas hepáticas não é clara.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (doses iniciais de 160 mg e 80 mg ou 80 mg e 40 mg nos dias 01 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com doença de Crohn e com a duração do período controle variando entre 4 e 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,9% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 0,9% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (doses iniciais de 160 mg e 80 mg nos dias 1 e 15, respectivamente, seguidos de 40 mg a cada duas semanas), em pacientes com colite ulcerativa ou retocolite ulcerativa e com duração do período controle variando entre 01 a 52 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,5% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,0% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (dose inicial de 80 mg, seguidos de 40 mg a cada duas semanas) em pacientes com psoríase em placas e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 1,8% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados com Adalimumabe (dose inicial de 160 mg na Semana 0, 80 mg na Semana 2, seguidos de 40 mg a a cada semana a partir da Semana 4) em pacientes com hidradenite supurativa e com a duração do período controle variando entre 12 e 16 semanas, as elevações da

ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 0,3% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 0,6% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudos controlados de Fase III com Adalimumabe (40 mg a cada duas semanas) em pacientes com espondiloartrite axial (espondilite anquilosante e espondiloartrite axial não radiográfico) e com a duração do período controle variando entre 12 e 24 semanas, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,1% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 0,8% dos pacientes tratados com o controle.

Em estudo controlado de Fase III com Adalimumabe em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil poliarticular de 04 a 17 anos e pacientes com artrite relacionada à entesite acima de 6 anos, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 6,1% dos pacientes tratados com Adalimumabe e 1,3% dos pacientes tratados com o controle. As maiores elevações de ALT ocorreram durante o uso concomitante de metotrexato.Não houve elevações da ALT ≥ 3 no estudo controlado Fase III com Adalimumabe em pacientes pediátricos com artrite idiopática juvenil de 02 a0 4 anos.

Em estudo controlado de Fase III com Adalimumabe em pacientes pediátricos com doença de Crohn, avaliou a segurança e eficácia em dois regimes manutenção de dose para dois diferentes pesos corporais após uma terapia com dose de indução por peso corporal superior a 52 semanas de tratamento, as elevações da ALT ≥ 3 vezes acima dos limites normais ocorreram em 2,6% (5/192) dos pacientes tratados com Adalimumabe dos quais 4 receberam imunosupressor concomitantemente no baseline do estudo.

Em estudos controlados com Adalimumabe (doses iniciais de 80 mg na Semana 0 seguidos de 40 mg em semanas alternadas começando na Semana 01) em pacientes com uveíte com uma exposição de 165,4 PYs e 119,8 PYs em pacientes tratados com Adalimumabe e com o controle, respectivamente, as elevações de ALT ≥ 3 X ULN ocorreram em 2,4% para os pacientes tratados com Adalimumabe e 2,4% para os pacientes tratados com a terapia controle.

Nos estudos clínicos, para todas as indicações, as elevações da ALT foram assintomáticas para os pacientes e na maioria dos casos, estas elevações foram transitórias e resolvidas com a continuação do tratamento. No entanto, houve relatos muito raros na pós-comercialização, como reações hepáticas graves, incluindo insuficiência hepática, em pacientes que receberam bloqueadores de TNF, incluindo Adalimumabe. A relação causal com o tratamento de Adalimumabe permanece incerta.

Tratamento concomitante com azatioprina/6-mercaptopurina

Nos estudos em adultos com doença de Crohn, foi observada uma incidência maior de infecções graves e malignidades relacionadas aos eventos adversos na combinação de Adalimumabe e azatioprina/6-mercaptopurina quando comparadas com Adalimumabe isoladamente.

Reações adversas adicionais na vigilância pós-comercialização ou estudos clínicos de Fase IV

Foram descritos eventos adversos durante o período de comercialização de Adalimumabe. Esses eventos são relatados voluntariamente por populações de tamanho incerto, portanto, não é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal à exposição de Adalimumabe.

Infecções e infestações: diverticulite.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos)*: linfoma hepatoesplênico de células T, leucemia, carcinoma de células de Merkel (carcinoma neuroendócrino cutâneo).
Alterações do sistema imune*: anafilaxia, sarcoidose.
Alterações do sistema nervoso*: doenças desmielinizantes (ex.: neurite óptica, Síndrome de Guillain-Barré), acidente vascular cerebral.
Alterações respiratórias, torácicas e mediastinais: embolismo pulmonar, derrame pleural, fibrose pulmonar.
Alterações gastrointestinais*: perfuração intestinal.
Alterações hepatobiliares*: reativação da hepatite B, insuficiência hepática, hepatite.
Alterações da pele e do tecido subcutâneo: vasculite cutânea, Síndrome de Stevens-Johnson, angioedema, novo aparecimento ou piora da psoríase (incluindo psoríase pustular palmoplantar); eritema multiforme, alopecia, reação cutânea liquenoide**.
Alterações musculoesqueléticas ou do tecido conectivo: Síndrome lúpus-símile.
Alterações cardíacas: infarto do miocárdio.
Alterações gerais e condições do local da administração: pirexia

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA, disponível em disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Reações Adversas - Instituto Butantan Adalimumabe

Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Instituto Butantan Adalimumabe?