Ação da Substância - Inovelon

Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico

Antiepiléticos, derivados da carboxamida; código ATC - N03AF03.

Mecanismo de ação

A Rufinamida modula a atividade dos canais de sódio, prolongando o seu estado inativo. A Rufinamida demonstrou ser ativa numa variedade de modelos animais de epilepsia.

Experiência clínica

Rufinamida foi administrado num estudo com dupla ocultação, controlado por placebo, em doses até 45 mg/kg/dia durante 84 dias, a 139 doentes com crises inadequadamente controladas associadas a síndroma de Lennox-Gastaut (incluindo crises de ausência atípicas e crises atónicas).

Doentes do sexo masculino e feminino (com idades entre os 4 e os 30 anos) eram elegíveis se tivessem antecedentes de múltiplos tipos de crises, que teriam de incluir crises de ausência atípicas e crises atónicas (i.e., crises tónico-atónicas ou astásicas); estivessem a ser tratados com doses fixas de 1 a 3 medicamentos antiepiléticos concomitantes; um mínimo de 90 crises no mês anterior ao período de 28 dias do início do estudo; um EEG no período de 6 meses antes da entrada para o estudo que demonstrasse haver um padrão de complexos lentos de ponta-onda (2,5 Hz); um peso de pelo menos 18 kg; e um estudo por TAC ou RM que confirmasse a ausência de uma lesão progressiva. Todas as crises foram classificadas de acordo com a International League Against Epilepsy Revised Classification of Seizures (Classificação Revista de Crises da Liga Internacional contra a Epilepsia).

Dado ser difícil para os prestadores de cuidados distinguir com precisão entre crises tónicas e atónicas, o painel internacional de peritos neurologistas pediátricos concordou em agrupar estes tipos de crises e designá-las crises tónico–atónicas ou drop attacks (crise astásica). Como tal, as crises astásicas foram utilizadas como um dos parâmetros de avaliação primária. Observou-se uma melhoria significativa em todas as 3 variáveis principais - alteração percentual na frequência total de crises epiléticas por cada 28 dias durante a fase de manutenção relativamente ao valor basal (-35,8% com Rufinamida versus -1,6% com placebo, p = 0,0006), o número de crises epiléticas tónico-atónicas (-42,9% com Rufinamida versus 2,2% com placebo, p = 0,0002), e a classificação de gravidade das crises da Avaliação Global realizada pelos pais/tutores no final da fase com dupla-ocultação (grande ou muito grande melhoria em 32,2% com Rufinamida contra 14,5% no braço do placebo, p=0,0041)

Adicionalmente, o Rufinamida (Rufinamida suspensão oral) foi administrado num estudo multicêntrico, aberto, que comparou a adição de Rufinamida à adição de qualquer outro FAE à escolha do investigador com o regime existente de 1 a 3 FAEs em doentes pediátricos, com 1 ano a menos de 4 anos de idade, com SLG não adequadamente controlada. Neste estudo, 25 doentes foram expostos à Rufinamida como terapêutica adjuvante durante 24 semanas, com uma dose de até 45 mg/kg/dia, em 2 doses divididas. Um total de 12 doentes receberam qualquer outro FAE ao critério do investigador no braço de controlo. O estudo foi concebido principalmente em termos de segurança e não lhe foi conferido o poder adequado para demonstrar uma diferença em relação às variáveis de eficácia das crises. O perfil de acontecimentos adversos foi semelhante ao perfil que foi observado em crianças com 4 anos de idade, adolescentes e adultos.

Para além disso, o estudo investigou que o desenvolvimento cognitivo, comportamento e desenvolvimento linguístico dos indivíduos tratados com Rufinamida era comparável ao dos indivíduos a receberem qualquer outro FAE. A alteração da média dos mínimos quadrados na pontuação dos Child Behaviour Checklist (CBCL.) Total Problems (problemas totais da lista de verificação do comportamento da criança) após 2 anos de tratamento foi de 53,75 para o grupo de outro FAE qualquer e de 56,35 para o grupo da Rufinamida (a diferença média dos mínimos quadrados [IC 95%] +2,60 [-10,5;15,7]; P=0,6928), e a diferença entre tratamentos foi de -2,776 (IC 95%: -13,3; 7,8, P=0,5939). Contudo, devido às limitações dos dados disponíveis, o estudo foi inconclusivo no que diz respeito à eficácia.

A modelação farmacocinética/farmacodinâmica populacional demonstrou que a redução na frequência total de crises e de tipo tónico-atónicas, a melhoria da avaliação global da gravidade das crises e o aumento na probabilidade de redução da frequência das crises eram dependentes das concentrações de Rufinamida.

Propriedades farmacocinéticas

Absorção

Os níveis plasmáticos máximos são alcançados, aproximadamente, 6 horas após a administração. As concentrações de pico (Cmax) e a AUC plasmática da Rufinamida aumentam abaixo da proporcionalidade com as doses em indivíduos saudáveis e em doentes, tanto em jejum como em estado pós-prandial, provavelmente devido a um comportamento de absorção limitado pela dose. Após doses únicas, a alimentação aumenta a biodisponibilidade (AUC) da Rufinamida em aproximadamente 34% e a concentração plasmática de pico em 56%.

Demonstrou-se que Rufinamida suspensão oral e Rufinamida comprimidos revestidos por película são bioequivalentes.

Distribuição

Em estudos in vitro, apenas uma pequena fração da Rufinamida (34%) encontrava-se ligada a proteínas séricas humanas com a albumina a representar, aproximadamente, 80% desta ligação. Isto indica que há um risco mínimo de interações medicamentosas por deslocamento de locais de ligação durante a administração concomitante de outros medicamentos. A Rufinamida encontrava-se uniformemente distribuída entre os eritrócitos e o plasma.

Biotransformação

A Rufinamida é quase exclusivamente eliminada através de metabolismo. A principal via de metabolismo é a hidrólise do grupo carboxilamida para o derivado ácido, farmacologicamente inativo, CGP 47292. O metabolismo mediado pelo citocromo P450 é muito secundário. A formação de pequenas quantidades de conjugados de glutationa não pode ser completamente excluída.

A Rufinamida demonstrou ter pouca ou nenhuma capacidade significativa in vitro para agir como um inibidor por competição ou com base noutro mecanismo das seguintes enzimas humanas do P450:

CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ou CYP4A9/11-2.

Eliminação

A semivida de eliminação plasmática é de, aproximadamente, 6-10 horas em indivíduos saudáveis e em doentes com epilepsia. Quando administrada duas vezes por dia, em intervalos de 12 horas, a Rufinamida acumula-se na extensão prevista pela sua semivida terminal, indicando que a farmacocinética da Rufinamida é independente do tempo (i.e., não há qualquer autoindução do metabolismo).

Num estudo com radiomarcador em três voluntários saudáveis, o composto original (Rufinamida) era o componente radioativo principal no plasma, representando cerca de 80% da radioatividade total, constituindo o metabolito CGP 47292 apenas cerca de 15%. A excreção renal foi a via predominante de eliminação de material relacionado com a substância ativa, respondendo por 84,7% da dose.

Linearidade / não-linearidade

A biodisponibilidade da Rufinamida é dependente da dose. À medida que a dose aumenta, a biodisponibilidade diminui.

Farmacocinética em grupos especiais de doentes

Sexo

Foi utilizada modelação farmacocinética populacional para avaliar a influência do sexo na farmacocinética da Rufinamida. Estas avaliações indicam que o sexo não afeta a farmacocinética da Rufinamida numa extensão clinicamente relevante.

Compromisso renal

A farmacocinética de uma dose única de 400 mg de Rufinamida não se encontrava alterada em indivíduos com falência renal crónica e grave em comparação com voluntários saudáveis. No entanto, os níveis plasmáticos foram reduzidos em, aproximadamente, 30% quando os doentes foram submetidos a hemodiálise após a administração de Rufinamida, sugerindo que este pode ser um procedimento útil em caso de sobredosagem.

Compromisso hepático

Não foram realizados quaisquer estudos em doentes com compromisso hepático, deste modo, o Rufinamida não deve ser administrado a doentes com compromisso hepático grave.

Idosos

Um estudo farmacocinético em voluntários saudáveis idosos não apresentou qualquer diferença significativa nos parâmetros farmacocinéticos em comparação com os adultos mais jovens.

Crianças (1-12 anos)

As crianças apresentam geralmente uma depuração mais baixa da Rufinamida do que os adultos, estando esta diferença relacionada com a superfície corporal. Não foram efetuados quaisquer estudos em recém nascidos ou em bebés e crianças com menos de 1 ano de idade.

Dados de segurança pré-clínica

Os estudos convencionais de segurança farmacológica não revelaram qualquer perigo especial para doses clinicamente relevantes.

A toxicidade observada em cães com níveis semelhantes à exposição humana para a dose máxima recomendada correspondeu a: alterações hepáticas, incluindo trombos biliares, colestase e elevações das enzimas hepáticas consideradas como estando relacionadas com uma secreção biliar aumentada nesta espécie. Não foi identificada qualquer evidência de um risco associado nos estudos de toxicidade de doses repetidas no rato e no macaco.

Em estudos de toxicidade reprodutora e de desenvolvimento, observaram-se reduções no crescimento fetal e na sobrevivência e alguns nados-mortos secundários à toxicidade materna. No entanto, não foi observado qualquer efeito morfológico ou funcional, incluindo de aprendizagem ou memória, na descendência. A Rufinamida não demonstrou ser teratogénica em ratinhos, ratos ou coelhos.

O perfil de toxicidade da Rufinamida em animais juvenis foi semelhante ao que foi observado em animais adultos. Observou-se uma diminuição no ganho de peso corporal em ratos e cães, tanto juvenis como adultos. Observou-se toxicidade hepática ligeira, tanto em animais juvenis como adultos, com níveis de exposição inferiores ou semelhantes aos que foram atingidos em doentes. Foi demonstrada a reversibilidade de todos os achados após a cessação do tratamento.

A Rufinamida não demonstrou ser genotóxica e não apresentou qualquer potencial carcinogénico. Um efeito adverso não observado em estudos clínicos mas detetado em animais para níveis de exposição semelhantes aos níveis de exposição clínica e com uma possível relevância para a espécie humana foi a mielofibrose da medula óssea no estudo de carcinogenicidade em ratinho.

Neoplasias ósseas benignas (osteomas) e hiperostose observadas nos ratinhos foram consideradas como um resultado da ativação de um vírus específico da espécie ratinho pelos iões fluoreto libertados durante o metabolismo oxidativo da Rufinamida.

Relativamente ao potencial imunotóxico, foram observados casos de redução e involução tímica em cães num estudo de 13 semanas com uma resposta significativa para a dose elevada, nos machos. No estudo de 13 semanas, foram notificadas, com uma incidência fraca, alterações da medula óssea e linfoides nas fêmeas para a dose elevada Em ratos, observaram-se casos de diminuição da hematopoiese da medula óssea e atrofia tímica apenas no estudo de carcinogenicidade.