Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Qual a ação da substância do Holoxane?
Resultados de Eficácia
Em um estudo na Universidade de Indiana, 50 pacientes totalmente avaliáveis com neoplasia maligna de células germinativas de testículo foram tratados com Ifosfamida para injeção em combinação com cisplatina e vimblastina ou etoposídeo após falha (47 de 50 pacientes) em pelo menos dois regimes quimioterápicos anteriores consistindo de cisplatina/vimblastina/bleomicina, (PVB), cisplatina/vimblastina/actinomicina D/bleomicina/ciclofosfamida, (VAB6), ou a combinação de cisplatina e etoposídeo. Os pacientes foram selecionados para sensibilidade remanescente à cisplatina, pois eles haviam respondido previamente ao regime contendo cisplatina e não havia progredido enquanto estava sob o regime contendo cisplatina ou dentro de 3 semanas de interrupção. Pacientes serviram como seu próprio controle baseado na premissa de que respostas completas a longo prazo não poderiam ser alcançadas pelo retratamento que eles previamente responderam e subsequentemente reincidiram.
Dez dos 50 pacientes totalmente avaliáveis ainda estavam vivos 2 a 5 anos após o tratamento. Quatro dos 10 sobreviventes a longo prazo estavam livres do câncer por uma ressecção cirúrgica após o tratamento com o regime de Ifosfamida; a sobrevida mediana para o grupo inteiro de 50 pacientes totalmente avaliáveis foi de 53 semanas.
Características Farmacológicas
A fórmula molecular da Ifosfamida é C5H15Cl2N2O2P e seu peso molecular é 261,1. Sua fórmula estrutural é:
Farmacodinâmica
A Ifosfamida é um agente citostático do grupo da oxazafosforinas. Quimicamente está relacionada com a mostarda nitrogenada e é um análogo sintético da ciclofosfamida.
A Ifosfamida é inativa in vitro e preferencialmente ativada in vivo no fígado pelas enzimas microssomais em 4-hidroxi-Ifosfamida, que está em equilíbrio com isoaldofosfamida, seu tautômero. A isoaldofosfamida se desintegra espontaneamente em acroleína e no metabólito alquilante mostarda de isofosfamida. A acroleína é a responsável pelo efeito urotóxico da Ifosfamida. Uma via alternativa de metabolização é a oxidação e desalquilação das cadeias laterais de cloroetila.
O efeito citotóxico da Ifosfamida é devido à interação entre os metabólitos alquilantes e o DNA.
O ponto de ataque preferido são as pontes de fosfodiéster do DNA. A alquilação resulta em fraturas na fita e cross-linking do DNA.
Durante o ciclo celular, a passagem pela fase G2 é atrasada. Os efeitos citotóxicos não são específicos para a fase do ciclo celular; porém ele é específico para o ciclo celular.
A resistência cruzada, principalmente com agentes citotóxicos estruturalmente relacionados como a ciclofosfamida, mas também com outros agentes alquilantes, não pode ser excluída. Por outro lado, verificou-se que os tumores resistentes à ciclofosfamida ou aqueles que recorrem após a terapia de ciclofosfamida, geralmente, ainda respondem ao tratamento com Ifosfamida.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração intravenosa, a Ifosfamida é detectável em órgãos e tecidos após poucos minutos. Há uma relação linear entre a concentração plasmática alcançada e a dose administrada de Ifosfamida.
Distribuição
A Ifosfamida e seus metabólitos se distribuem no corpo entre os tecidos e órgãos, incluindo o cérebro. O volume de distribuição chega a 0,5 - 0,81 L/kg. A meia-vida plasmática de Ifosfamida e seus metabólitos é entre 4 a 7 horas.
A Ifosfamida inalterada pode atravessar a barreira hematoencefálica. Em crianças, os metabólitos de Ifosfamida foram também detectados no líquido cefalorraquidiano, considerando que este ainda está sob discussão controversa para adultos.
Não há resultados confirmados sobre a passagem da Ifosfamida através da placenta ou excreção no leite materno. Devido à teratogenicidade da substância que foi confirmada em experimentos animais e a semelhança estrutural com ciclosfosfamida deve ser esperado que a Ifosfamida também atravesse a placenta e seja excretada no leite materno.
A Ifosfamida se liga em aproximadamente 20% das proteínas plasmáticas.
Metabolismo
A metabolização da Ifosfamida se inicia dentro de poucos minutos.
A Ifosfamida é hidroxilada em 4-hidroxi-Ifosfamida ativa. O processo é catalisado principalmente pela isoenzima CYP3A4 do citocromo P450. Pela reação de abertura de anel, 4-hidroxi-Ifosfamida é transformada em isoaldofosfamida ativa. A decomposição da isoaldofosfamida ocorre pela clivagem da acroleína à mostarda isofosfamida. Além disso, a Ifosfamida está sendo desativada em 25-60% pela dealquilação das cadeias laterais de cloroetil. Este parece ser catalisado pela CYP2B6. Alternativamente, a isoaldofosfamida pode ser oxidada em carboxIfosfamida inativa.
O metabolismo da Ifosfamida é caracterizado por uma ampla variedade interindividual.
Eliminação
A Ifosfamida e seus metabólitos são eliminados principalmente através dos rins. Em uma dose fracionada de 1,6 – 2,4 g/m2 de superfície corporal / dia em três dias consecutivos, 57% da dose administrada, e em uma elevada dose única de 3,8 – 5 g/m2 de superfície corporal, 80% da dose administrada foi eliminada na forma de metabólitos ou Ifosfamida inalterada dentro de 72 horas. A quantidade não-metabolizada excretada chegou a 15% e 53%, respectivamente, para as doses mencionadas acima.
O clearance renal é 6 – 22 mL/min.