Revisado por Isabelle Baião de Mello Neto (CRF-MG 24309)Quais as reações adversas e os efeitos colaterais do Hemo-8R?
Resumo do perfil de segurança
- Os estudos clínicos com Hemo-8r incluíram 450 indivíduos. O conjunto de análise de segurança incluiu 418 indivíduos com, pelo menos, uma exposição ao Hemo-8r em 12 estudos clínicos: 069901, 060102, BLB 200-01, 060101, 060401, 069902, 060201, 060103, 060403, 060702, 060601 e 060801. Ao todo, 93 reações adversas foram relatadas em 45 dos 418 indivíduos únicos tratados. As reações adversas mais comuns incluíram a inibição do FVIII, febre e cefaleia. Destas, 17 reações adversas de inibição do FVIII foram consideradas sérias. A inibição do fator VIII foi a reação adversa mais frequente, relatada em 4,1% dos indivíduos tratados (n = 17). Das 93 reações adversas, nenhuma foi relatada em recém nascidos (0 a < 1 mês de idade), 30 reações adversas foram relatadas em 20/60 lactentes (1 mês a < 2 anos de idade), 7 reações adversas foram relatadas em 3/68 crianças (2 a < 12 anos de idade), 10 reações adversas foram relatadas em 5/38 adolescentes (12 a < 16 anos de idade) e 46 reações adversas foram relatadas em 17/147 adultos e adolescentes mais velhos (16 anos de idade ou mais).
Frequência de reações adversas em estudos clínicosa
As seguintes frequências são utilizadas para avaliar as reações adversas:
- Muito comum: >1/10;
- Comum: >1/100 e <1/10;
- Incomum: >1/1000 e <1/100;
- Rara: >1/10 000 e <1/1000;
- Muito rara: (<1/10 000);
- Desconhecido: a frequência não pode ser estimada com os dados disponíveis.
| --- | Reação adversa | Frequênciaa |
Infecções | Gripe, inflamação na laringe | Incomum |
Sistemas circulatório e linfático | Inibição ao fator VIIIb (PTPc ) | Incomum |
| Inibição ao fator VIIIb (PTPc ) | Muito comum | |
| Linfangite | Incomum | |
Coração | Palpitações | Incomum |
Sistema nervoso | Dor de cabeça | Comum |
| Tontura (sensação de desequilíbrio), alteração do paladar, enxaqueca, capacidade restrita de memória, tremor, desmaio | Incomum | |
Olhos | Inflamação ocular | Incomum |
Vasos | Rubor, hematoma, palidez | Incomum |
Sistema respiratório | Falta de ar | Incomum |
Distúrbios gastrointestinais | Diarreia, náusea, dor abdominal superior, vômito | Incomum |
Pele | Hiper-hidrose, coceira, erupção cutânea, urticária | Incomum |
Distúrbios gerais e reações no local de aplicação | Febre | Comum |
| Dor torácica, desconforto torácico, inchaço periférico, calafrios, sensação anormal, hematoma no local da punção vascular | Incomum | |
Investigações | Hematócrito reduzido, anormalidades laboratoriais, fator de coagulação VIII reduzido, monócitos aumentados (a queda inesperada dos níveis do fator de coagulação VIII ocorreu no pós-operatório [10º – 14º dia pós-operatório] em 1 paciente com infusão contínua de Hemo-8r. A hemostasia foi mantida durante todo o tempo e tanto o nível plasmático de fator VIII quanto a taxa de clearance retornaram aos valores adequados no 15º dia pós-operatório. Após o final da infusão contínua, foram realizados testes com os inibidores do fator VIII, que se mostraram negativos no final do estudo) | Incomum |
Lesões, intoxicações e complicações de procedimentos relacionados | Complicações após o tratamento, hemorragia após o tratamento, reação no local de administração | Incomum |
a Reações adversas são definidas como todas as reações adversas relacionadas ao produto experimental: 93.
b No estudo 060103 (PUP), 16 indivíduos relataram uma reação adversa para o desenvolvimento de inibidor. No estudo 060201, um sujeito relatou uma reação adversa para o desenvolvimento de inibidor que não foi confirmada. No estudo 069901, um sujeito teve um inibidor que não foi relatado como reação adversa. No total, houve 17 inibidores confirmados relatados em 17 indivíduos.
c Dos 418 sujeitos únicos, 363 são PTPs (pacientes previamente tratados) e 55 são PUPs (pacientes não tratados previamente).
Descrição de efeitos colaterais individuais
Desenvolvimento de inibidores
- Em um estudo não controlado concluído, formado por 16 de 55 pacientes não tratados anteriormente com hemofilia A grave (fator VIII de coagulação < 1 %) após no mínimo 25 dias de exposição aos inibidores de FVIII: 7 indivíduos (15,6 %) desenvolveram inibidores de alto título e 9 (20 %) de baixo título, um dos quais foi classificado como inibidor transitório.
Neste estudo, os fatores de risco para a formação de inibidores foram, por exemplo, etnia não caucasiana, ocorrência frequente de inibidores na família, e tratamento intensivo com doses elevadas nos primeiros 20 dias de exposição. Nos 20 indivíduos, não ocorreram inibidores naqueles que não apresentaram riscos acrescidos.
Imunogenicidade
- Ao todo, 276 pacientes com diagnóstico de hemofilia A grave a moderadamente grave (FVIII ≤ 2%) foram admitidos em estudos que exigiam um mínimo de 150 dias de exposições ao Hemo-8r em adultos e crianças maiores e um mínimo de 50 dias de exposições ao Hemo-8r em crianças com < 6 anos de idade previamente a participação ao estudo, incluindo crianças (idade: ≤ 2 anos até < 12 anos), adolescentes (≤ 12 anos até < 16 anos) e adultos (idade: ≥ 16 anos), apenas um indivíduo apresentou um título baixo de inibidor após uma exposição diária ao Hemo-8r de 26 dias (2,4 UB no ensaio Bethesda modificado). Os testes de inibidores subsequentes, neste indivíduo após sua saída do estudo, foram negativos.
Em todos os estudos, a exposição média ao Hemo-8r foi de 97 dias de exposição por indivíduo (faixa de 1 a 709), para pacientes previamente tratados. A incidência geral (IC: 95%), de qualquer desenvolvimento de inibidor para FVIII (baixo ou alto), foi de 0,36% (1 de 276), sendo que 95% de IC: 0,009 – 2,002% foram baseados em 276 pacientes previamente tratados. Os resultados de incidentes para a baixa titulação e titulação geral (baixa e alta) foram os mesmos. A incidência de alta titulação, (IC: 95%), de desenvolvimento de inibidor de FVIII foi de 0,00% (0 de 276), IC 95%: 0,000 a 1,328%.
Adicionalmente, 16 de 55 pacientes não tratados previamente desenvolveram inibidores para FVIII: 7 indivíduos desenvolveram alto título de inibidores e 9 indivíduos desenvolveram baixo título de inibidores, um dos quais foi também classificado como inibidor transiente.
Reações adversas pós-comercialização
Além das reações adversas observadas nos ensaios clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas na experiência pós-comercialização. Essas reações adversas estão listadas pelo termo MedDRA preferido em ordem de gravidade.
- Distúrbios do sistema imunológico: reação anafilática, hipersensibilidade.
- Condições Gerais e do Local de Administração: Reação no local da injeção, cansaço, mal-estar.
Reações a resíduos relacionados à produção
A resposta imunológica dos indivíduos aos traços de proteínas contaminantes foi analisada através da investigação dos títulos de anticorpos contra estas proteínas, parâmetros laboratoriais e efeitos colaterais relatados. Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra as proteínas das células CHO, três apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Quatro destes pacientes apresentaram picos sustentados ou pontos transitórios. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a proteína das células CHO; por outro lado, não ocorreram outros sinais ou sintomas sugestivos de uma reação alérgica ou de hipersensibilidade.
Dos 182 indivíduos tratados e testados quanto aos anticorpos contra a IgG murina, 10 apresentaram uma tendência ascendente estatisticamente significativa dos títulos na análise de regressão linear. Dois dos pacientes apresentaram um pico sustentado ou um ponto transitório. Um indivíduo apresentou tanto uma tendência ascendente estatisticamente significativa quanto um pico sustentado dos níveis de anticorpos contra a IgG murina. Em quatro dos indivíduos foram relatados eventos isolados de urticária, coceira, erupção cutânea e contagem elevada de granulócitos eosinófilos em diversas exposições repetidas ao produto dentro do enquadramento do estudo.
Reações de hipersensibilidade
As reações de hipersensibilidades do tipo alérgicas, incluindo a anafilaxia, se manifestam na forma de tontura (sensação de desequilíbrio), formigamentos, erupção cutânea, vermelhidão, inchaço na face, urticária e coceira.
Crianças e adolescentes
Exceto pelo desenvolvimento de inibidores em pacientes pediátricos previamente não tratados (PUPs) e complicações relacionadas ao cateter, diferenças específicas por idade nas ADRs não foram observadas nos estudos clínicos.
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do Serviço de Atendimento ao Consumidor.