Reações Adversas - Hemifumarato de Quetiapina Pfizer

As reações adversas a medicamentos (ADRs) mais comumente relatadas com o Hemifumarato de Quetiapina (>10%) são: sonolência, tontura, boca seca, sintomas de abstinência por descontinuação, elevação nos níveis séricos de triglicérides, elevação no colesterol total (predominantemente no LDL) redução do colesterol HDL, aumento de peso, redução da hemoglobina, de sintomas extrapiramidais.

A incidência das ADRs associadas com o Hemifumarato de Quetiapina está descrita na tabela a seguir:

^a) Ver item "Quais cuidados devo ter ao usar o Hemifumarato de Quetiapina?".
^b) Pode ocorrer sonolência, normalmente durante as duas primeiras semanas de tratamento, e que geralmente é resolvida com a continuação da administração do Hemifumarato de Quetiapina.
^c) Baseado no aumento de ≥ 7% do peso corporal a partir do basal. Ocorre predominantemente durante as primeiras semanas de tratamento, em adultos.
^d) Foram observadas elevações assintomáticas (mudança de normal a ≥ 3 x ULN a qualquer momento) dos níveis das transaminases séricas (ALT – alanina aminotransferase, AST – aspartato aminotransferase) ou dos níveis de gama-GT em alguns pacientes recebendo Hemifumarato de Quetiapina. Geralmente, esses aumentos foram reversíveis no decorrer do tratamento com Hemifumarato de Quetiapina.
^e) Assim como com outros antipsicóticos com atividade bloqueadora alfa1-adrenérgica, o Hemifumarato de Quetiapina pode induzir hipotensão ortostática associada à tontura, taquicardia e síncope em alguns pacientes, especialmente durante a fase inicial de titulação da dose.
^f) A inclusão da reação anafilática é baseada em relatos pós-comercialização.
^g) Em todos os estudos clínicos de monoterapia placebo-controlados de curta duração entre pacientes com contagem de neutrófilos basal ≥ 1,5 x 10⁹ /L, a incidência de pelo menos uma ocorrência da contagem de neutrófilos < 1,5 x 10⁹ /L foi de 1,9% em pacientes tratados com Hemifumarato de Quetiapina em comparação com 1,5% dos pacientes tratados com placebo. A incidência ≥ 0,5 a < 1,0 x 10⁹ /L foi 0,2% em pacientes tratados com Hemifumarato de Quetiapina e 0,2% em pacientes tratados com placebo. Em estudos clínicos conduzidos antes do aditamento ao protocolo para a descontinuação de pacientes com contagem de neutrófilos <1,0 x 10⁹ /L devido ao tratamento, entre pacientes com contagem de neutrófilos basal ≥ 1,5 x 10⁹ /L, a incidência de pelo menos uma ocorrência da contagem de neutrófilos < 0,5 x 10⁹ /L foi de 0,21% em pacientes tratados com Hemifumarato de Quetiapina e 0% em pacientes tratados com placebo.
^h) Glicemia de jejum ≥ 126mg/dL ou glicemia sem jejum ≥ 200mg/dL em pelo menos uma ocasião.
ⁱ⁾ Aumento da taxa de disfagia com Hemifumarato de Quetiapina versus placebo foi observado apenas nos estudos clínicos de depressão bipolar.
^j) Em estudos clínicos de monoterapia placebo-controlados de fase aguda, que avaliaram os sintomas de abstinência por descontinuação, a incidência agregada desses sintomas após a interrupção abrupta foi de 12,1% para Hemifumarato de Quetiapina e 6,7% para o placebo. A incidência agregada dos eventos adversos individuais (ex.: insônia, náusea, cefaleia, diarreia, vômitos, tontura e irritabilidade) não excedeu 5,3% em qualquer grupo de tratamento e geralmente foi resolvida após 1 semana da descontinuação.
^k) Triglicérides ≥ 200 mg/dL (em pacientes com idade ≥ 18 anos) ou ≥ 150 mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) em pelo menos uma ocasião.
^l) Colesterol ≥ 240 mg/dL (em pacientes com idade ≥ 18 anos) ou ≥ 200 mg/dL (em pacientes com idade < 18 anos) em pelo menos uma ocasião.
^m) Baseado em relatórios de eventos adversos em estudos clínicos, o aumento de creatino fosfoquinase no sangue não está associado à síndrome neuroléptica maligna.
ⁿ⁾ Plaquetas ≤ 100 x 10⁹ /L em pelo menos uma ocasião.
^o) Níveis de prolactina (pacientes com idade ≥ 18 anos): > 20µg/L em homens; > 30µg/L em mulheres a qualquer momento.
^p) Ver texto descrito a seguir.
^q) Pode levar a quedas.
^r) HDL colesterol: < 40 mg/dL em homens; < 50 mg/dL em mulheres a qualquer momento.
^s) Ocorreu diminuição de hemoglobina para ≤ 13 g/dL em homens e ≤ 12 g/dL em mulheres em pelo menos uma ocasião em 11% dos pacientes tomando Hemifumarato de Quetiapina em todos os estudos, incluindo extensões abertas. Em estudos de curto prazo placebo-controlados, ocorreu diminuição de hemoglobina para ≤ 13 g/dL em homens e ≤12 g/dL em mulheres em pelo menos uma ocasião em 8,3% dos pacientes tomando Hemifumarato de Quetiapina em comparação com 6,2% dos pacientes tomando placebo.
^t) Esses relatos ocorreram frequentemente na presença de taquicardia, tonturas, hipotensão ortostática e/ou doença cardíaca/respiratória subjacente.
^u) Baseado em mudanças a partir da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento após a linha de base para todos os ensaios clínicos. Mudanças no T₄ total, T₄ livre, T₃ total e T₃ livre são definidas como < 0,8 x LLN (pmol / L) e mudança de TSH é > 5 mUI/L em qualquer momento.
^v) Baseado no aumento da taxa de vômito em pacientes idosos (≥ 65 anos de idade).
^w) Baseado em mudanças da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento após a linha de base em todos os ensaios clínicos. Alterações nos eosinófilos são definidas como ≥ 1 x 10⁹ células/L em qualquer momento.
^x) Baseado em mudanças da linha de base normal até o valor potencial clinicamente importante em qualquer momento após a linha de base em todos os ensaios clínicos. Alterações nos glóbulos brancos são definidas como ≤ 3 x 10⁹ células/L em qualquer momento.
^y) Pode ocorrer no tratamento ou perto do início do tratamento e estar associada a hipotensão e/ou síncope. Frequência baseada em relatos de eventos adversos de bradicardia e em eventos relacionados em todos os ensaios clínicos com Hemifumarato de Quetiapina.
^z) Com base na freqüência de pacientes com neutropenia grave (<0.5 x 10⁹/L) e infecções durante todos os estudos clínicos de Hemifumarato de Quetiapina.
^aa) Ver item "Quais cuidados devo ter ao usar o Hemifumarato de Quetiapina?".
^ab) Reação adversa observada apenas em casos de superdose.

Sintomas extrapiramidais

Os seguintes estudos clínicos (monoterapia e terapia combinada) incluem o tratamento com Hemifumarato de Quetiapina comprimido revestido e Hemifumarato de Quetiapina comprimido de liberação prolongada.

Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo em esquizofrenia e mania bipolar, a incidência agregada de EPS foi similar ao placebo (esquizofrenia: 7,8% para Hemifumarato de Quetiapina e 8% para o placebo; mania bipolar: 11,2% para Hemifumarato de Quetiapina e 11,4% para o placebo). Em estudos clínicos placebocontrolados de curto prazo em depressão bipolar, a incidência agregada de EPS foi de 8,9% para Hemifumarato de Quetiapina em comparação com 3,8% para o placebo, embora a incidência de eventos adversos individuais (ex.: acatisia, alterações extrapiramidais, tremor, discinesia, distonia, inquietação, contração muscular involuntária, hiperatividade psicomotora e rigidez muscular) ter sido geralmente baixa e não ter excedido 4% em qualquer grupo de tratamento.

Em estudos clínicos de longo prazo de esquizofrenia e transtornos afetivos bipolares, a incidência ajustada da exposição agregada de EPS devido ao tratamento foi similar entre o Hemifumarato de Quetiapina e o placebo.

Níveis de hormônios tireoidianos

O tratamento com o Hemifumarato de Quetiapina foi associado com diminuições relacionadas à dose dos níveis de hormônios da tireoide. Em estudos clínicos placebo-controlados de curto prazo, a incidência de alterações potenciais e clinicamente significativas dos níveis de hormônios da tireoide foram: T₄ total: 3,4% para o Hemifumarato de Quetiapina versus 0,6% para o placebo; T4 livre: 0,7% para o Hemifumarato de Quetiapina versus 0,1% para o placebo; T₃ total: 0,54% para o Hemifumarato de Quetiapina versus 0,0% para o placebo e T₃ livre: 0,2% para o Hemifumarato de Quetiapina versus 0,0% para o placebo. A incidência de alterações no TSH foi de 3,2% para o Hemifumarato de Quetiapina versus 2,7% para o placebo. Em estudos de monoterapia placebo-controlados de curto prazo, a incidência de alterações de reciprocidade, potencial e clinicamente significativas no T₃ e no TSH foi de 0,0% tanto para o Hemifumarato de Quetiapina e quanto para o placebo e 0,1% para o Hemifumarato de Quetiapina versus 0,0% para o placebo para as alterações no T₄ e no TSH. A redução do T₄ total e livre foi máxima nas primeiras seis semanas de tratamento com o Hemifumarato de Quetiapina, sem redução adicional durante o tratamento de longo prazo. Em quase todos os casos, a interrupção do tratamento com o Hemifumarato de Quetiapina foi associada com a reversão dos efeitos sobre T₄ total e livre, independentemente da duração do tratamento. Em oito pacientes, onde foi medida a TBG, os níveis de TBG não foram alterados.

Pancreatite

Pancreatite foi relatada nos estudos clínicos e durante a experiência pós-comercialização, no entanto, não foi estabelecida uma relação causal. Entre os relatos pós-comercialização, muitos pacientes apresentaram fatores conhecidos por estarem associados à pancreatite, tais como aumento das triglicérides, cálculos biliares e o consumo de álcool.

Constipação e obstrução intestinal

A constipação representa um fator de risco para a obstrução intestinal. Foram relatadas constipação e obstrução intestinal com o uso da quetiapina. Isto inclui relatos fatais em pacientes com alto risco de obstrução intestinal, incluindo aqueles que estavam recebendo múltiplas medicações concomitantes que reduzem a motilidade intestinal e/ou que podem não ter relatado sintomas de constipação.

Outros possíveis eventos

Outros possíveis eventos foram observados em ensaios clínicos com Hemifumarato de Quetiapina; porém, uma relação causal não foi estabelecida: agitação, ansiedade, faringite, prurido, dor abdominal, hipotensão postural, dor nas costas, febre, gastroenterite, hipertonia, espasmos, depressão, ambliopia, distúrbio da fala, hipotensão, corpo pesado, hipertensão, falta de coordenação, pensamentos anormais, ataxia, sinusite, sudorese, infecção do trato urinário, fadiga, letargia, congestão nasal, artralgia, parestesia, tosse, hipersonia, congestão nasal, doença do refluxo gastroesofágico, dor nas extremidades, perturbações do equilíbrio, hipoestesia, parkinsonismo, anorexia, abscesso no dente, epistaxe, agressão, rigidez musculoesquelética, superdosagem acidental, acne, palidez, desconforto no estômago, dor de ouvido, parestesia e sede.

Experiência pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram identificadas durante a comercialização de Hemifumarato de Quetiapina. Como estas reações são relatadas voluntariamente por população de tamanho incerto, não é sempre possível estimar com segurança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

As reações adversas relatadas desde a introdução no mercado, que foram temporalmente relacionados à terapia com Hemifumarato de Quetiapina, incluem: reação anafilática, cardiomiopatia, reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos (HID), hiponatremia, miocardite, enurese noturna, pancreatite, amnésia retrógrada, rabdomiólise, síndrome de secreção inadequada de hormônio antidiurético (SIADH), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), e necrólise epidérmica tóxica (NET).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://www.anvisa.gov.br/hotsite/notivisa/index.htm, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

Exclusivo Comprimido Revestido

Crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade)

As mesmas reações adversas acima descritas para adultos devem ser consideradas para crianças e adolescentes.

A tabela a seguir resume as reações adversas que ocorrem em maior frequência em crianças e adolescentes do que em adultos ou reações adversas que não foram identificadas em pacientes adultos.

^(a) Níveis de prolactina (pacientes < 18 anos de idade): > 20µg/L em homens; > 26µg/L em mulheres a qualquer momento. Menos de 1% dos pacientes tiveram um aumento do nível de prolactina > 100µg/L.
^(b) Baseado nos dados lineares clinicamente significativos (adaptados a partir dos critérios do National Institutes of Health) ou aumentos > 20 mmHg para pressão arterial sistólica ou > 10 mmHg para pressão arterial diastólica, a qualquer momento, em dois estudos agudos placebo-controlados (3-6 semanas) em crianças e adolescentes.

Ganho de peso em crianças e adolescentes

Em um estudo clínico placebo-controlado de 6 semanas em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a 17 anos de idade), a média de aumento no peso corporal foi 2,0 Kg no grupo Hemifumarato de Quetiapina e 0,4 Kg no grupo placebo. 21% dos pacientes tratados com Hemifumarato de Quetiapina e 7% dos pacientes tratados com placebo adquiriram ≥ 7% do seu peso corporal.

Em um estudo clínico placebo-controlado de 3 semanas em mania bipolar com crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade), a média de aumento no peso corporal foi 1,7 Kg no grupo Hemifumarato de Quetiapina e 0,4 Kg no grupo placebo. 12% dos pacientes tratados com Hemifumarato de Quetiapina e 0% dos pacientes tratados com placebo adquiriram ≥ 7% do seu peso corporal.

Em um estudo clínico aberto que envolveu pacientes dos dois estudos citados anteriormente, 63% dos pacientes (241/380) completaram 26 semanas de terapia com Hemifumarato de Quetiapina. Após 26 semanas de tratamento, a média de aumento no peso corporal foi 4,4 Kg. 45% dos pacientes adquiriram ≥ 7% do seu peso corporal, não ajustado ao crescimento normal. A fim de ajustar para o crescimento normal, após 26 semanas, um aumento de pelo menos 0,5 no desvio padrão do basal no IMC foi utilizado como uma medida de uma mudança clinicamente significativa; 18,3% dos pacientes com Hemifumarato de Quetiapina preencheram este critério após 26 semanas de tratamento.

Sintomas extrapiramidais em crianças e adolescentes

Em um estudo clínico de monoterapia placebo-controlado de curto prazo em esquizofrenia com pacientes adolescentes (13 a 17 anos de idade), a incidência agregada de EPS foi 12,9% para Hemifumarato de Quetiapina e 5,3% para o placebo, embora a incidência dos eventos adversos individuais (ex.: acatisia, tremor, alterações extrapiramidais, hipocinesia, inquietação, hiperatividade psicomotora, rigidez muscular, discinesia) foi geralmente baixa e não excedeu 4,1% em nenhum grupo de tratamento. Em um estudo clínico de monoterapia placebo-controlado de curto prazo em mania bipolar com crianças e adolescentes (10 a 17 anos de idade), a incidência agregada de EPS foi 3,6% para Hemifumarato de Quetiapina e 1,1% para o placebo.