Ação da Substância - Glivance XR

Resultados de Eficácia

Embora não tenham sido conduzidos estudos de eficácia com o produto em associação de doses fixas, a eficácia da associação de doses livres está bem estabelecida.

Efeitos antidiabéticos da combinação metformina e gliclazida

Em uma análise retrospectiva de seis meses, Vilar et al. (2010) compararam a eficácia e a tolerabilidade da metformina, rosiglitazona e gliclazida de liberação modificada (MR) como monoterapia e em combinação no tratamento de 250 pacientes com diabetes tipo 2. Os pacientes receberam monoterapia durante pelo menos 24 semanas ou tratamento combinado.

Sessenta (24%) foram tratados com metformina (850-1.000 mg duas vezes ao dia), 40 (16%) com gliclazida MR (60-90 mg/dia), 25 (10%) com rosiglitazona (4 mg duas vezes ao dia), 65 (26% ) com gliclazida MR (60-90 mg/dia) mais metformina (850-1.000 mg duas vezes ao dia), 30 (12%) com metformina (850-1.000 mg duas vezes ao dia) e rosiglitazona (4 mg duas vezes ao dia) e 30 (12%) com gliclazida MR (60-90 mg/dia) mais rosiglitazona (4mg duas vezes ao dia). A redução da glicemia de jejum, glicemia pós-prandial e HbA1_c em relação ao basal foi semelhante após 24 semanas com os três fármacos administrados como monoterapia.

No entanto, na semana 12, a diminuição dos níveis de HbA1c foi menos pronunciada com rosiglitazona. A melhora no perfil lipídico foi de menor magnitude no grupo rosiglitazona e semelhante em pacientes tratados com metformina ou gliclazida de liberação modificada.

Entre os pacientes em terapia combinada, a redução na HbA1_c, glicemia em jejum e glicemia pós-prandial foi significativamente menor com rosiglitazona e metformina em comparação com metformina e gliclazida de liberação modificada ou gliclazida de liberação modificada mais rosiglitazona. Os pacientes tratados com rosiglitazona apresentaram mudanças menos favoráveis no perfil lipídico. A taxa de pacientes que atingiram glicemia em jejum <126 mg/dl foi semelhante nos três grupos, mas a proporção de pacientes com níveis de HbA1_c <7% foi significativamente menor (p <0,001) no grupo metformina-rosiglitazona. Os autores concluíram que, em monoterapia, todos os fármacos foram igualmente eficazes na melhora do controle glicêmico, enquanto a combinação de metformina e gliclazida de liberação modificada proporcionou os melhores resultados relativos à melhoria do controle glicêmico e perfil lipídico.¹

O objetivo do estudo prospectivo de Galeone et al. (1998) foi avaliar a eficácia e tolerabilidade da combinação de gliclazida e metformina no tratamento de pacientes com diabetes mellitus tipo 2 inadequadamente controlada (HbA1_c> 8,5%) com doses máximas de gliclazida de liberação imediata (240 mg/dia). Participaram 57 pacientes com diabetes tipo 2 durante pelo menos 5 anos e uma duração média de 9,2 anos, idade média de 61 anos e índice médio de massa corporal de 30,5 kg/m². Os indivíduos foram migrados para um tratamento de gliclazida 120mg/dia e metformina 1.500mg/dia; HbA1_c, excreção urinária de glicose 24 horas, níveis de glicemia no jejum e pós-prandial foram determinados no início e no final do estudo. Após três meses de tratamento, foram observadas reduções significativas (p <0,01) para níveis de glicemia em jejum e pós-prandial, excreção urinária de glicose (de 15 para 5,7 g/l) e HbA1_c (de 9,9 para 8,4%), enquanto não houve mudanças significativas no peso corporal.²

Referências bibliográficas

1. (Vilar L, Canadas V, Arruda MJ et al. Comparison of metformin, gliclazide MR and rosiglitazone in monotherapy and in combination for type 2 diabetes. Arq Bras Endocrinol Metabol 2010;54: 311-8).
2. (Galeone F, Fiore G, Arcangeli A et al. Combined therapy with gliclazide and metformin in patients with type 2 diabetes. Minerva Endocrinol 1998;23: 71-5).

Características Farmacológicas

Mecanismo de ação

Gliclazida + Cloridrato de Metformina combina dois fármacos anti-hiperglicêmicos com mecanismos de ação complementares para melhorar o controle glicêmico em pacientes com diabetes tipo 2:

• O cloridrato de metformina, da classe das biguanidas e a gliclazida, da classe das sulfonilureias.

A gliclazida atua principalmente estimulando a secreção de insulina pelo pâncreas, enquanto a metformina reduz a resistência celular à insulina agindo na sensibilidade periférica (músculo esquelético) e hepática à insulina.

Código ATC: A10B D02.

Farmacodinâmica

Ambos os medicamentos possuem efeito hipoglicêmico, porém atuam por meio de mecanismos e locais de ação distintos. Suas ações são complementares.

Metformina

A metformina possui efeitos hipoglicêmicos, reduzindo tanto a glicose plasmática basal quanto a pós-prandial. Não estimula a secreção de insulina e, portanto, não produz hipoglicemia.

A metformina reduz a glicemia provavelmente através de 3 mecanismos:

1. Redução da produção de glicose hepática, por inibição da gliconeogênese e da glicogenólise;
2. No músculo, aumentando a sensibilidade à insulina, melhorando a captação e utilização de glicose periférica;
3. E retardando a absorção de glicose no intestino.

A metformina estimula a síntese de glicogênio intracelular atuando na glicogênio sintase. A metformina aumenta a capacidade de transporte de todos os tipos de transportadores de glicose de membrana.

Gliclazida

A gliclazida exerce seu efeito hipoglicêmico por meio da estimulação da secreção de insulina pela inibição dos canais de potássio sensíveis ao ATP (KATP) nas células β pancreáticas via receptor de sulfonilureia 1.

A gliclazida restaura o primeiro pico de secreção de insulina em resposta à glicose e aumenta a segunda fase de secreção de insulina.

Além destas propriedades metabólicas, a gliclazida possui propriedades hemovasculares.

Farmacocinética

Metformina e Gliclazida

Uma dose única da associação em doses fixas (comprimido de liberação prolongada de metformina 500 mg e gliclazida 30 mg) mostrou ser bioequivalente a uma dose única de comprimido de liberação prolongada de metformina 500 mg e comprimido de ação modificada de gliclazida 30 mg, respectivamente.

Com base nos resultados dos dois estudos de bioequivalência comparando a associação de doses fixas com a combinação livre dos produtos de referência em condições de jejum ou alimentada, o seguinte efeito de alimentos pode ser assumido:

• Após administração oral da associação de dose fixa 500 mg/30 mg de cloridrato de metformina e gliclazida na forma de comprimidos de liberação prolongada, alimentos não apresentaram efeito sobre a ASC de gliclazida, enquanto que a C_máx média foi elevada em aproximadamente 20%. Para a metformina, a taxa e a absorção médias foram aumentadas na condição alimentada; C_máx e ASC em aproximadamente 18% e 65% respectivamente em comparação com o estado em jejum.

Absorção

Após administração oral única no estado em jejum da associação de dose fixa (comprimido de liberação prolongada de cloridrato de metformina 500 mg e gliclazida 30 mg), a concentração plasmática média máxima (C_máx) de 575,3 ng/mL para a metformina foi atingida após 3,7 h (T_máx média), e a C_máx de 765,4 ng/mL para gliclazida foi atingida com uma T_máx média após 8,7 h. A meia-vida plasmática média (T_1/2) foi de 3,1 h para metformina e 17,5 h para gliclazida, respectivamente.

Após a administração oral única no estado alimentado de um comprimido da associação de dose fixa (comprimido de liberação prolongada de cloridrato de metformina 500 mg e gliclazida 30 mg), a concentração plasmática média máxima (C_máx) de 669,7 ng/mL para a metformina foi atingida após 6,0 h (T_máx média), e a C_máx de 936,7 ng/mL para a gliclazida foi atingida com uma T_máx média após 8,4 h. A meia-vida plasmática média (T_1/2) foi de 3,0 h para metformina e 17,0 h para gliclazida, respectivamente.

Os dados a seguir refletem as propriedades farmacocinéticas individuais dos princípios ativos:

Metformina

Absorção

Após uma dose oral do comprimido de liberação prolongada de cloridrato de metformina 500 mg, a absorção de metformina é significativamente retardada em comparação com o comprimido de liberação imediata (T_máx de 2,5 h), com um T_máx de 7 h.

A variabilidade intraindivíduos da C_máx e ASC do comprimido de liberação prolongada de metformina é comparável àquela observada com o comprimido de liberação imediata de metformina.

Estudos com comprimidos de liberação prolongada de cloridrato de metformina sugerem que a ASC é o parâmetro mais relevante para definir a bioequivalência terapêutica e não o T_máx e o C_máx. Portanto, dados clínicos sobre a eficácia de metformina de liberação imediata podem ser transferidos para metformina de liberação prolongada.

Outros estudos farmacocinéticos avaliaram a bioequivalência de doses iguais de comprimidos de liberação prolongada de metformina 500 mg, comprimidos de liberação prolongada de metformina 750 mg e comprimidos de liberação prolongada de metformina 1.000 mg.

A absorção de metformina da formulação de liberação prolongada não foi alterada pela composição da refeição.

Nenhum acúmulo foi observado após administração repetida de metformina de liberação prolongada de até 2000 mg.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é insignificante. A metformina distribui-se pelos eritrócitos. O pico sanguíneo é inferior ao pico plasmático e parece aproximadamente ao mesmo tempo. Os eritrócitos muito provavelmente representam um compartimento secundário de distribuição. O volume médio de distribuição (Vd) variou entre 63-276 l.

Metabolismo

A metformina é excretada sob forma não metabolizada na urina. Nenhum metabólito foi identificado em humanos.

Eliminação

O clearance renal de metformina é > 400 mL/min, indicando que a metformina é eliminada por filtração glomerular e secreção tubular. Após uma dose oral, a meia-vida de eliminação terminal aparente é de aproximadamente 6,5 h.

Quando a função renal está comprometida, o clearance renal é diminuído na proporção da creatinina; assim, a meia-vida de eliminação é prolongada, levando a níveis elevados de metformina no plasma.

Glicazida

Absorção

Os níveis plasmáticos aumentam progressivamente durante as 6 primeiras horas, atingindo um platô que é mantido desde a sexta até a décima-segunda hora após a administração.

A variabilidade intraindividual é baixa. A gliclazida é completamente absorvida. A ingestão de alimentos não afeta a taxa ou o grau de absorção.

Distribuição

A ligação às proteínas plasmáticas é de aproximadamente 95%. O volume de distribuição é de cerca de 30 litros.

Uma ingestão diária única de comprimidos de liberação modificada de gliclazida 30 mg mantém as concentrações plasmáticas de gliclazida eficazes ao longo de 24 horas.

Metabolismo

A gliclazida é metabolizada principalmente no fígado. Nenhum metabólito ativo foi detectado no plasma.

Eliminação

Os metabólitos do fármaco são excretados pelos rins e menos de 1% da dose oral administrada é encontrado na urina.

Populações especiais

Não foram conduzidos estudos farmacocinéticos em populações especiais com o produto em associação de doses fixas.

Estudos de interação

Não foram conduzidos estudos de interação com o produto em associação de doses fixas.