Ação da Substância - Farmanguinhos Artesunato + Mefloquina

Resultados de Eficácia

A combinação de Artesunato + Mefloquina é o regime de escolha atual em vários países do mundo. Há um crescente volume de informações sobre esta combinação em estudos na América Latina. Estudos realizados no Peru em 2000 apresentaram excelentes resultados de eficácia e boa tolerabilidade; um estudo repetido na mesma área demonstrou resultados consistentes após anos de implantação deste regime de tratamento. Um programa de farmacovigilância em andamento no Peru desde novembro de 2003 confirmou um bom perfil de tolerabilidade da combinação. Estudos clínicos em diferentes áreas de vigilância epidemiológica na Venezuela apresentaram índices de cura de 100%.

Como parte do desenvolvimento clínico dos comprimidos de Artesunato + Mefloquina, foi realizado um estudo aberto, randomizado, comparando a co-formulação com o esquema de referência de Artesunato + Mefloquina (em comprimidos separados) para o tratamento de malária não complicada por P. falciparum em uma área de resistência a multi-medicamentos, na fronteira da Tailândia e Mianmar. Um total de 500 pacientes foi randomizado. Não houve diferenças significativas entre os regimes de tratamento nos índices de cura ajustados por PCR no Dia 63 (comprimidos de Artesunato + Mefloquina: 88.7%; combinação de Artesunato + Mefloquina em separado: 88.8%; p = 0.9697). A probabilidade de parasitas livres remanescentes no Dia 63 foi também analisada pelo método de KaplanMeier; não foram observadas diferenças significativas entre os regimes de tratamento (p= 0.6112). A diferença na proporção de pacientes com febre após o início do tratamento foi também comparada; nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre a co-formulação e a combinação de Artesunato + Mefloquina. Em análise dos dados do estudo publicados por Ashley et al. os índices de cura ajustadas por PCR no dia 63 dias foram de 91.9% (95% IC 88.2–95.6) no grupo recebendo o comprimido de Artesunato + Mefloquina e de 89.2% (85.0–93.4) no grupo tratado com combinação de Artesunato + Mefloquina em separado (P = 0.3).

Apesar dos critérios de inclusão deste estudo permitirem o recrutamento de pacientes com mais de 6 meses de idade, poucos pacientes com menos de 1 ano de idade foram incluídos (2 pacientes tratados com a co-formulação e 1 paciente com a combinação livre). Um total de 45 pacientes na faixa etária de 1.1 a 6 anos de idade foi incluído neste estudo (27 pacientes tratados com a co-formulação e 18 pacientes tratados com os medicamentos em separado). Um total de 35 pacientes com peso > 60 kg foi incluído neste ensaio (19 tratados com a co-formulação e 16 pacientes tratados com combinação em separado). Não houve diferença no padrão de resposta parasitológica nas diferentes categorias de idade e peso (embora os números sejam pequenos para tratamento estatístico).

Um estudo adicional, com desenho aberto e randomizado, avaliou a segurança, eficácia e perfil de farmacocinética dos comprimidos Artesunato + Mefloquina e o esquema de referência de Artesunato + Mefloquina administrados como medicamentos em separado no tratamento de malária aguda não complicada por P. falciparum na Tailândia. Um total de 50 pacientes adultos com malária por P. falciparum foram recrutados e randomizados a um dos dois grupos de tratamento (25 pacientes por grupo). Não houve diferença estatística significativa entre os grupos tratados com a co-formulação e medicamentos separados com relação aos índices de cura parasitológica no 28º dia, a proporção de pacientes com parasitemia e febre e proporção de pacientes com gametócitos em cada visita.

Características Farmacológicas

Farmacodinâmica

O Artesunato é um derivado da artemisinina. Os derivados da artemisinina são os medicamentos mais ativos contra a malária atualmente disponíveis. Elas agem rapidamente e obtêm redução de índices de parasitas de 10⁴ -10⁵ por ciclo de vida assexuada.

O Artesunato e seu principal metabólito, a di-hidroartemisinina, são tóxicos aos parasitas de malária em concentrações nanomolares. O medicamento é absorvido prioritariamente por hemácias infectadas por parasitas, o que determina sua ação seletiva contra a malária. Esta absorção por hemácias infectadas é rápida e saturável, e, ao menos em parte, dependente de energia metabólica.

In vitro, o Artesunato demonstrou ampla especificidade, agindo em todos os estágios assexuados do P. falciparum

• Anéis, trofozoítas, esquizontes e formas jovens, mas não em gametócitos maduros.

A atividade das artemisininas é relacionada ao farmacóforo trioxano, no entanto, seu mecanismo de ação preciso em hemácias parasitadas não foi inteiramente elucidado. Experimentos recentes sugerem que a artemisinina é ativada inicialmente por ferro parasitário, resultando em inibição da Ca(2+)-ATPase (SERCA) PfATP6, existente no exterior do retículo sarco-endoplasmático do parasita.

A Mefloquina é um agente antimalárico com atividade esquizonticida altamente ativa, mas não gametocida. É ativa contra P. falciparum resistentes a cloroquina.

O mecanismo de ação exato da Mefloquina não é claro. Esta possui, no entanto, uma alta afinidade por membranas eritrocitárias, com atividade relacionada presumivelmente a sua interferência na polimerização de heme.

Para o tratamento de malária P. falciparum resistente, a Organização Munidal da Saúde recomenda o uso de um medicamento antimalárico convencional, como a Mefloquina, com um derivado da artemisinina, como o Artesunato. Ao combinar os medicamentos com diferentes modos de ação entre os quais um análogo da artemisinina, a eficácia melhora, o número de gametócitos se reduz, favorecendo uma possível redução na transmissão da malária, e o desenvolvimento de resistência ao medicamento pode ser adiado. Entre janeiro de 1992 e junho de 2005, 18 estudos clínicos foram realizados na fronteira TailândiaMianmar avaliando-se a segurança e eficácia das várias dosagens de Mefloquina em combinação com um derivado da artemisinina (Artesunato ou artemether) durante um dia ou mais, frequentemente durante três dias, no tratamento de malária P. falciparum sem complicações. Esta vasta experiência com a combinação de Artesunato + Mefloquina no tratamento da malária P. falciparum multi-resistente nas áreas de baixa transmissão da Tailândia Ocidental demonstrou índices altos de cura (>95%) mantidos durante mais de 10 anos, com redução dos níveis de transmissão e sensibilidade in vitro de Mefloquina aumentada.

Farmacocinética

O Artesunato administrado via oral é rapidamente metabolizado por esterases plasmáticas e intestinais no metabólito ativo, diidroartemisinina (DHA). Artesunato e DHA são absorvidos rapidamente no trato gastrointestinal. Sua biodisponibilidade é alta. A ligação protéica, principalmente à albumina, é relatada como sendo de 43% para DHA e 59% para Artesunato. A DHA é excretada principalmente pela urina, com menos de 1% de Artesunato não-modificado presente na urina e fezes.

A Mefloquina é absorvida no trato gastrointestinal, sendo ampla e rapidamente distribuída através do corpo. Os tempos médios para concentração máxima variam de 6 a 24 horas. Os níveis plasmáticos são mais elevados em pacientes com malária do que em indivíduos sadios. A Mefloquina está em 98% ligada às proteínas plasmáticas e é parcialmente metabolizada no fígado em carboxi-mefloquina e vários outros metabólitos. A Mefloquina tem uma meia-vida longa de 15- 33 dias. A eliminação ocorre principalmente pelas fezes, mas Mefloquina não-modificada (9%) é também encontrada na urina.

Um estudo farmacocinético de desenho cruzado em duas etapas com 24 voluntários normais foi realizado para avaliar a biodisponibilidade da co-formulação e combinação livre de Artesunato + Mefloquina. A tabela abaixo resume os parâmetros farmacocinéticos principais.

Tabela 1 ‐ Parâmetros farmacocinéticos

AS = Artesunato; DHA = Dihidroartemisinina; MQ = Mefloquina.

A biodisponibilidade de AS/DHA foi semelhante em termos de velocidade e extensão da absorção após administração da co-formulação Artesunato + Mefloquina e da combinação de medicamentos em separado. A velocidade de absorção de Mefloquina demonstrou-se mais lenta com a coformulação, no entanto o total de exposição plasmática de Mefloquina foi comparável.

Dados de Segurança Pré-clínica

Abundantes infomações são disponíveis a respeito do uso clínico desta associação e estudos pré-clinicos dos compostos individuais. No curso do desenvolvimento desta co-formulação, no entanto, novos ensaios com 5 dias de administração em doses repetidas em cães e ratos foram realizados.

Nos estudos de dose repetida em ratos, demonstrou-se uma redução da ingesta alimentar, diminuição de peso corporal e diarreia. Em um dos estudos em ratos, foi observada degeneração hepática vacuolar e hemotoxicidade. Mortalidade isolada foi observada nos estudos com doses repetidas em ratos. Causa(s) de morte não foram totalmente explicadas, no entanto nenhum padrão claro de mortalidade foi observado.

Os dados compilados nos estudos toxicológicos em cães não demonstraram nehum achado notável. Apenas, e principalmente, vômitos e diarreia.

Genotoxicidade

Compostos individuais já haviam sido qualificados anteriormente com realização de testes de genotoxicidade. Não obstante, um conjunto completo de estudos foi realizado para Artesunato + Mefloquina administrados isoladamente e em combinação.

Nos testes Ames, na primeira experiência com TA98 com ausência de S9, a combinação de Artesunato + Mefloquina apresentou resultados positivos de mutagenicidade. Em dois experimentos subsequentes, os resultados foram negativos.

Testes de aberrações cromossômicas apresentaram resultados negativos. Um efeito dose-resposta não foi registrado. Nas condições do estudo, a Mefloquina isolada ou em combinação demonstrou aumento de aberrações cromossômicas na dose máxima administrada. Foi estabelecida uma margem de segurança satisfatória.

Avaliação de carcinogenicidade com a administração da Mefloquina durante 2 anos em ratos e camundongos não demonstrou aumento no número de tumores nos animais.

Estudos de Reprodução

Não foram realizados estudos de reprotoxicidade com a associação de Artesunato + Mefloquina. O Artesunato é embriotóxico em ratos, coelhos e macacos, não existindo margem de segurança estabelecida para absorção fetal.