Reações Adversas - Everolimo Fiocruz

Comprimido 2,5mg, 5mg e 10mg

Oncologia - Resumo do perfil de segurança

As informações sobre as reações adversas ao medicamento (RAMs, suspeitas pelo investigador de estarem relacionadas ao tratamento) são fundamentadas principalmente em dados agrupados de segurança em pacientes recebendo Everolimo (n = 2.470) em estudos clínicos de fase III, randomizados, duplo-cegos e controlados por placebo ou comparador ativo e estudos de fase II relacionados com as indicações aprovadas em oncologia.

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 1/10 e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) de dados agrupados de segurança foram (em ordem decrescente): estomatite, erupção cutânea, fadiga, diarreia, infecções, náusea, apetite diminuído, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periférico, hiperglicemia, astenia, prurido, diminuição do peso, prurido, astenia, hipercolesterolemia, epistaxe, tosse e dor de cabeça.

As RAMs de grau 3 a 4 mais comuns (incidência ≥ 1/100 a < 1/10 e suspeitas de estarem relacionadas ao tratamento segundo o investigador) foram: estomatite, anemia, hiperglicemia, fadiga, infecções, pneumonite, diarreia, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispneia, linfopenia, proteinúria, hemorragia, hipofosfatemia, erupção cutânea, hipertensão, aumento da aspartato aminotransferase (AST), aumento da alanina aminotransferase (ALT), pneumonia e diabetes mellitus.

Resumo tabulado das reações adversas obtidas nos estudos clínicos

A Tabela 3-1 apresenta a categoria de frequência das RAMs relatadas na análise agrupada de segurança.

As reações adversas estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA. Em cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são classificadas por frequência, sendo primeiro as reações mais frequentes. Dentro de cada grupo de frequências, as reações adversas estão apresentadas por ordem decrescente de frequência. Além disso, a categoria de frequência correspondente usa a seguinte convenção (CIOMS III):muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000).

Tabela 3-1 Reações adversas do medicamento em estudos oncológicos

Infecções e Infestações
Muito Comum	Infecçõesa
Distúrbios do sangue e sistema linfático
Muito comum	Anemia
Comum	Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia
Incomum	Pancitopenia
Rara	Aplasia de células vermelhas puras
Distúrbios do sistema imunológico
Incomum	Hipersensibilidade
Disúrbios do metabolismo e da nutrição
Muito comum	Diminuição de apetite, hiperglicemia, hipercolesterolemia
Comum	Hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipocalemia, desidratação
Distúrbios psiquiátricos
Comum	Insônia
Distúrbios do sistema nervoso
Muito comum	Disgeusia, cefaleia
Incomum	Ageusia
Distúrbios cardíacos
Incomum	Insuficiência cardiaca congestiva
Distúrbios vasculares
Comum	Hemorragiab, hipertensão
Incomum	Trombose venosa profunda
Distúrbios respiratórios, toráxicos e mediastinais
Muito comum	Pneumonitec, epistaxe, tosse
Comum	Dispneia
Incomum	Hemoptise, embolismo pulmonar
Rara	Síndrome da angústia respiratória aguda
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum	Estomatitesd, diarreia, nausea
Comum	Vômito, boca seca, dor abdominal, dor na boca, dispepsia, disfagia
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Muito comum	Erupção cutânea, prurido
Comum	Pele seca, distúrbio na unha, acne, eritema, síndrome mão-pée
Rara	Angioedema
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo
Comum	Artralgia
Distúrbios renais e urinários
Comum	Proteinúria, falência renal
Incomum	Aumento da frequência para urinar durante o dia, insuficiência renal aguda
Distúrbios do sistema reprodutor e mamas
Comum	Irregularidade menstrualf
Incomum	Amenorreiaf
Distúrbios gerais e alterações nos locais de administração
Muito comum	Fadiga, astenia, edema periférico
Comum	Pirexia, inflamação na mucosa
Incomum	Dor no peito não cardíaca, cicatrização prejudicada
Laboratoriais
Muito comum	Diminuição de peso
Comum	Aumento de aminotransferase aspartato, aumento de aminotransferase alanina, aumento de creatinina no sangue

^a Inclui todas as reações dentro do sistema de órgão de classe “infecções e infestações” incluindo comum: pneumonia, infecção do trato urinário; incomum: bronquite, herpes zoster, sepse, abscessos e casos isolados de infecções oportunistas (por exemplo, aspergillose, candidiase e hepatite B); e rara: miocardite viral.
^b Inclui diferentes eventos hemorrágicos provenientes de locais diferentes não listados individualmente.
^c Inclui comum: pneumonite, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar e rara: alveolite, hemorragia alveolar pulmonar e toxicidade pulmonar.
^d Inclui muito comum: estomatite; comum: estomatite aftosa, ulceração da boca e língua; incomum: glossite, glossodinia.
^e Reportado como síndrome eritrodisestesia palmar-plantar.
^f A frequência é baseada na quantidade de mulheres na faixa etária de 10 a 55 anos de idade no agrupamento de segurança.

Anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes

Em dados agrupados de segurança de estudo duplo-cego de fase III, novas reações ou agravamento de anormalidades laboratoriais clinicamente relevantes foram relatadas com uma incidência ≥ 1/10 (muito comum, listadas em frequência decrescente):

Hematologia

Hemoglobina diminuída, diminuição de linfócitos, diminuição de células brancas do sangue, diminuição de plaquetas e diminuição de neutrófilos (ou coletivamente descritos como pancitopenia).

Bioquímica clínica

Aumento da glicemia (jejum), colesterol aumentado, triglicérides aumentado, aumento de AST, diminuição de fosfato, aumento de ALT, creatinina aumentada, diminuição de potássio, e albumina diminuída.

A maioria das anormalidades observadas (≥ 1/100) foi leve (Grau 1) ou moderada (Grau 2). Anormalidades hematológicas e bioquímicas de Grau 3/4 incluíram:

Hematologia

Diminuição de linfócitos, diminuição da hemoglobina (muito comum); diminuição de neutrófilos, diminuição na contagem de plaquetas, diminuição das células brancas do sangue (todas comuns).

Bioquímica clínica

Aumento da glicose (jejum) (muito comum); diminuição fosfato, diminuição de potássio, aumento de AST, aumento de ALT, creatinina aumentada, colesterol (total) aumentado, triglicérides aumentado, albumina diminuída (todos comuns).

Complexo Esclerose Tuberosa (TSC) - Resumo do perfil de segurança

A informação das reações adversas ao medicamento (RAMs, suspeitas pelo investigador de estarem relacionadas ao tratamento) está baseada em dados agrupados de pacientes com TSC recebendo Everolimo (N=251) em dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo-controlados de fase III, incluindo períodos de tratamento cego e aberto, e um estudo não randomizado, aberto, de braço único de fase II o qual serve como base para as indicações listadas a seguir:

Tabela 3-2 Estudos de Everolimo TSC agrupamento de dados de segurança

Indicação	Nome do Estudo	Braço ativo do tratamento	Braço controle ou comparativo
TSC - Angiomiolipoma Renal	EXIST-2 (M2302)	Everolimo, n = 79	Placebo, n = 39
TSC - SEGA	EXIST-1 (M2301)	Everolimo, n = 78	Placebo, n = 39
TSC – SEGA1	CRAD001C2485	Everolimo, n = 28	n/a

¹ Ensaio aberto único braço, sem braço controle ou comparativo.

As RAMs mais frequentes (incidência ≥ 1/10 e suspeita de estar relacionada ao tratamento pelo investigador) do conjunto de dados de segurança são (em ordem decrescente): estomatite, infecções respiratórias do trato respiratório superior, amenorreia, hipercolesterolemia, nasofaringite, acne, irregularidade menstrual, sinusite, otite média e pneumonia.

As reações adversas graus 3/4 mais frequentes (incidência ≥ 1/100 a < 1/10 e suspeita de estar relacionada ao tratamento pelo investigador) foram: estomatite, amenorreia, pneumonia, neutropenia, pirexia, gastroenterite viral e celulite.

Resumo tabulado de reações adversas de estudos clínicos em TSC

A Tabela 3-3 mostra a incidência de RAMs baseadas no conjunto de dados em pacientes recebendo everolimo nos estudos TSC (incluindo ambos estudos, duplo-cego e aberto e períodos de extensão) cobrindo uma duração média de exposição de até 204,9 semanas. As RAMs estão listadas de acordo com a classe de sistema de órgãos MedDRA. As frequências das categorias são definidas usando a seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000); desconhecida (não pode ser estimada a partir dos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as RAMs são apresentadas em ordem decrescente de frequência.

Tabela 3-3 Reações Adversas ao medicamento de estudos clínicos TSC

Infecções e infestações
Muito Comum	Infecção do trato respiratório superior, nasofaringite, sinusite, otite média, pneumonia
Comum	Infecção do trato urinário, faringite, celulite, faringite estreptocócica, gastroenterite viral, gengivite, herpes zoster
Incomum	Bronquite viral
Distúrbios sanguíneos e linfáticos
Comum	Neutropenia, anemia, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia
Distúrbios metabólicos e nutricionais
Muito comum	Hipercolesterolemia
Comum	Hiperlipidemia, diminuição do apetite, hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, hiperglicemia
Distúrbios psiquiátricos
Comum	Irritabilidade, agressividade
Incomum	Insonia
Distúrbios do sistema nervosa
Comum	Cefaleia, disgeusia
Distúrbios vasculares
Comum	Hipertensão, linfedema
Distúrbios respiratórios, toráxicos e mediastinais
Comum	Tosse, epistaxe, pneumonite
Distúrbios gastrintestinais
Muito comum	Estomatitea
Comum	Diarreia, náusea, vômito, dor abdominal, dor oral, flatulência, constipação, gastrite
Distúrbios de pele e do tecido subcutâneo
Muito comum	Acne
Comum	Erupção cutâneab, dermatite acneiforme, pele seca, prurido, alopecia
Incomum	Angioedema
Distúrbios renais e urinários
Comum	Proteinúria
Distúrbios do sistema reprodutivo e das mamas
Muito comum	Amenorreiac, irregularidade menstrualc
Comum	Hemorragia vaginal, menorragia, cisto de ovário, menstruação atrasadac
Distúrbios gerais e condições no local da administração
Comum	Fadiga, pirexia
Laboratoriais
Comum	Aumento de lactato desidrogenase no sangue, aumento de hormônio luteinizante no sangue, diminuição de peso
Incomum	Aumento de hormônio folículo estimulante no sangue

^a Incluído em muito comum: estomatite, ulceração na boca, estomatite aftosa; incomum: dor na gengiva, glossite, ulceração nos lábios, ulceração da língua.
^b Incluído em comum: erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, eritema; incomum: exantema macular, exantema máculo-papular, erupção cutânea generalizada.
^c A frequência é baseada no número de mulheres de 10 a 55 anos de idade no agrupamento de segurança durante o tratamento.

Alterações laboratoriais clinicamente relevantes

No banco de dados agrupado de segurança de TSC as seguintes alterações laboratoriais clinicamente relevantes novas ou agravadas notificadas com uma incidência de ≥ 1/10 (muito comum, listadas em ordem decrescente de frequência):

• Hematologia: tempo de tromboplastina parcial aumentado, diminuição nos níveis de hemoglobina, neutropenia, leucopenia, linfopenia e trombocitopenia.
• Química clínica: hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aumento nos níveis séricos de AST, aumento nos níveis séricos de ALT, hipofosfatemia, aumento nos níveis séricos de fosfatase alcalina, hiperglicemia (jejum) e hipocalemia.

A maior parte das anormalidades laboratoriais foram leves (Grau 1) ou moderadas (Grau 2). Anomalias hematológicas e químicas de Graus 3/4 inclui:

• Hematologia: neutropenia, diminuição dos níveis da hemoglobina, tempo de tromboplastina parcial aumentado, linfopenia (comum); leucopenia (incomum).
• Química clínica: hipofosfatemia, aumento nos níveis séricos de fosfatase alcalina , hipertrigliceridemia, aumento nos níveis séricos de AST (comum); hipercolesterolemia, aumento nos níveis séricos de ALT, hipocalemia e hiperglicemia (jejum) (incomum).

Reações adversas ao medicamento de interesse especial

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo foi associado com casos graves de reativação da hepatite B, incluindo desfechos fatais. A reativação de infecções é um evento esperado durante períodos de imunossupressão.

Nos estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo tem sido associado a quadros de insuficiência renal (incluindo desfechos fatais) e proteinúria. O monitoramento da função renal é recomendado.

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo foi associado a casos de amenorreia (incluindo amenorreia secundária).

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, o everolimo foi associado com pneumonia por Pneumocystis jirovecii (PJP), alguns com desfecho fatal.

Em estudos clínicos e relatos espontâneos pós-comercialização, angioedema foi relatado com e sem o uso concomitante de inibidores da ECA.

Em um estudo pós-comercialização de braço único em mulheres pós-menopausa com câncer de mama avançado receptor hormonal positivo, HER2-negativo (N = 92), tratamento tópico com dexametasona 0,5 mg
/ 5 mL de solução oral sem álcool (bochechar 10 mL na boca durante 2 minutos e depois cuspir, repetido 4 vezes ao dia durante 8 semanas) foi administrado como um enxaguatório bucal no momento do início do
tratamento aos pacientes utilizando Everolimo(10 mg/dia) mais exemestano (25 mg / dia) para reduzir a incidência e gravidade da estomatite. Nenhum alimento ou bebida deveria ser consumido durante pelo menos
1 hora após bochechar e cuspir a solução oral de dexametasona. A incidência de estomatite de grau ≥2 em 8 semanas foi de 2,4% (n = 2/85 pacientes avaliados), que foi inferior ao historicamente relatado de 27,4% (n = 132/482) no estudo de fase III nesta população de pacientes (BOLERO- 2). A incidência de estomatite grau 1 foi de 18,8% (n = 16/85) e nenhum caso de estomatite de grau 3 ou 4 foi relatado. O perfil de segurança geral neste estudo foi consistente com o estabelecido para o everolimo em oncologia e TSC, com exceção da candidíase oral que foi relatada em 2,2% (n = 2/92) dos pacientes neste estudo em comparação com 0,2% ( N= 1/482) dos pacientes no BOLERO-2.

Populações especiais

Pacientes pediátricos (abaixo de 18 anos de idade)

O uso pediátrico de Everolimo é recomendado para pacientes com TSC que possuem SEGA e não necessitam de cirurgia imediata. A segurança e eficácia deEverolimo não foram estabelecidas em pacientes pediátricos com angiomiolipoma renal com TSC na ausência de SEGA ou em pacientes pediátricos com câncer.

A segurança deEverolimo em pacientes pediátricos com SEGA foi demonstrada em dois estudos clínicos.

Em EXIST-1 e no estudo CRAD001C2485, a natureza geral, tipo e frequência de reações adversas em todos os grupos etários avaliados foram similares.

Resultados dos estudos clínicos não mostraram impactos de Everolimo no crescimento e desenvolvimento puberal.

O clearance (depuração) normalizado de everolimo para a área de superfície corporal foi maior nos pacientes pediátricos do que nos pacientes adultos com SEGA. A dose inicial recomendada e a necessidade posterior para monitoramento de medicamentos terapêuticos para alcançar e manter as concentrações mínimas de 3 a 15 ng/mL são as mesmas para pacientes adultos e pediátricos com SEGA .

Pacientes geriátricos (≥ 65 anos de idade)

Na base de dados oncológica global de segurança, 35% dos pacientes tratados com Everolimo tinham ≥ 65 anos de idade.

O número de pacientes oncológicos com uma RAM levando a descontinuação de Everolimo foi maior em pacientes ≥ 65 anos de idade (19% versus 13%). As RAMs mais comuns (≥ 1/100) que levaram a descontinuação foram pneumonite, (incluindo doença pulmonar intersticial), estomatite, fadiga e dispneia.

Anexo – Informações detalhadas sobre as Reações Adversas (incluindo a intensidade) por estudo principal

Tumores neuroendócrinos avançados de origem gastrintestinal, pulmonar ou pancreática

Os dados descritos a seguir na Tabela 4-1 refletem a exposição a Everolimo (n = 204) e placebo (n = 203) no RADIANT-3 (CRAD001C2324), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores
neuroendócrinos pancreáticos avançados. No total, 63 (30,9%) pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Everolimo por ≥ 52 semanas. A idade mediana dos pacientes foi de 58,0 anos (intervalo de 23 a 87 anos).

A duração mediana do tratamento de estudo cego foi de 37,8 semanas para pacientes que receberam Everolimo e 16,1 semanas para aqueles que receberam placebo. As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram de 13,2% e 2,0% para os grupos de tratamento com Everolimo e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. A incidência cumulativa de reações adversas emergentes do tratamento Grau 3 e Grau 4 correspondeu a 45,1% e 13, 8% em pacientes recebendo Everolimo e placebo, respectivamente. As reações adversas estão relacionadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgânico, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente usando a convenção a seguir (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); pouco comum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 4-1 RADIANT-3 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Classe de sistema orgânico Termo preferencial MedDRA	Frequência	Everolimo n = 204					Placebo n = 203
-		Todos			Gr 3	Gr 4	Todos			Gr 3	Gr 4
		%			%	%	%			%	%
Qualquer reação adversa		95,6			40,2	4,9	74,4			12,8	1,0
Infecções e infestações
Infecçõesa	Muito comum	22,5			1,5	1	5,9			< 1	0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatiteb	Muito comum	64,2			6,9	0	16,7			0	0
Diarreia	Muito comum	33,8			3,4	0	9,9			0	0
Náusea	Muito comum	20,1			1,5	0	18,2			0	0
Vômitos	Muito comum	15,2			0	0	6,4			0	0
Boca seca	Comum	7,4			0	0	3,0			0	0
Dor abdominal	Comum	5,4			1,0	0	4,4			0,5	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea	Muito comum	48,5			0,5	0	10,3			0	0
Prurido	Muito comum	14,7			0	0	8,9			0	0
Distúrbio ungueal	Muito comum	11,8			0,5	0	1,0			0	0
Pele seca	Muito comum	10,3			0	0	4,4			0	0
Acne	Comum	5,9			0	0	2,0			0	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	Muito comum	31,4			1,5	0	14,3			0,5	0
Edema periférico	Muito comum	20,1			0,5	0	3,4			0	0
Astenia	Muito comum	12,7			1,0	0	8,4			1,0	0
Febre	Muito comum	10,8			0	0	0			0	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite	Muito comum	19,6			0	0	6,9			1,0	0
Diabetes mellitus	Comum	8,3			2,5	0	0			0	0
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	Muito comum	19,1			0	0	6,4			0	0
Disgeusia	Comum	17,2			0	0	3,9			0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Epistaxe	Muito comum	17,2			0	0	0			0	0
Pneumonitec	Muito comum	16,7			2,5	0	0			0	0
Tosse	Muito comum	10,8			0	0	1,5			0	0
Dispneia	Comum	7,4			1,5	0	3,0			0	0
Laboratoriais
Diminuição de peso	Muito comum	15,7			0	0	4,4			0	0
Duração Mediana do Tratamentod (semanas)		37,8					16,1

^a Termo combinado de todas as infecções relatadas para a SOC incluindo pneumonia, cistite, infecção do trato urinário e relatos isolados de infecções oportunistas (< 1%), incluindo reativação de hepatite B.
^b Inclui estomatite aftosa e ulceração da boca e língua.
^c Inclui doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doença pulmonar restritiva.
^d Duração do tratamento cego.

Outras reações adversas dignas de nota com uma incidência < 5% incluem:

Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático

• Pouco comum: Aplasia eritrocitária pura (< 1%);

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comum: desidratação (2,5%);

Distúrbios vasculares

• Comum: hipertensão (4,9%);

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Comum: embolia pulmonar (1,5%);
• Pouco comum: síndrome da angústia respiratória aguda (< 1%);

Distúrbios gastrintestinais

• Comum: dor oral (2,9%), dispepsia (2,9%);

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: síndrome mão-pé (2,9%), eritema (2,9%);

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Comum: artralgia (2,5%);

Distúrbios renais e urinários

• Comuns: proteinúria (2,5%), insuficiência renal (1%, incluindo insuficiência renal aguda);

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Pouco comum: dor torácica (< 1%);
• Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.

As principais anormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo são apresentadas na Tabela 4-2.

Tabela 4-2 RADIANT-3 – Principais anormalidades laboratoriais

Parâmetro laboratorial	Everolimo 10 mg/dia n = 204			Placebo n = 203
	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
	%	%	%	%	%	%
Hematologiaa
Diminuição de hemoglobina	84	12	2	62	2	< 1
Diminuição de linfócitos	45	15	< 1	22	4	0
Diminuição de plaquetas	45	3	< 1	11	0	0
Diminuição de neutrófilos	30	3	< 1	17	2	0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol	66	< 1	0	22	0	0
Aumento de triglicérides	39	0	0	10	0	0
Aumento de glicose	73	17	0	52	5	< 1
Aumento de creatinina	20	1	1	14	0	0
Diminuição de fosfato	41	10	0	14	3	0
Diminuição de potássio	23	3	2	5	0	0
Aumento de aspartato transaminase (AST)	55	3	< 1	41	4	< 1
Aumento de alanina transaminase (ALT)	47	2	0	35	2	< 1
Aumento de bilirrubina	10	2	0	14	2	< 1

CTCAE Versão 3.0.
^a Reflete relatos correspondentes de reações adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequência.

Os dados descritos a seguir na Tabela 4-3 refletem a exposição a Everolimo (n = 215) e placebo (n = 211) no RADIANT-2 (CRAD001C2325), um estudo randomizado de fase III para o tratamento de tumores
neuroendócrinos avançados primariamente de origem gastrintestinal ou pulmonar. No total, 37 (27,4%) pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Everolimo por ≥ 12 meses. A idade mediana dos pacientes no grupo
de Everolimo foi de 60,1 anos (intervalo de 22 a 83).

A duração mediana do tratamento de estudo cego correspondeu a 37,0 semanas (intervalo: 1 a 163) para pacientes que receberam Everolimo e 36,6 semanas (intervalo: 0 a 152) para aqueles que receberam placebo.

As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram de 18,6% e 3,3% para os grupos de tratamento com Everolimo e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento foram de grau 1 ou 2 de gravidade. Reações adversas emergentes do tratamento de Grau 3 e Grau 4 foram relatadas em 45,1% e 15,2% dos pacientes que receberam Everolimo e placebo, respectivamente.

Tabela 4-3 RADIANT-2 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Classe de sistema orgânico/ Termo preferencial MedDRA	Frequência	Everolimo n = 215			Placebo n = 211
Qualquer reação adversa		Todos	Gr 3	Gr 4	Todos	Gr 3	Gr 4
		%	%	%	%	%	%
		96,3	40,5	4,7	63,0	14,2	0,9
Infecções e infestações
Infecçõesa	Muito comum	19,5	4,7	< 1	6,2	< 1	0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatiteb	Muito comum	61,9	6,5	0	13,7	0	0
Diarreia	Muito comum	27,4	6,0	0	15,6	2,4	0
Náusea	Muito comum	19,5	0,5	0	16,1	0,9	0
Vômitos	Muito comum	10,7	0	0,5	5,2	0,5	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea	Muito comum	37,2	0,9	0	12,3	0	0
Prurido	Muito comum	10,7	0	0	3,8	0	0
Pele seca	Comum	7,9	0	0	2,4	0	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	Muito comum	31,2	6,5	0	23,2	2,8	0
Edema periférico	Muito comum	13,0	0	0	3,3	0	0
Astenia	Muito comum	10,2	0,9	0	6,6	0,5	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Diminuição do apetite	Muito comum	13,5	0	0	6,2	0	0
Distúrbios do sistema nervoso
Cefaleia	Comum	8,8	0	0	8,5	0,5	0
Disgeusia	Muito comum	16,7	0,5	0	3,3	0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais	Comum	5,6	0	0	0,9	0	0
Pneumonitec	Muito comum	11,6	2,3	0	0	0	0
Tosse	Comum	7,4	0	0	1,9	0	0
Dispneia	Muito comum	12,1	1,9	0	1,4	0	0
Laboratoriais
Diminuição de peso	Muito comum	14,9	0,5	0	3,3	0	0
Distúrbios vasculares
Hipertensão	Comum	5,1	0,9	0	1,9	0,9	0
Duração Mediana do Tratamentod (semanas)		37,0			36,6

^a Termo combinado de todas as infecções relatadas para a SOC incluindo foliculite, herpes zoster, herpes oral, celulite e relatos isolados de infecções oportunistas (< 1%).
^b Inclui estomatite aftosa e ulceração da boca e língua.
^c Inclui doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, fibrose pulmonar e doença pulmonar restritiva.
^d Duração do tratamento cego.

Outras reações adversas dignas de nota (com uma incidência < 5%) incluem:

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comuns: diabetes mellitus (1,9%), desidratação (1,9%);

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Pouco comum: embolia pulmonar (< 1%);

Distúrbios gastrintestinais

• Comum: dor oral (3,7%);
• Pouco comum: dispepsia (< 1%);

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: síndrome mão-pé (1,4%), eritema (3,7%), distúrbio ungueal (2,8%);

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo

• Comum: artralgia (2,8%);

Distúrbios renais e urinários

• Comum: insuficiência renal (2,3%, incluindo insuficiência renal aguda);
• Pouco comum: proteinúria (< 1%).

Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.

As principais anormalidades laboratoriais observadas e relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo são apresentadas na Tabela 4-4.

Tabela 4-4 RADIANT-2 — Principais anormalidades laboratoriais relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Parâmetro laboratorial	Everolimo 10 mg/dia n = 215			Placebo n = 211
	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
	%	%	%	%	%	%
Hematologiaa
Diminuição de hemoglobina	89	5	< 1	59	2	< 1
Diminuição de linfócitos	56	20	< 1	32	7	0
Diminuição de plaquetas	47	3	< 1	16	< 1	< 1
Diminuição de neutrófilos	41	4	< 1	14	0	0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol	64	2	0	30	0	0
Aumento de triglicérides	54	0	0	22	0	0
Aumento de glicose	69	9	0	36	< 1	0
Aumento de creatinina	34	2	0	18	< 1	0
Diminuição de fosfato	53	11	< 1	16	4	0
Diminuição de potássio	47	8	< 1	15	< 1	< 1
Aumento de aspartato transaminase (AST)	48	1	< 1	34	< 1	< 1
Aumento de alanina transaminase (ALT)	37	1	0	33	1	0
Aumento de bilirrubina	13	0	< 1	18	2	< 1

CTCAE Versão 3.0.
^a Reflete relatos correspondentes de reações adversas ao medicamento de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia e trombocitopenia que ocorreram com menor frequência.

Carcinoma de células renais avançado

Os dados descritos a seguir refletem a exposição a Everolimo (n = 274) e placebo (n = 137) em um estudo randomizado de fase III para o tratamento de carcinoma de células renais metastático. No total, 165 pacientes foram expostos a 10 mg/dia de Everolimo por ≥ 4 meses. A idade mediana dos pacientes foi de 61 anos (intervalo de 27 a 85).

As reações adversas mais comuns (incidência ≥ 10% e suspeitas de apresentar uma relação com o tratamento conforme o investigador) foram estomatite, erupção cutânea, fadiga, astenia, diarreia, anorexia, náusea, inflamação de mucosa, vômito, tosse, edema periférico, infecções, pneumonite, pele seca, epistaxe, prurido e dispneia. As reações adversas de grau 3-4 mais comuns (incidência ≥ 2%) foram infecções, estomatite, fadiga e pneumonite.

A duração mediana do tratamento de estudo cego foi de 141 dias (intervalo de 19 a 451) para pacientes que receberam Everolimo e 60 dias (intervalo de 21 a 295) para aqueles que receberam placebo. As taxas de reações adversas emergentes do tratamento que resultaram em descontinuação permanente foram 7% e 0% para os grupos de tratamento com Everolimo e placebo, respectivamente. A maioria das reações adversas emergentes do tratamento apresentou grau 1 ou 2 de gravidade. Reações adversas emergentes do tratamento Grau 3 ou 4 foram relatadas em 39% versus 7% dos pacientes que receberam Everolimo e placebo, respectivamente.

A Tabela 4-5 compara a incidência de reações adversas emergentes do tratamento relatadas com uma incidência ≥ 5% para pacientes que receberam 10 mg/dia de Everolimo versus placebo. As reações adversas estão relacionadas de acordo com a classe de sistema orgânico MedDRA. Dentro de cada classe de sistema orgânico, as reações adversas estão classificadas por frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente que utiliza a convenção a seguir (CIOMS III) também é fornecida para cada reação adversa: muito comum (≥ 1/10); comum (≥ 1/100 a < 1/10); pouco comum (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muito rara (< 1/10.000), incluindo relatos isolados.

Tabela 4-5 RECORD-1 – Reações adversas relatadas em pelo menos 5% dos pacientes e com uma taxa mais elevada no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

-	Frequência	Everolimo 10 mg/dia n = 274			Placebo n = 137
	-	Todos	Gr 3	Gr 4	Todos	Gr 3	Gr 4
Qualquer reação adversa		%	%	%	%	%	%
Infecções e infestações		89	35	3,3	58	6,6	0
Infecçõesa	Muito comum	13	2,2	2,2	2,2	0	0
Distúrbios do metabolismo e nutrição
Anorexia	Muito comum	19	< 1	0	5,8	0	0
Distúrbios do sistema nervoso
Disgeusia	Comum	9,9	0	0	1,5	0	0
Cefaleia	Comum	8,8	0	0	5,1	0	0
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Tosse	Muito comum	14	0	0	4,4	0	0
Pneumoniteb	Muito comum	12	3,3	0	0	0	0
Epistaxe	Muito comum	12	0	0	0	0	0
Dispneia	Muito comum	10	1,8	0	2,9	0	0
Distúrbios gastrintestinais
Estomatitec	Muito comum	42	3,3	0	8,0	0	0
Diarreia	Muito comum	21	1,5	0	3,6	0	0
Náusea	Muito comum	18	< 1	0	8,0	0	0
Vômitos	Muito comum	15	< 1	0	3,6	0	0
Boca seca	Comum	6,2	0	0	4,4	0	0
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea	Muito comum	28	1,1	0	5,1	0	0
Pele seca	Muito comum	12	< 1	0	4,4	0	0
Prurido	Muito comum	12	< 1	0	2,9	0	0
Distúrbios gerais e condições do local de administração
Fadiga	Muito comum	23	3,3	0	17	< 1	0
Astenia	Muito comum	22	1,8	0	9,5	< 1	0
Inflamação de mucosa	Muito comum	17	1,1	0	1,5	0	0
Edema periférico	Muito comum	13	< 1	0	3,6	0	0
Febre	Comum	5,5	0	0	2,2	0	0
Laboratoriais
Diminuição de peso	Comum	5,5	0	0	< 1	0	0
Duração Mediana do Tratamentod		141			60

CTCAE Versão 3.0.
^a Todas as infecções relatadas incluindo pneumonia, aspergilose, candidíase e sepse.
^b Inclui alveolite, doença pulmonar intersticial, infiltração pulmonar, pneumonite, hemorragia alveolar pulmonar e toxicidade pulmonar.
^c Estomatite (incluindo estomatite aftosa) e ulceração da boca e língua.
^d Duração do tratamento.

Outras reações adversas dignas de nota (com uma incidência < 5%) incluem:

Distúrbios do metabolismo e nutrição

• Comuns: desidratação (1,5%), exacerbação de diabetes mellitus préexistente (1,1%);
• Pouco comum: diabetes mellitus de início recente (< 1%).

Distúrbios psiquiátricos

• Comum: insônia (3,3%).

Distúrbios do sistema nervoso

• Pouco comum: ageusia (< 1%).

Distúrbios cardíacos

• Pouco comum: insuficiência cardíaca congestiva (< 1%).

Distúrbios vasculares

• Comum: hipertensão (1,8%).

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais

• Comum: hemoptise (1,1%).

Distúrbios gastrintestinais

• Comuns: dor abdominal (3,6%), disfagia (2,6%), dispepsia (2,6%).

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo

• Comuns: síndrome mão-pé (4,7%), eritema (3,6%).

Distúrbios renais e urinários

• Comuns: insuficiência renal (1,1%) [50, 71], aumento da micção diurna (1,8%).

Distúrbios gerais e condições do local de administração

• Comum: dor torácica (1,1%);
• Pouco comum: prejuízo da cicatrização de feridas (< 1%).

Foram observados casos isolados de hemorragia grau 1 em uma variedade de locais.

As principais anormalidades laboratoriais observadas são apresentadas na Tabela 4-6.

Tabela 4-6 RECORD-1 - Principais anormalidades laboratoriais relatadas com maior frequência no grupo de Everolimo que no grupo de placebo

Parâmetro laboratorial	Everolimo 10 mg/dia n = 274			Placebo n = 137
-	Todos os graus	Grau 3	Grau 4	Todos os graus	Grau 3	Grau 4
	%	%	%	%	%	%
Hematologiaa
Diminuição de hemoglobina	92	12	1,1	79	5,1	< 1
Diminuição de linfócitos	51	16	2,2	28	5,1	0
Diminuição de plaquetas	23	1,1	0	2,2	0	< 1
Diminuição de neutrófilos	14	0	< 1	3,6	0	0
Bioquímica clínica
Aumento de colesterol	77	4,4	0	35	0	0
Aumento de triglicérides	73	< 1	0	34	0	0
Aumento de glicose	57	15	< 1	25	1,5	0
Aumento de creatinina	50	1,5	0	34	0	0
Diminuição de fosfato	37	6,2	0	8,0	0	0
Aumento de aspartato transaminase (AST)	25	< 1	< 1	6,6	0	0
Aumento de alanina transaminase (ALT)	21	1,1	0	3,6	0	0
Aumento de bilirrubina	2,9	< 1	< 1	2,2	0	0

CTCAE Versão 3.0.
^a Inclui relatos de anemia, leucopenia, linfopenia, neutropenia, pancitopenia, trombocitopenia.

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo sistema de notificação em vigilância sanitária – notivisa, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a vigilância sanitária estadual ou municipal.

Comprimido 0,5mg, 0,75mg e 1,0mg

Resumo do Perfil de Segurança

Everolimo combinado com a ciclosporina foi estudado em cinco ensaios em receptores de transplante renal, totalizando 2.497 pacientes (incluindo dois estudos sem um grupo controle “sem Everolimo”) e três ensaios em receptores de transplante cardíaco totalizando 1.531 pacientes (populações com intenção de tratar (ITT).

Everolimo, combinado com o tacrolimo, foi estudado em um ensaio clínico que incluiu 719 pacientes receptores de transplante de fígado.

A ocorrência de reações adversas pode depender do grau e da duração do regime imunossupressor. Nos estudos combinando Everolimo com dose plena de ciclosporina para microemulsão, foi observada creatinina sérica elevada mais frequentemente do que em pacientes-controle. O aumento da creatinina sérica foi menos frequente e os valores da média e da mediana de creatinina sérica foram menores nos estudos em que Everolimo foi administrado com redução de dose da ciclosporina.

Com exceção do aumento da creatinina sérica, o perfil de segurança de Everolimo nos estudos clínicos em que foi administrado com doses reduzidas de ciclosporina foi semelhante àqueles descritos nos três estudos piloto em que foram administradas doses plenas de ciclosporina, embora a incidência total de reações adversas tenha sido menor com dose reduzida de ciclosporina.

Em estudos clínicos controlados, nos quais um total de 3.256 pacientes recebendo Everolimo em combinação com outros imunossupressores foram monitorados por pelo menos 1 ano, um total de 3,1% desenvolveram malignidades, sendo 1,0% malignidades de pele e 0,6% linfoma ou distúrbio linfoproliferativo.

Resumo tabelado de reações adversas a medicamentos de ensaios clínicos

As frequências das reações adversas listadas abaixo são derivadas da análise das incidências de 12 meses de eventos relatados em estudos multicêntricos, randomizados e controlados que investigaram Everolimo em combinação com inibidores da calcineurina (CNI) e corticosteroides em pacientes transplantados. Todos os ensaios incluíram braços de terapia-padrão baseada em CNI, “sem Everolimo”.

A Tabela 17 contém reações adversas a medicamentos possivelmente ou provavelmente relacionadas ao Everolimo observadas em estudos clínicos de fase III. Exceto quando indicado de outra forma, esses transtornos foram identificados por um aumento da incidência nos estudos de fase III comparando pacientes tratados com Everolimo aos pacientes sem Everolimo, em regime de terapia padrão ou a mesma incidência no caso do evento é conhecida como uma RAM do comparador (MPA em estudos de transplante de coração e renal). Exceto onde observado de outra maneira, o perfil de reações adversas é relativamente consistente em todas as indicações de transplante.

As reações adversas medicamentosas provenientes de ensaios clínicos são listadas de acordo com as classes de sistemas de órgãos segundo a base de dados MedDRA. Dentro de cada classe, as reações adversas a medicamentos são classificadas pela frequência, com as reações mais frequentes primeiro. Além disso, a categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento baseia-se na seguinte convenção (CIOMS III): Muito comum (≥ 1/10), comum (≥1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a ≥ 1/100), raro (≥ 1/10.000 a ≥ 1/1.000), muito raro (≥ 1/10.000).

Tabela 17: Porcentagem de pacientes com reações adversas a medicamentos em ensaios clínicos.

Experiências do ensaio de fase III por indicação
		Transplante de rim (Estudo A2309)		Transplante de coração (Estudo A2310)		Transplante de fígado (Estudo H2304)
Reações Adversas a medicamentos	Categoria de frequência	EVR9 1,5 mg N = 274 (100%)	MPA9 regime N = 273 (100%)	EVR 1,5 mg N = 279 (100%)	MPA regime n N = 268 (100%)	EVR + red TAC9 N = 245 (100%)	TAC9 control N = 241 (100%)
Infecções e infestações
Infecções (virais, bacterianas e fúngicas)	Muito comum	173 (63,1)	190 (69,6)	174 (62,4)	161 (60,1)	124 (50,6)	104 (43,2)
Infecções do trato respiratório inferior e pulmonares (incluindo pneumonia)	Muito comum¹	20 (7,3)	15 (5,5)	36 (12,9)	32 (11,9)	14 (5,7)	14 (5,8)
Infecções do trato respiratório superior	Muito comum	68 (24,8)	76 (27,8)	76 (27,8)	63 (23,5)	38 (15,5)	32 (13,3)
Infecções do trato urinário	Muito comum2	68 (24,8)	66 (24,2)	22 (7,9)	22 (7,9)	21 (8,6)	11 (4,6)
Sepse	Comum	10 (3,6)	9 (3,3)	17 (6,1)	7 (2,6)	11 (4,5)	8 (3,3)
Infecção de feridas	Comum	6 (2,2)	4 (1,5)	1 (0,4)	0	8 (3,3)	0
Neoplasias benigna, maligna e indeterminada (incluindo cistos e pólipos)
Tumores malignos ou indeterminados	Comum	4 (1,5)	7 (2,6)	12 (4,3)	8 (3,0)	5 (2,0)	11 (4,6)
Neoplasias de pele malignas e não especificadas	Comum	3 (1,1)	6 (2,2)	5 (1,8)	2 (0,7)	0	3 (1,2)
Linfomas/distúrbios linfoproliferativos pós-transplante (PTLD)	Incomum	0	0	0	1 (0,4)	2 (0,8)	0
Distúrbios do sistema sanguíneo e linfático
Anemia/eritropenia	Muito comum	72 (26,3)	71 (26,0)	117 (41,9)	88 (32,8)	23 (9,4)	22 (9,1)
Leucopenia	Muito comum	15 (5,5)	44 (16,1)	44 (15,8)	94 (35,1)	35 (14,3)	17 (7,1)
Trombocitopenia	Muito comum	8 (2,9)	6 (2,2)	31 (11,1)	29 (10,8)	14 (5,7)	5 (2,1)
Pancitopenia	Comum	2 (0,7)	4(1,5)	0	0	9 2 (3,7)	2 (0,8)
Microangiopatias trombóticas (incluindo púrpura trombocitopênica trombótica, síndrome urêmica hemolítica)	Comum	4 (1,15)	0	3 1 (1,1)	0	0	0
Distúrbios endócrinos
Hipogonadismo masculino (redução de testosterona, aumento de FSH e LH)	0	2 (1,1)	0	0	0	1 (0,6)	0
Distúrbios do metabolismo e nutricionais
Hiperlipidemia (colesterol e triglicérides)	Muito comum	143 (52,2)	105 (38,5)	83 (29,7)	60 (22,4)	58 (23,7)	23 (9,5)
Aparecimento de diabetes mellitus	Muito comum	58 (21,2)	68 (24,9)	53 (19,0)	52 (19,4)	28 (11,4)	29 (12,0)
Hipopotassemia	Muito comum	33 (12,0)	32 (11,7)	32 (11,7)	32 (11,9)	7 (2,9)	5 (2,1)
Distúrbios psiquiátricos
Insônia	Muito comum	47 (17,2)	43 (15,8)	75 (26,9)	54 (20,1)	14 (5,7)	19 (7,9)
Ansiedade	Muito comum	26 (9,5)	19 (7,0)	42 (15,1)	32 (11,9)	11 (4,5)	4 (1,7)
Disturbios do sistema nervoso
Dor de cabeça	Muito comum	49 (17,9)	40 (14,7)	78 (28,0)	63 (23,5)	47 (19,2)	46 (19,1)
Distúrbios cardíacos
Derrame pericárdico	Muito comum3	1 (0,4)	1 (0,4)	111 (39,8)	74 (27,6)	1 (0,4)	2 (0,8)
Taquicardia	Comum	14 (5,1)	8 (2,9)	18 (6,5)	19 (7,1)	5 (2,0)	8 (3,3)
Distúrbios vasculares
Hipertensão	Muito comum	89 (32,5)	89 (32,6)	129 (46,2)	127 (47,4)	44 (18,0)	38 (15,8)
Eventos tromboembólicos venosos	Muito comum	15 (5,5)	8 (2,9)	34 (12,2)	22 (8,2)	9 (3,7)	3 (1,2)
Epistaxe	Comum	6 (2,2)	3 (1,1)	15 (5,4)	7 (2,6)	5 (2,0)	1 (0,4)
Linfocele	Comum4	21 (7,7)	16 (5,9)	12 (4,3)	6 (2,2)	0	1 (0,4)
Trombose no enxerto renal	Comum	6 (2,2)	3 (1,1)	-	-	-	-
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais
Derrame pleural	Muito comum1	8 (2,9)	5 (1,8)	71 (25,4)	58 (21,6)	11 (4,5)	11 (4,6)
Tosse	Muito comum1	20 (7,3)	30 (11,0)	57 (20,4)	42 (15,7)	15 (6,1)	15 (6,2)
Dispneia	Muito comum1	20 (7,3)	24 (8,8)	47 (16,8)	43 (16,0)	15 (6,1)	12 (5,0)
Doença intersticial pulmonar	Incomum5	2 (0,7)	2 (0,7)	7 (2,5)	2 (0,7)	1 (0,4)	1 (0,4)
Disúrbios gastrintestinais
Diarreia	Muito comum	51 (18,6)	54 (19,8)	51 (18,3)	63 (23,5)	47 (19,2)	50 (20,7)
Náusea	Muito comum	81 (29,6)	86 (31,5)	58 (20,8)	71 (26,5)	33 (13,5)	28 (11,6)
Vômito	Muito comum	40 (14,6)	60 (22,0)	29 (10,4)	42 (15,7)	14 (5,7)	18 (7,5)
Dor abdominal	Muito comum	50 (18,2)	67 (24,5)	32 (11,5)	38 (14,2)	45 (18,4)	35 (14,5)
Dor orofaríngea	Comum	14 (5,1)	10 (3,7)	17 (6,1)	10 (3,7)	13 (5,3)	5 (2,1)
Pancreatite	Comum	1 (0,4)	1 (0,4)	4 (1,4)	0	2 (0,8)	2 (0,8)
Estomatite/ulceração na boca	Comum	24 (8,8)	7 (2,6)	23 (8,2)	13 (4,9)	23 (9,4)	3 (1,2)
Distúrbios hepatobiliares
Hepatite não infecciosa	Incomum	1 (0,4)	1 (0,4)	1 (0,4)	1 (0,4)	5 (2,0)	5 (2,1)
Icterícia	Incomum	0	0	1 (0,4)	2 (0,7)	2 (0,8)	5 (2,1)
Distúrbios da pele e tecidos subcutâneos
Acne	Comum	26 (9,5)	23 (8,4)	21 (7,5)	28 (10,4)	4 (1,6)	0
Angioedema	Comum6	11 (4,0)	10 (3,7)	14 (5,0)	7 (2,6)	3 (1,2)	3 (1,2)
Erupção cutânea	Comum	13 (4,7)	17 (6,2)	15 (5,4)	17 (6,3)	9 (3,7)	9 (3,7)
Distúrbios do tecido conjuntivo e musculoesquelético
Mialgia	Comum	15 (5,5)	10 (3,7)	20 (7,2)	18 (6,7)	7 (2,9)	4 (1,7)
Artralgia	Comum	25 (9,1)	26 (9,5)	17 (6,1)	23 (8,6)	17 (6,9)	18 (7,5)
Distúrbios renal e urinário
Proteinúria	Comum2	25 (9,1)	20 (7,3)	9 (3,2)	4 (1,5)	7 (2,9)	2 (0,8)
Necrose tubular renal	Comum7	15 (5,5)	13 (4,8)	2 (0,7)	1 (0,4)	0	0
Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama
Disfunção éretil	Comum	10 (5,7)	5 (2,7)	15 (6,7)	7 (3,2)	3 (1,7)	5 (2,8)
Distúrbios gerais e condições no local de administração
Dor	Muito comum	27 (9,9)	27 (9,9)	43 (15,4)	33 (12,3)	8 (3,3)	10 (4,1)
Pirexia	Muito comum	51 (18,6)	41 (15,0)	46 (16,9)	40 (14,9)	32 (13,1)	25 (10,4)
Edema periférico	Muito comum	123 (44,9)	108 (39,6)	124 (44,4)	103 (38,4)	43 (17,6)	26 (10,8)
Cicatrização prejudicada	Muito comum	89 (32,5)	77 (28,2)	55 (19,7)	52 (19,4)	27 (11,0)	19 (7,9)
Hérnia incisional	Comum	5 (1,8)	3 (1,1)	9 (3,2)	4 (1,5)	17 (6,9)	13 (5,4)
Laboratoriais
Enzima hepática anormal	Comum8	6 (2,2)	12 (4,4)	6 (2,2)	5 (1,9)	16 (6,5)	24 (10,0)

^¹ Comum em transplante renal e hepático.
² Comum em transplante cardíaco e hepático.
³ Em transplante cardíaco.
⁴ Em transplante cardíaco e renal.
⁵ A busca baseada SMQ para a doença pulmonar intersticial (DPI) mostrou uma frequência de DPI em ensaios clínicos como apresentados na Tabela 17. Esta ampla pesquisa incluiu também casos que são provocados por eventos relacionados, por exemplo, por infecções. A categoria de frequência dada aqui é derivada após revisão médica dos casos conhecidos.
⁶ Predominantemente em pacientes tratados com inibidores da ECA concomitantemente.
⁷ Em transplante renal.
⁸ AST, ALT, GGT elevadas, as frequências dadas aqui são derivadas dos testes de função hepática anormal TP, os níveis de enzimas eram revisados através dos estudos.
⁹ EVR: everolimo, MPA: micofenolato de sódio, TAC: tacrolimo.

Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos pós-comercialização

As seguintes reações adversas a medicamentos foram derivadas de experiência pós-comercialização com Everolimo através de relatos de casos espontâneos e casos da literatura. Como estas reações são reportadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar com segurança a sua frequência, que é, portanto, classificada como desconhecida. As reações adversas a medicamentos estão listadas de acordo com as classes de sistema de órgãos em MedDRA. Dentro de cada classe de sistema de órgãos, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.

Tabela 18. Reações adversas a medicamentos de relatos espontâneos e da literatura (frequência desconhecida)

Distúrbios vasculares	Vasculite leucocitoclástica
Distúrbios respiratório, torácico e mediastinais	Proteinose alveolar pulmonar
Distúrbios da pele e subcutâneos	Eritrodermia
	Sistema Reprodutivo e distúrbios mamários
	Cisto ovariano

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação terapêutica no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária - NOTIVISA, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/notivisa, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.